Acromegalia acompañada de diabetes mellitus y poliquistosis renal

Para más información:emily.li@wecistanche.com

Daisuke Otani, Takaaki Murakami, Takeshi Matsubara, Masato Hojo, Takuro Nakae, Koki Moriyoshi, Akihiro Yasoda, Ryota Usui, Hisato Tatsuoka, Masahito Ogura, Nobuya Inagaki y Taizou Yamamoto

1) Departamento de Diabetes, Endocrinología y Nutrición, Facultad de Medicina de la Universidad de Kyoto, Kyoto, Japón

2) Departamento de Diabetes y Endocrinología, Hospital General Shiga, Moriyama, Japón

3) Departamento de Nefrología, Facultad de Medicina de la Universidad de Kyoto, Kyoto, Japón

4) Departamento de Neurocirugía, Hospital General Shiga, Moriyama, Japón

5) Departamento de Patología Diagnóstica, Organización Nacional de Hospitales Centro Médico de Kioto, Kioto, Japón

6) Centro de Investigación Clínica, Organización Nacional de Hospitales Centro Médico de Kioto, Kioto, Japón

Resumen

La acromegalia se caracteriza por una secreción autónoma excesiva de la hormona del crecimiento (GH), generalmente debido a un adenoma hipofisario productor de GH, y se asocia con varias comorbilidades sistémicas, incluida la diabetes mellitus. poliquisticoriñónenfermedad(PKD) se caracteriza por el crecimiento de numerosos quistes en los riñones que se deterioranrenalfunción. Si bien los posibles efectos renales de la exposición excesiva a la GH han sido un problema actual en la medicina experimental, solo se han informado previamente cinco casos de acromegalia y PKD coexistentes, y se sabe poco sobre la influencia de la acromegalia enrenalenfermedad. Tratamos a un niño de 50-años de edad con diabetes mellitus que mostró una disminución repentina y rápida derenalfunciónjunto con el aumento de la proteinuria, lo que condujo a diagnósticos de PKD y acromegalia. Sus niveles de proteína urinaria estaban aumentados junto con una secreción excesiva de GH y un empeoramiento del control glucémico. También se observó un aumento en el volumen renal total. Se realizó con éxito la cirugía transesfenoidal del adenoma hipofisario. Se observó una marcada mejoría de la hiperglucemia y la proteinuria después de la cirugía, pero la función renal se mantuvo sin cambios. El curso clínico del paciente sugirió aspectos comunes de la secreción excesiva de GH como un factor acelerador en la progresión de la nefropatía diabética y la PKD a través de vías directas e indirectas. Aunque la acromegalia y la PKD coexistentes son clínicamente raras, la vigilancia para el diagnóstico temprano de la acromegalia es apropiada en pacientes con diabetes y/o PKD, especialmente en aquellos que muestran una exacerbación inesperada de la disfunción renal.

Palabras clave: Acromegalia, Diabetes mellitus,Crecimiento hormona, poliquísticoriñónenfermedad

La ACROMEGALIA es un trastorno poco común caracterizado por una secreción autónoma y excesiva de la hormona del crecimiento (GH) que generalmente es causada por un adenoma hipofisario productor de GH [1, 2].

Se informa que la incidencia anual de acromegalia es de aproximadamente 3 a 4 casos por millón en la mayoría de los estudios; la prevalencia oscila entre 85 y 133 casos por millón en estudios recientes, incluso en Japón [3]. La acromegalia se asocia con diversas comorbilidades sistémicas, incluidas las enfermedades cardiovasculares, las complicaciones metabólicas (hiperglucemia e hiperlipidemia), las enfermedades respiratorias, la osteoartropatía, las fracturas vertebrales y el posible aumento del riesgo de algunas neoplasias y con un aumento de la mortalidad cuando no se tratan adecuadamente [2, 3]. Se ha informado que la prevalencia de diabetes mellitus en pacientes con acromegalia es mayor que la de la población normal, y oscila entre el 11 y el 53 por ciento [3]. Aunque la GH estimula la secreción de insulina, la hormona induce predominantemente la resistencia a la insulina al contrarrestar las acciones de la insulina y, posteriormente, aumentar la prevalencia de diabetes mellitus [3].

poliquisticoriñónenfermedad(PKD) es un trastorno renal caracterizado por el crecimiento de numerosos quistes en los riñones que reemplazan el parénquima renal y deterioran la función renal [4]. Hay dos tipos de PKD: PKD autosómica dominante (ADPKD) causada por una mutación de la línea germinal en los genes PKD1 y PKD2, que generalmente se diagnostica en la edad adulta, y PKD autosómica recesiva (ARPKD), que generalmente se identifica en las primeras semanas después de nacimiento. Se estima que la ADPKD afecta a una persona por cada 4033 de la población en Japón [5] y es responsable del 5 al 10 por ciento de los casos de enfermedad terminal.riñónenfermedad[4]. Los pacientes afectados suelen presentar riñones agrandados con múltiples quistes bilaterales [6]. El volumen renal, así como la proteinuria y la tasa de filtración glomerular (TFG), se pueden utilizar como marcadores de progresión de la enfermedad; los cambios en la función renal están fuertemente asociados con el volumen renal en pacientes japoneses con PQRAD [7].

Aunque se informaron algunos casos de acromegalia y ADPKD coexistentes [8-12], se sabe poco sobre la influencia de la acromegalia en la gravedad y progresión de la PKD, especialmente en los casos que también tienen nefropatía diabética. Presentamos aquí un caso raro de acromegalia acompañada de diabetes mellitus y PKD que se presentó con una rápida disminución de la función renal y un aumento en el volumen renal total. El presente caso destaca los efectos potenciales de la secreción excesiva de GH enriñónfuncióny estructura, así como la importancia clínica de la vigilancia de la acromegalia en casos de diabetes y su disfunción renal progresiva relacionada y PKD.

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Presentación del caso

Un varón de 50-años de edad con un control glucémico que empeoraba progresivamente fue remitido a nuestra clínica para el tratamiento de la diabetes mellitus. No tenía antecedentes familiares de diabetes, hipófisis u otros tumores endocrinos, incluida la neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Aunque no tenía antecedentes familiares firmes de PKD, su padre teníahipertensióny murió de un aneurisma aórtico roto, pero no se disponía de información clínica más detallada sobre enfermedades renales. Nuestro paciente no tenía restricciones dietéticas y negaba consumir alcohol.

Su historial médico reveló que estaba tomando medicamentos que incluían valsartán (160 mg por día), amlodipina (1{{20}} mg por día) y carvedilol (20 mg por día) durante hipertensión desde los 36 años. A los 46 años de edad, se le diagnosticó diabetes mellitus tipo 2 con base en un nivel de hemoglobina A1c (HbA1c) de 9.7 por ciento y un nivel de glucosa en sangre de 399 mg/dL con un resultado negativo para el anticuerpo anti-ácido glutámico descarboxilasa y se le recetó metformina (500 mg al día) y glimepirida (0,5 mg al día). En el momento de su diagnóstico inicial de diabetes, no se observaron hallazgos que sugirieran nefropatía diabética [proteína en el análisis de orina: negativa, relación albúmina/creatinina (Cr) en orina: 7,1 mg/gCr] o retinopatía. Nueve meses después presentó microalbuminuria [cociente albúmina en orina/Cr: 285,5 mg/gCr]. A los 48 años de edad, desarrolló proteinuria manifiesta [proporción proteína en orina/Cr (UPCR): 0,96 g/GCR, Cr sérica (SCr): 0,96 mg/dL, TFG estimada (TFGe): 67 mL/min/1,73 m2], aunque su nivel de HbA1c se mantuvo hasta 6.4 por ciento bajo el tratamiento médico mencionado anteriormente. Sin embargo, a los 50 años de edad, el paciente empeoró el control glucémico (HbA1c: 7,6 por ciento), y desarrolló una retinopatía diabética preproliferativa bilateral. Posteriormente fue derivado a nuestra consulta (fig. 1).

En su primera visita, su UPCR aumentó a 1,20 g/GCR concomitantemente con una disminución en eGFR (40 ml/min/1,73 m2). La ecografía abdominal y la resonancia magnética nuclear (RMN) revelaron riñones agrandados con múltiples quistes bilaterales (Fig. 2A, 2B), lo que sugería PKD. El volumen renal total estimado (TKV) fue de 1.078 ml. No se realizó una biopsia renal debido a los numerosos quistes renales. Después de una mejora transitoria de su control glucémico, posiblemente debido a orientación nutricional adicional, su HbA1c volvió a elevarse y su UPCR aumentó rápidamente (Fig. 1). Durante el seguimiento, una segunda entrevista cuidadosa reveló que el paciente había notado un agrandamiento gradual de sus manos y pies durante varios años. Además de la diabetes no insulinodependiente refractaria al tratamiento, sus rasgos faciales toscos y agrandamiento de manos y pies hicieron sospechar acromegalia. Por lo tanto, fue admitido para una evaluación adicional.

Al ingreso, estaba alerta; altura, 187 cm; peso, 88 kg; pulso, 63 latidos por minuto; y presión arterial, 117/83 mmHg. Se le recetó metformina [500 mg de semel in die (sid)], glimepirida (0,5 mg sid), valsartán (160 mg sid), amlodipina (10 mg sid) y carvedilol (20 mg sid).

Los datos de laboratorio al ingreso se muestran en la Tabla 1. El diagnóstico de acromegalia se confirmó por sus características clínicas de la siguiente manera: (i) el nivel sérico del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) fue de 718 ng/mL (normal rango de referencia: 87 a 245 ng/mL); (ii) el nivel de GH en suero estaba elevado al inicio (8,16 ng/mL) y no se suprimió adecuadamente (nadir: 6,72 ng/mL) durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g; (iii) y la resonancia magnética de la hipófisis reveló una masa estelar de 9 mm de diámetro [13]. La masa mostraba una intensidad de señal baja en las imágenes potenciadas en T2- y presentaba una lesión hiperintensa sugestiva de quiste de la hendidura de Rathke (fig. 3). La radiografía de tobillo demostró un grosor de la almohadilla del talón (23 mm), lo que era consistente con el diagnóstico de acromegalia.

Los datos endocrinos también mostraron hiperprolactinemia, hipertiroidismo subclínico y un nivel elevado de tiroglobulina sérica (Tg) (Tabla 1). Los anticuerpos anti-receptor de TSH, anti-peroxidasa tiroidea (TPO) y anti-Tg fueron negativos. La ecografía tiroidea reveló una glándula tiroides agrandada, mientras que la gammagrafía tiroidea con pertecnetato de tecnecio-99m mostró una absorción difusamente suprimida en la glándula tiroides (0.3 por ciento), lo que sugiere tiroiditis destructiva. Las respuestas de TSH y prolactina (PRL) a la hormona liberadora de tirotropina (TRH) intravenosa fueron atenuadas, mientras que las respuestas de cortisol y ACTH estimuladas por la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y las respuestas de gonadotropina estimuladas por la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) fueron normales.

Los datos renales revelaron que UPCR y eGFR fueron 4,79 g/GCR y 43 ml/min/1,73 m2, respectivamente. La tomografía computarizada (TC) abdominal mostró el crecimiento de quistes renales, así como bilateralriñónpiedras(Fig. 2C, 2D). El TKV estimado fue de 1.180 ml. La angiografía por resonancia magnética (ARM) del cerebro mostró dilataciones aneurismáticas fusiformes del segmento A2 proximal de las arterias cerebral anterior izquierda y basilar. El ecocardiograma reveló hipertrofia ventricular izquierda sin anomalías valvulares evidentes.

Tres meses después del ingreso se realizó cirugía transesfenoidal de los tumores hipofisarios. El tumor se encontró intraoperatoriamente de color blanco. Además, las lesiones quísticas dentro del tumor hipofisario contenían fluidos mucosos incoloros y blancos con una fina capa de epitelio ciliado, lo que sugería quistes de la hendidura de Rathke cuando se los consideraba junto con los hallazgos de la resonancia magnética [14]. El examen patológico del tumor reveló células en forma de lámina con núcleos ovalados y citoplasma acidófilo o anfófilo, lo que es compatible con adenoma hipofisario (Fig. 4A, 4B). La inmunotinción para GH y PRL fue positiva (Fig. 4C, 4D) y la inmunohistoquímica anti-citoqueratina (CAM 5.2) mostró principalmente un patrón perinuclear de filamentos de queratina, lo que indica características estructurales similares a las del adenoma somatotrófico densamente granulado (Fig. 4E) , de acuerdo con el patrón de señal hipointensa en las imágenes de resonancia magnética ponderadas en T2- (Fig. 3B) [15, 16]. El índice de etiquetado Ki-67 fue inferior al 5 por ciento (Fig. 4F). Los niveles séricos posoperatorios de GH e IGF{{20}} se normalizaron (0,92 ng/mL y 170 ng/mL, respectivamente), lo que indica una resección quirúrgica exitosa del adenoma hipofisario productor de GH. Tres meses después de la cirugía, el nivel de HbA1c y UPCR se redujeron notablemente (5,7 por ciento y 1,09 g/GCR, respectivamente), pero la TFGe permaneció sin cambios (34 ml/min/1,73 m2) (Fig. 1).

Discusión

Presentamos un caso muy raro de acromegalia concomitante con diabetes mellitus y PKD. En el presente caso, el paciente mostró un desarrollo relativamente temprano de albuminuria y una progresión rápida de proteinuria manifiesta e insuficiencia renal, que mejoró en parte con la resección quirúrgica del adenoma hipofisario productor de GH. Hasta donde sabemos, el primer informe de caso de acromegalia asociada con ADPKD se informó en 2002 [8]; Desde entonces, se han informado otros cuatro casos [9-12] y todas las personas afectadas eran mujeres (Tabla 2). El presente caso muestra que esta combinación de enfermedades también puede ocurrir en varones. Ruggenenti et al. mencionó brevemente a un paciente con ADPKD con un adenoma hipofisario que había estado en tratamiento continuo con octreotida, un análogo de la somatostatina, durante 2 años para controlar la secreción de GH [9]. Los datos detallados sobre la función renal y el volumen renal no están disponibles en los cinco casos. En este informe, describimos en detalle los cambios renales a largo plazo en un caso con acromegalia acompañada de diabetes mellitus y PKD que resalta la necesidad de vigilancia clínica para acromegalia y PKD en casos inusuales de diabetes mellitus. Además, este caso aporta pistas sobre la relación patológica entre el exceso de GH yriñónenfermedad, no solo a través de vías directas sino también a través de vías indirectas como la nefropatía diabética.

El retraso en el diagnóstico de la acromegalia sigue siendo un problema clínico [3]. En el presente caso, la acromegalia subyacente puede haber afectado su control glucémico, ya que se observó una mejoría después de la cirugía. Además, la diabetes mellitus no insulinodependiente refractaria al tratamiento puede dar lugar a sospechas no probadas de acromegalia en entornos clínicos [3].

La acromegalia no diagnosticada puede afectar la insuficiencia renal indirectamente a través del empeoramiento del estado del control glucémico; el aumento de HbA1c en el presente caso pareció afectar los niveles de UPCR del paciente. Cada vez hay más pruebas de que el eje GH/IGF-1 juega un papel importante en el desarrollo temprano dediabéticoriñónenfermedad[17, 18]. De hecho, IGF-1 induce la proliferación de células mesangiales así como la producción de matriz mesangial [19] y parece proteger las células mesangiales del daño en el ADN inducido por la hiperglucemia [20]. Por lo tanto, la GH está implicada en la hipertrofia glomerular a través del IGF-1, aunque algunos efectos de la GH sobre la esclerosis glomerular son independientes del IGF-1 [21]. Además, recientemente se demostró que la GH aumenta directamente los niveles de especies reactivas de oxígeno e induce la reorganización del citoesqueleto de actina en los podocitos glomerulares a través de los receptores funcionales de GH expresados ​​en estas células [22]. Esto podría causar apoptosis y disfunción de los podocitos glomerulares [23, 24], un evento temprano en la nefropatía diabética.

Curiosamente, se encontró un desarrollo relativamente temprano de albuminuria después del diagnóstico de diabetes mellitus del paciente en el presente caso. Además, desarrolló proteinuria persistente incluso con un estado de control glucémico aceptable. Después del seguimiento clínico bajo el supuesto de nefropatía diabética, se encontró que la PKD era otra causa de su proteinuria e insuficiencia renal, según los hallazgos de la ecografía abdominal y la resonancia magnética. Aunque nuestro caso carece de una firmefamiliaantecedentes de PKD, su padre murió de aneurisma aórtico roto; un estudio anterior encontró que los antecedentes familiares estaban ausentes en 20 a 40 por ciento de los pacientes con ADPKD en quienes el diagnóstico de ADPKD se estableció en base a estudios de imágenes [6]. En este contexto, las pruebas de diagnóstico por la imagen del riñón, como la ecografía, la resonancia magnética y la tomografía computarizada, están justificadas en los casos de diabetes que presentan un desarrollo temprano de albuminuria y una progresión inesperada a proteinuria y disfunción renal para garantizar un diagnóstico rápido de poliquistosis renal.

Se ha establecido que la exposición prolongada a la hipersecreción de GH e IGF-1 puede estar asociada con cambios morfológicos en los riñones y la patogenia de la PKD [25]. En ratones transgénicos para GH humana, se han observado alteraciones renales graves, incluida una dilatación quística masiva del túbulo [26]. En los riñones del modelo de ratón de PKD, la expresión de ARNm de IGF-1 aumentó con la progresión de las lesiones quísticas [27]. De manera similar, los niveles de IGF-1 renal se correlacionaron positivamente con la progresión de la enfermedad en el modelo de rata de PKD, mientras que la reducción de los niveles de IGF-1 renal inducida por la dieta resultó en la reducción del tamaño renal y del quiste [28] . Además, la deficiencia de policistina-1 en las líneas celulares quísticas PKD1 se ha asociado con una mayor sensibilidad al IGF-1, así como con un efecto permisivo del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) sobre el crecimiento celular [29]. Otro estudio demostró que el transductor de señales de GH y el activador del eje de transcripción (STAT) se activaron de manera anormal en ratones con deficiencia de PKD1-, lo que llevó a una mayor proliferación [30]. Teniendo en cuenta el hecho de que se encontró que STAT3 activado se expresa fuertemente en células epiteliales tubulares deriñonesde pacientes con quistes renales simples [31], se sugirió una posible implicación de la activación de STAT3 por la GH en el desarrollo de quistes renales [32]. Esta evidencia sugiere que la GH y el IGF-1 podrían desempeñar un papel patogénico en la PKD.

En este contexto, debe discutirse el TKV en el presente caso, que se midió por estereología mediante resonancia magnética o tomografía computarizada abdominal. Con base en el modelo de regresión longitudinal de efectos mixtos descrito por Irazabal et al. [33], nuestro paciente fue clasificado como Clase 1B [su TKV ajustado a la altura (HtTKV) a los 50 años de edad: 576,5 ml/m], en el que la tasa de crecimiento estimada de HtTKV es de 1,5 a 3 por ciento por año. Por el contrario, su HtTKV al ingreso fue de 631,0 ml/m2 y la tasa de crecimiento alcanzó el 9 % en el plazo de un año. Aunque el seguimiento postoperatorio de la TKV sería útil para confirmar la participación de la acromegalia en la progresión de la PKD, el seguimiento postoperatorioriñónNo se pudieron obtener pruebas de imagen debido a la interrupción de las visitas regulares del paciente. Dado el aumento potencialmente rápido de HtTKV, es deseable una mayor investigación sobre la asociación de la acromegalia con la progresión de la PKD, aunque su aparición conjunta es clínicamente muy rara.

Finalmente, debe mencionarse el posible uso de tolvaptán en el presente caso. Tolvaptan es un antagonista del receptor de vasopresina V2, que fue aprobado para ADPKD en 2014 en Japón. Dado que estudios previos mostraron que tolvaptán redujo la tasa anual de crecimiento de TKV y desaceleró la tasa anual de disminución de eGFR en pacientes con ADPKD en etapa avanzada [34, 35], se puede considerar una opción de tratamiento futuro en tales casos.

En conclusión, presentamos un caso de acromegalia acompañada de diabetes mellitus y PKD. El rápido empeoramiento de la proteinuria y la función renal sugieren aspectos comunes de la secreción excesiva de GH como un factor acelerador tanto de la nefropatía diabética como de la PKD. Aunque la coexistencia de acromegalia y PKD es clínicamente rara, la vigilancia para el diagnóstico temprano de acromegalia y PKD es apropiada en pacientes con diabetes inusual o exacerbación inesperada de proteinuria yrenaldisfunción.

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