Una sinopsis sobre el envejecimiento: teorías, mecanismos y perspectivas futuras Parte 4

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(1) Restricción calórica

Al contrario de lo que las compañías farmacéuticas quieren hacerle creer, todavía no hay manera de retrasar el envejecimiento, ni siquiera levemente, y la fuente de la juventud buscada durante mucho tiempo (Grene, 2010) sigue siendo esquiva hasta el día de hoy. Sin embargo, algunos de los efectos del envejecimiento pueden retrasarse. Por ejemplo, el envejecimiento de la piel se puede minimizar al reducir la exposición al sol (Kimlin y Guo, 2012) y se sabe desde la década de 1930 que la restricción de calorías (restricción calórica, RC) puede prolongar la vida útil de los animales de laboratorio (McCay, 1935). .bioflavonoidesAlgunos han postulado que esto se debe a una mayor formación de radicales libres dentro de las mitocondrias, lo que provoca una inducción secundaria de una mayor capacidad de defensa antioxidante (Shimokawa y Trindade, 2010), mientras que otros sugieren que la disponibilidad limitada de nutrientes obliga al metabolismo a sufrir optimización (de Magalhaes, 2013). Teniendo en cuenta las observaciones realizadas en ratones, otros creen que el programa genético puede "ralentizarse", lo que afecta indirectamente al envejecimiento (de Magalhaes y Church, 2005). Además, debido a que la RC también induce diversas alteraciones, tanto a nivel hormonal (Kim et al,2015; Masoro et al., 1992) como a nivel de proteoma (Baumeier et al.,2015), la restricción calórica se reconoce como la única terapia capaz de retrasar potencialmente el envejecimiento. En la Fig. 10, se destacan vistas simplificadas de las complejas vías metabólicas que regulan la longevidad de los mamíferos.

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(2) Terapias con células madre

Ha habido un rumor continuo y generalizado sobre las células madre en el público en general y esta notoriedad es completamente merecida. Se ha demostrado que estas células son una solución viable para problemas de salud que van desde la ceguera (Nazari et al., 2015) y la regeneración nerviosa (Faroniet al., 2013) hasta la restauración del hígado (Christ et al, 2015), así como terapias potenciales. en trastornos del movimiento (Mochizuki et al, 2014) y otras enfermedades relacionadas con la edad, a saber, distrofias musculares (Bose y Shenoy, 2016) y deterioro de la piel (Peng et al., 2015). Por lo tanto, no sorprende que las células madre se hayan promocionado como tratamientos potenciales para las enfermedades del envejecimiento y para el rejuvenecimiento. Recientemente, Liu y colaboradores informaron sobre el uso de plasma rico en plaquetas para la recuperación de la senescencia de células madre en ratones SAMP8 (Liu et al., 2014) y postularon que el rejuvenecimiento del linaje podría lograrse mediante el trasplante de células madre restauradas en personas de edad, que podrían aplicarse en el tratamiento de dolencias relacionadas con la edad. Los estudios experimentales también han sugerido que la CR ejerce su efecto sobre la dinámica y la viabilidad de las células madre, al mejorar la preservación de una población más duradera en los diversos nichos de células madre de los tejidos corporales (revisado en otra parte (Mazzoccoli et al, 2014). No obstante, hay evidencia directa de que las terapias antienvejecimiento basadas en células madre funcionarán y, antes de que tales tratamientos estén disponibles, es necesario comprender completamente los mecanismos de acción. Se desconoce en gran medida si la disminución de la función de las células madre durante el envejecimiento influye en la longevidad (Signer Robert y Morrison Sean, 2013) y la comprensión exacta de los mecanismos aún es vaga (Oh et al., 2014), aunque, en las células madre somáticas, tiene Se ha sugerido que el metabolismo mitocondrial es un regulador importante en el envejecimiento (Ahlqvist et al, 2015). Además, persisten numerosos desafíos técnicos. La recolección y/o preparación de células madre sigue siendo un proceso incierto. nd proceso laborioso (de Magalhåes, 2013) y, en el caso de las células madre pluripotentes inducidas, existe la necesidad de hacer una pausa y determinar si las diferencias sutiles entre estas y las células madre embrionarias pueden afectar tanto sus aplicaciones de investigación como su potencial terapéutico (Robinton y Daley, 2012).comprar cistancheLas aplicaciones de células madre están en sus inicios y existe la necesidad de investigar más a fondo, es decir, a nivel de tejido específico, donde las variaciones en los mecanismos y las vías de señalización pueden generar excepciones significativas para retrasar el proceso de envejecimiento.

Cistanche puede antienvejecimiento

(3)EDADES de ruptura

Los estudios de intervención han demostrado claramente que una alta ingesta de AGE se correlaciona positivamente con el daño tisular y que puede prevenirse mediante la restricción de AGE en la dieta (Feng et al., 2007; Poulsen et al., 2013; Van Puyvelde et al., 2014). Esto se evidencia aún más por la ingesta baja en calorías descrita en numerosos estudios de personas centenarias (Martin et al., 2013; Redman y Ravussin, 2011; Weiss y Fontana, 2011). También se ha estudiado si la dieta baja en calorías en sí misma o el contenido de AGE podría afectar el envejecimiento y, en modelos animales, se demostró que los altos niveles de AGE en la dieta rica en CR compiten con los beneficios de CR a través del mecanismo que sigue siendo incierto ( Cai et al. 2008).

Numerosos agentes farmacológicos también se han estudiado como bloqueadores de las reacciones de entrecruzamiento que conducen a los AGE o como bloqueadores de sus acciones, como la aminoguanidina (Thornalley, 2003), la benfotiamina (Stirban et al.,2006), la aspirina (Urios et al.2007) , metformina (Ishibashi et al.,2012) e inhibidores del sistema renina-angiotensina (Zhenda et al.,2014).cistanchEntre estos compuestos, ALT-711 ha recibido mucha atención pública como el producto antienvejecimiento de próxima generación. Actúa rompiendo catalíticamente los enlaces cruzados de AGE y la investigación ha destacado su potencial para aliviar numerosas afecciones relacionadas con la edad, como insuficiencia cardíaca (Little et al, 2005), nefropatía diabética (Thallas-Bonke et al., 2004), diabetes tipo II ( Freidja et al, 2012) y rigidez ventricular y vascular asociada a la edad (Steppan et al., 2012), entre otros.

No obstante, a pesar de la extensa investigación llevada a cabo, y aunque algunos de estos agentes se encuentran en ensayos preclínicos, aún se desconocen los efectos completos y los efectos secundarios de estos medicamentos y podría pasar mucho tiempo antes de que cualquiera de estos compuestos emerja como agentes seguros y eficientes. con acciones terapéuticas frente a los AGE y/o sus efectos (Luevano-Contreras y Chapman-Novakofski, 2010).

Más recientemente, el ejercicio se ha descrito como una vía prometedora para mejorar los efectos de los AGE.cistancheSin embargo, estos informes son escasos y la dirección de causalidad entre la tolerancia al ejercicio y los AGE no siempre está clara. Por ejemplo, Hartog et al. (2011) describen que romper los AGE produce efectos positivos sobre la tolerancia al ejercicio y la función cardíaca, pero Delbin et al. (2012) postulan que el ejercicio en sí mismo puede conducir a una disminución de los AGE y, en consecuencia, mejorar la función vascular. sensibilidad. Como tal, el mecanismo de interacción sigue sin estar claro, aunque ciertamente existe y se requiere más investigación.

(4) Terapias hormonales

Inmediatamente después de darse cuenta de que los pacientes con deficiencias de GH e IGF-1 muestran signos de envejecimiento temprano (Anisimov y Bartke, 2013; Vanhooren y Libert, 2013), la hormona del crecimiento comenzó a usarse como un tratamiento antienvejecimiento y hubo Hay alguna evidencia que sugiere que la GH humana tiene efectos beneficiosos en los ancianos (Taub et al., 2010) y los suplementos de HGH se han implicado en el aumento de la masa muscular y la libido, así como en el fortalecimiento del sistema inmunológico (de Magalhaes, 2013). Por desgracia, al igual que muchos otros productos antienvejecimiento, no cumplió con las expectativas, en parte debido a sus efectos secundarios negativos, como alteraciones en la composición corporal y el metabolismo (Carroll et al., 1998), presión arterial alta e intracraneal. (Malozowski et al, 1993) y diabetes (Lewis et al, 2013). También existe la preocupación de si la hGH podría estimular el cáncer, particularmente en pacientes con tumores malignos o premalignos existentes (Clayton et al., 2011). Como tal, el consenso general es que su uso como agente terapéutico antienvejecimiento es imprudente (Liu et al, 2007). Se necesita más investigación para evaluar los posibles efectos nocivos y garantizar su uso seguro como agente terapéutico.

(5) Antioxidantes

Para luchar contra ROS Eqs. (1)-(4) y sus efectos sobre los lípidos (Sharma et al., 2012), las proteínas (Youle y Van Der Bliek, 2012) y los ácidos nucleicos (Ray et al., 2012), las células exhiben una variedad de sistemas antioxidantes, amplificados aún más por la entrada de cofactores y por la ingestión de antioxidantes exógenos (Rahman, 2007). Muchos de estos pueden sintetizarse o extraerse y posteriormente purificarse y luego venderse (de Magalhaes, 2013).beneficios de la cistancheLos antioxidantes más comunes incluyen las vitaminas A, C y E, así como la coenzima Q0, esta última ampliamente publicitada en cremas para el rostro (Prahl et al., 2008), pero también resultó ser eficaz para preservar la mitocondria. función respiratoria en músculos esqueléticos (Sugiyama et al., 1995) y cardíacos (Park y Prolla, 2005) de ratas envejecidas. Sin embargo, algunos estudios han revelado que los antioxidantes no retrasan el proceso de envejecimiento per se, sino que contribuyen a aumentar la longevidad (Holloszy, 1998). La vitamina C, por ejemplo, ha demostrado ser ineficaz para prolongar la vida útil en ratones, en parte porque cualquier beneficio positivo se vio contrarrestado por reducciones compensatorias en los mecanismos de protección endógenos, lo que en última instancia resultó en una reducción neta del daño oxidativo acumulado (Selman et al. ,2006). A pesar de estos datos, los antioxidantes son aclamados repetidamente como curas milagrosas contra el envejecimiento y, a menudo, se encuentran en suplementos dietéticos (Bailey et al., 2013; Wolfe y Liu, 2007). El aumento de la comercialización de estos productos debería ser preocupante, ya que no solo los estudios de cohortes grandes han demostrado que los suplementos dietéticos no afectan la mortalidad ni positiva ni negativamente (Park et al.2011), sino que también se ha demostrado que están involucrados en el desarrollo acelerado del cáncer. en ratones (Sayin et al., 2014). Además, los suplementos antioxidantes en dosis altas pueden, de hecho, hacer más daño que bien (Bjelakovic et al, 2004, 2008; Combet y Buckton, 2014), en parte debido al hecho de que, como se mencionó anteriormente, los niveles bajos de ROS pueden ser beneficiosos y puede tener un papel positivo en la esperanza de vida (Lee et al., 2010). Por lo tanto, aunque las mezclas de dosis bajas de antioxidantes a veces pueden tener un efecto beneficioso (Gutteridge y Halliwell, 2010), se refleja principalmente (si no solo) en aquellos miembros de las poblaciones cuya dieta y estilo de vida resultan en deficiencias de micronutrientes (Shenkin, 2013).

En general, hay poca evidencia de que los antioxidantes tengan el poder de retrasar el envejecimiento y quizás sean más adecuados para usarse en aplicaciones alternativas, como ingredientes funcionales en los sistemas alimentarios para reducir los cambios oxidativos (Samaranayaka y Li-Chan, 2011) y "cosmecéuticos". (Bogdan Allemann y Baumann, 2008). La ingesta de antioxidantes debe, por lo tanto, ocurrir cuando, y solo cuando, se complemente con nuestra dieta, no con tabletas o píldoras (Bjelakovic et al., 2014).

(6) Terapias basadas en telómeros

Si la extensión de los telómeros puede aumentar la capacidad de proliferación celular in vitro (Ramunas et al., 2015) y explicar la reversión de la degeneración tisular en ratones (Jaskelioffet al, 2011), entonces existe la posibilidad de que se utilice para atenuar la tasa de envejecimiento. Ese es ciertamente el concepto central detrás de la comercialización, por parte de algunas empresas, de kits de medición de telómeros (Wolinsky, 2011), destinados a estimar la edad biológica de los individuos y, en cierta medida, el riesgo de desarrollar enfermedades asociadas al acortamiento de los telómeros, como aterosclerosis (Samani et al., 2001), enfermedades coronarias del corazón (Ogami et al, 2004) y cirrosis hepática (Wiemann et al., 2002). No obstante, a pesar de la exageración de los medios (Geddes y Macrae, 2015; Knight, 2015; Pollack, 2011), es mejor que mire un calendario, ya que hay poca evidencia que respalde la afirmación de que la medición de los telómeros proporciona una mejor estimación de la vida biológica. edad que la edad cronológica (de Magalhaes, 2013). Sin embargo, las compañías farmacéuticas están haciendo esfuerzos para desarrollar terapias basadas en la telomerasa. Ya está disponible un producto activador de la telomerasa natural, TA-65@ (Harley et al, 2011) y, aunque no ha logrado prolongar la vida útil, ha producido una remodelación inmunitaria aparentemente positiva y efectos beneficiosos sobre el metabolismo, los huesos y salud cardiovascular (Harley et al, 2013).

Sin embargo, la evidencia contradictoria (Cheung et al, 2014; Effos, 198; Holliday, 2014; Toda et al, 1998) y la constatación de que los ratones que sobreexpresan la telomerasa no viven más tiempo (de Magalhaes y Toussaint, 2004) son poderosas razones para hacer una pausa con respecto a tales terapias. Además, la expresión de la telomerasa se ha relacionado durante mucho tiempo con la promoción del crecimiento tumoral y la proliferación celular (Peterson et al., 2015) y, por lo tanto, existe un temor justificado de que el uso de activadores de la telomerasa pueda aumentar el riesgo de desarrollo de cáncer.

(7) Terapias por venir

Hay varios enfoques que han arrojado resultados iniciales prometedores para retrasar el envejecimiento. El uso de rapamicina es uno de esos enfoques. Este es un inmunosupresor, comúnmente utilizado para prevenir el rechazo de órganos (Dumont y Su, 1996). Se ha demostrado que la rapamicina prolonga la vida útil máxima en especies de mamíferos, pero no está claro si el fármaco retrasa el envejecimiento de los mamíferos o si tiene un efecto aislado sobre la longevidad al suprimir los cánceres, que es la principal causa de muerte en las cepas de ratones (Ehninger et al., 2014) y se ha demostrado que prolonga la vida útil murina, aunque presenta efectos limitados sobre el envejecimiento (Neff et al, 2013). La rapamicina actúa inhibiendo una vía compleja llamada objetivo de rapamicina (TOR) y, más específicamente, sobre el objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR), una cinasa en un nodo de señalización clave que agrega e integra información sobre la estimulación del factor de crecimiento extracelular, nutrientes disponibilidad y suministro de energía (Ehninger et al.,2014)(Fig.10), Este compuesto presenta, no obstante, efectos secundarios graves, como nefrotoxicidad (Murgia et al., 1996), trombocitopenia (disminución de plaquetas)(Sacks, 1999 ) e hiperdislipidemia (niveles elevados de lípidos) (Stallone et al., 2009). En consecuencia, diferentes laboratorios y empresas actualmente se están enfocando en nodos posteriores más específicos de esta vía, con el fin de desarrollar fármacos antienvejecimiento sin los efectos secundarios de la rapamicina (de Magalhaes et al, 2012).

El gen klotho, que codifica una proteína de membrana y un transcrito secretado que actúa como una hormona circulante, parece influir en el envejecimiento, ya que las mutaciones en este gen han resultado en un envejecimiento acelerado en ratones, así como en un bajo nivel de expresión (Kuroo et al. ., 1997). La sobreexpresión de klotho, a su vez, extendió la vida útil en aproximadamente un 30 por ciento (Kurosu et al., 2005). El mecanismo de acción de este gen sigue siendo en gran parte desconocido, pero la evidencia apunta a las vías de señalización de insulina/IGF-1 y también puede estar involucrado en el metabolismo del calcio y en un sistema endocrino de vitamina D (Tsujikawa et al., 2003). Además, el resveratrol también se ha descrito como un inductor de la expresión de klotho (Hsu et al., 2014). Estos datos hacen que la participación del gen klotho en el envejecimiento sea bastante plausible, aunque se necesita más trabajo para confirmar esta afirmación y dilucidar los mecanismos involucrados en este proceso, ya que este y otros genes que han sido implicados en el proceso de envejecimiento (ElSharawy et al. .2012: Hackl et al. 2010; Klement et al., 2012; Zhong et al., 2015). Un conocimiento tan extenso permitiría terapias génicas efectivas, basadas en la modulación de estos genes relacionados con el envejecimiento y, por lo tanto, extendería la vida útil.

También se ha demostrado que la suplementación con precursores de la forma oxidada del dinucleótido de nicotinamida y adenina celular (NAD plus) prolonga la vida útil y rescata los fenotipos de envejecimiento prematuro tanto en nematodos (Fang Evandro et al., 2014) como en ratones (Scheibye-Knudsen et al. al., 2014; Zhang et al., 2016). Por lo tanto, las estrategias que apuntan a la conservación del NAD celular pueden resultar en mejoras en la vida útil de los mamíferos, aunque queda por ver si la suplementación con precursores de NADH, en efecto, producirá beneficios generales para la salud en las poblaciones humanas envejecidas.

Quizás la terapia anti-envejecimiento más futurista -al menos, en nuestro imaginario colectivo- sea la nanotecnología, lo que puede deberse, en parte, al libro en el que se acuñó el término, Engines of Creation (Drexler, 1996), evocando inmediatamente imágenes de nanomáquinas diminutas y muy complejas, o nanobots, a veces también denominadas nanites. La nanotecnología encierra muchas promesas y expectativas en una amplia gama de aplicaciones. No obstante, hasta el momento, las aplicaciones biomédicas, incluida la lucha nanotecnológica contra el envejecimiento, conllevan un nivel de avances tecnológicos que ciertamente están a nuestro alcance, aunque todavía no disponibles. Se han dado los primeros pasos hacia este nuevo mundo feliz y, recientemente, se ha ideado un sistema inteligente que sienta las bases para el desarrollo futuro de nuevas terapias contra el envejecimiento. Este nanodispositivo consta de nanopartículas de sílice cubiertas que pueden liberar fármacos de forma selectiva en células humanas envejecidas (Agostini et al, 2012) y tiene un enorme potencial en el tratamiento de una gran variedad de enfermedades, como el cáncer o el Alzheimer. Por lo tanto, existe la promesa de que las nanoestructuras similares podrán impulsar reacciones químicas que sean capaces de ralentizar o incluso revertir la senescencia, al revertir las reacciones químicas y el daño que se produce con el envejecimiento. Pronto.

6. Conclusiones

1. El envejecimiento biológico, denominado senescencia, es uno de los procesos biológicos más complejos. Las teorías del envejecimiento generalmente se clasifican como teorías del programa o teorías del daño. Más recientemente, han surgido teorías combinadas, en las que el proceso de envejecimiento se considera en un grado más completo y global, pero la evidencia definitiva aún es esquiva.

2. La complejidad del proceso de envejecimiento ha llevado a darse cuenta de que un proceso integrador

enfoque es necesario para comprender mejor los mecanismos del envejecimiento. En este sentido, la ómica (genómica, transcriptómica, proteómica, lipidómica y metabolómica) puede desempeñar un papel fundamental en la elucidación de los cambios complejos e interconectados que tienen lugar en los diferentes niveles de la jerarquía biológica durante el envejecimiento, aunque el conocimiento actual de estas interacciones moleculares es todavía muy limitada.

3. La senescencia no es el destino inevitable de todos los organismos y puede retrasarse.

En las últimas décadas ha habido un aumento en la evidencia que demuestra que el envejecimiento no es un proceso irreversible. Además, ahora conocemos una multitud de mecanismos que permiten extensiones de vida útil considerables.

La mayoría de los mecanismos de extensión de la vida informados se han observado en 4 más simples.]

y estos aún tienen que demostrarse como terapias antienvejecimiento viables en humanos. Además, estos no reducen uno de los sellos distintivos del envejecimiento, el deterioro cognitivo. (5) La investigación sobre el envejecimiento está floreciendo, pero los biogerontólogos deben ser conscientes de esta interconectividad que, no pocas veces, ofusca la(s) causa(s) principal(es) del envejecimiento y limita en gran medida la capacidad de llegar a conclusiones válidas y definitivas.

Este artículo está extraído del manuscrito Aging Res Rev. Author; disponible en PMC 2018 07 de junio.