Síndrome inflamatorio multisistémico y microangiopatía trombótica pos-COVID-19 en adultos

para más información:ali.ma@wecistanche.com

Idris Boudhabhay, et al.

Fondo:

La enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19-19) La pandemia ha afectado a millones de personas en todo el mundo. Una serie clínica de Kawasaki-comomultisistemainflamadory síndrome(MIS), que ocurren después de la infección por SARS-CoV-2, se han descrito en niños (MIS-C) y adultos (MIS-A), pero la fisiopatología sigue siendo desconocida.

Presentación del caso:

Describimos un caso de post-COVID-19-19 MIS-A en un hombre de 46-años de edad con insuficiencia renal comprobada por biopsiatrombóticomicroangiopatía(TMA). La inhibición específica del complemento con eculizumab se inició de inmediato y condujo a una mejoría espectacular de la función renal.

Conclusión:

Nuestro caso sugiere que la MAT podría desempeñar un papel central en la fisiopatología de laCOVID-19-19 MIS-A, lo que convierte a los bloqueadores del complemento en una interesante opción terapéutica. Cistanche tiene un buen efecto de mejorar la inmunidad para tratarMultisistemaInflamatorioSíndromeytrombóticoMicroangiopatía.

Palabras clave:microangiopatía trombótica, multisistemainflamatoriosíndrome, COVID-19-19, sistema del complemento, eculizumab, reporte de caso

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INTRODUCCIÓN

La enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19-19) La pandemia causada por el SARS-CoV-2 ha afectado a millones de personas en todo el mundo. En adultos,COVID-19-19 se caracteriza típicamente por neumonía intersticial grave e hiperactivación de la cascada inflamatoria (1). Cada vez hay más pruebas de que la COVID-19 afecta al sistema endotelial, lo que provoca una disfunción endotelial caracterizada por un estado proinflamatorio y procoagulante (2–5). Se han descrito series clínicas de síndrome inflamatorio multisistémico (MIS) similar a Kawasaki, que ocurren después de la eliminación viral, en niños (MIS-C) (6–9). Recientemente, se describieron series de casos similares de MIS en adultos (MIS-A) (10–15). Sin embargo, la fisiopatología de MIS sigue siendo desconocida. Presentamos un caso de MIS-A con biopsia comprobadatrombóticomicroangiopatía(TMA) tratada con éxito con eculizumab.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Un paciente de 46-años de edad de origen africano occidental ingresó en nuestro hospital por emergencia hipertensiva (189/123 mmHg) y fiebre. Tenía antecedentes personales de hipertensión arterial y obesidad (IMC=36 kg/m2) y antecedentes familiares de hipertensión arterial. sin antecedentesCOVID-19-19 se informaron síntomas y el paciente no tomó ningún medicamento recetado o de venta libre. El examen físico fue normal. SARS-CoV-2 PCR del hisopo nasofaríngeo fue negativo (repetido dos veces), peroCOVID-19-19 la serología fue positiva para IgG (80 UA/mL, positiva si > 12 UA/mL, inmunoensayo YHLO iFlash 1800) y negativa para IgM. La tomografía computarizada toracoabdominopélvica fue normal. Las primeras investigaciones revelaron un estado inflamatorio, anemia, trombocitopenia y lesión renal aguda (IRA). El nivel de creatinina sérica (SCR) fue de 169 µmol/L y se asoció con 1 g por día de proteinuria, piuria aséptica, ausencia de hematuria y natriuresis baja.< 20="" mmol/l).="" c-reactive="" protein="" (crp)="" level="" was="" 312="" mg/l="" and="" neutrophil="" count="" was="" 18.7="" g/l="" (table="" 1).="" on="" day="" 4,="" the="" patient="" presented="" with="" evanescent="" facial="" erythema="" and="" developed="" acute="" myocardial="" dysfunction="" with="" reduced="" left="" ventricular="" ejection="" fraction="" (40%),="" pericardial="" effusion,="" and="" elevation="" of="" highsensitivity="" troponin="" (hstroponin).="" taking="" into="" account="" the="" frequency="" of="" vascular="" thromboses="" related="" to="">COVID-19-19, se inició anticoagulación terapéutica con heparina. El día 5 apareció afectación neurológica con coma, por lo que se procedió a intubación y ventilación mecánica. El análisis de líquido cefalorraquídeo fue anodino. Señales de resonancia magnética supratentorial periventricular anormales responsables de una restricción de la difusión testificaron de vasculitis aguda. No se inició tratamiento inmunosupresor por aspiración traqueal concomitante positiva para Enterobacter aerogenes, que se trató con trimetoprima-sulfametoxazol. El día 7 empeoró la función miocárdica y renal (SCR 660 µmol/L), requiriendo inicio de dobutamina y terapia de reemplazo renal (TSR) intermitente. Se realizó una biopsia renal. La microscopía óptica reveló lesiones típicas de MAT, incluidos trombos de fibrina dentro de los glomérulos y alteraciones mixoides de la íntima de las arteriolas y arterias renales de tamaño pequeño a mediano. Los glomérulos restantes eran normales sin hipercelularidad. Un importante infiltrado intersticial, compuesto principalmente por neutrófilos, fue responsable de tubulitis severa y necrosis tubular aguda moderada (Figura 1A). El estudio de inmunofluorescencia mostró depósitos C3c positivos del complemento mesangial aislado sin evidencia de depósitos de IgG, IgA, IgM, C1q o C4d (Figura 1B). El estudio de inmunoquímica mostró depósitos de C5b-9 en la misma localización (Figura 1C). El estudio inmunológico se muestra en la Tabla 2. La actividad de ADAMTS13 disminuyó moderadamente pero no alcanzó el límite para un diagnóstico de púrpura trombocitopénica trombótica. La evaluación del complemento encontró un C5b-9 soluble elevado (sC5b-9) con niveles bajos de C4 y niveles normales de C3 en el suero (Tabla 2). La crioglobulinemia fue negativa. Todas las secuencias codificantes de los genes CFH, CFI, MCP, C3, CFB y THBD se analizaron mediante secuenciación de próxima generación. Definimos una variante como rara cuando la frecuencia de su alelo menor estaba por debajo del 1 por ciento en la población general. No se detectaron variantes raras en los seis genes del complemento implicados en el síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS).

El día 8 se inició inhibición específica del complemento con eculizumab (900 mg). Tres días después mejoró la función cardiaca y el deterioro neurológico, aumentó la diuresis y disminuyó la creatinina en sangre, lo que permitió retirar dobutamina, TSR y ventilación mecánica (tabla 1). El día 15 el paciente recibió una segunda y última dosis de eculizumab (900 mg). El día 30, el paciente fue dado de alta del hospital, con un SCR de 109 µmol/L y una resonancia magnética cardíaca sin derrame pericárdico, sin secuelas de hipocinesia segmentaria y con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 50 por ciento. Seis meses después, el paciente reanudó sus actividades normales de la vida diaria. La función ventricular izquierda se ha normalizado, a pesar de la hipertensión arterial persistente. SCR es de 82 µmol/L, sin albuminuria significativa (Tablas 1 y 2).

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DISCUSIÓN Y CONCLUSIÓN

Describimos el primer caso de post-COVID-19MIS-A asociado a MAT renal tratado con éxito con eculizumab.

En este caso, la serología IgG positiva, el hisopo PCR negativo y la ausencia de compromiso pulmonar demuestran la naturaleza posinfecciosa de este síndrome, que ocurre después de la eliminación viral.

La afectación renal es frecuente enCOVID-19-19, ya que más del 40 por ciento de los casos tienen proteinuria anormal al ingreso hospitalario (16, 17). Se dispone de escasos datos histológicos, mostrando en la mayoría de los casos NTA, glomerulopatía colapsante o MAT en pacientes conCOVID-19-19 infección (18–22). La LRA también es común durante el MIS-C, oscilando entre el 10 % y el 60 % de los casos (6, 23, 24), mientras que se describió en cuatro adultos en una serie de casos de 20 MIS-A con afectación cardíaca (12). Actualmente, se cree que la patogenia de la LRA en el MIS está relacionada principalmente con la hipotensión mediada por citoquinas y la disfunción cardíaca, lo que lleva a la hipoperfusión renal (25).

Nuestro caso describe la primera biopsia renal realizada en un paciente con MIS-A. Se dispone de escasos datos histológicos sobre este síndrome. Un primer reporte mostró colecciones intraepiteliales de neutrófilos con queratinocitos necróticos en biopsia de piel (10). Asimismo, en un caso fatal de MIS-A, se describió una vasculitis cardíaca compuesta por numerosos neutrófilos y células T CD4 plus (14). Del mismo modo, en nuestro caso, la biopsia renal reveló un infiltrado intersticial agresivo, compuesto principalmente por neutrófilos junto con MAT.

La MAT se refiere a las características patológicas de la lesión microvascular, incluidos los trombos de plaquetas y la fibrina en los capilares y las arteriolas (26, 27). Estas lesiones suelen estar asociadas a trombocitopenia periférica y anemia hemolítica mecánica, aunque algunos de estos marcadores biológicos pueden estar ausentes (27, 28). En nuestro paciente, la ausencia de un nivel de haptoglobina disminuido podría explicarse por la intensidad del síndrome inflamatorio y la MAT intrarrenal predominante. Diorio et al. criterios propuestos recientemente para la MAT clínica asociada con MIS-C, incluidos esquistocitos en el frotis de sangre, anemia, LDH elevada, trombocitopenia nueva, anemia, proteinuria, hipertensión y sC5b9 elevada (29). Nuestro paciente cumplió con cinco de los siete criterios, cumpliendo así con su definición. aHUS es una forma de MAT con afectación renal predominante. La fisiopatología del SHUa involucra múltiples hits (30), pero la activación del complemento tiene un papel crucial en este síndrome. Se ha encontrado una desregulación adquirida o determinada genéticamente de la vía alternativa del complemento (CAP) en hasta el 70 por ciento de los pacientes con SHUa (27). El cribado genético fue negativo en nuestro paciente. Aunque no podemos excluir una variante desconocida, es probable que nuestro paciente presentara un MIS-A complicado con MAT, en lugar de un SHUa desenmascarado por una infección por SARS-CoV-2.

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El sistema del complemento (SC) parece desempeñar un papel fundamental en la fisiopatología de laCOVID-19-19, ya que pocas series han informado lesión de MAT en pulmones y piel con activación sostenida de la vía CAP y lectina duranteCOVID-19-19 enfermedad (31–33). Además, los ratones que carecen del componente C3 del complemento muestran una insuficiencia respiratoria menos grave y un síndrome inflamatorio después de la infección por SARS-Cov (34). Asimismo, es probable que la sobreactivación del complemento contribuya a la lesión renal durante el curso deCOVID-19-19 infección, ya que algunos estudios han demostrado depósitos de complemento en túbulos y lechos vasculares (35). En este caso, un C4 sérico bajo con un C3 normal y un sC5b-9 levemente elevado sugieren activación de las vías clásica y/o del complemento de lectina. Dado que MIS-A es un fenómeno mediado por el sistema inmunitario posinfeccioso, los complejos inmunitarios anti-SARS-CoV-2 podrían impulsar la activación del complemento. Sin embargo, Diorio et al. no encontró ninguna correlación entre los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y las elevaciones de sC5b-9 (29). Además, en nuestro caso, el análisis histopatológico reveló evidencia de MAT junto con depósitos de C3c pero sin depósitos de C4d o inmunoglobulina, lo que sugiere activación de la vía alternativa del complemento. Sin embargo, no se puede excluir la activación de la vía de la lectina, ya que puede ocurrir en una vía de derivación C4- y se ha sugerido que MASP-2 desempeña un papel clave en el proceso de la enfermedad deCOVID-19-19 (33, 36, 37). En nuestro paciente, los niveles de sC5b-9 estaban elevados y la tinción de C5b-9 fue positiva en la biopsia renal, lo que es indicativo de la escisión de C5 por C5 convertasa, como se describe en pacientes conCOVID-19-19 (38). Asimismo, Diorio et al. estudió a 50 pacientes pediátricos hospitalizados con infección aguda por SARS-CoV-2 (n=21 COVID mínimo-19; n=11 COVID grave-19 y n{{8} } MIS-C) (29); 11 de 18 pacientes con MIS-C cumplieron con los criterios clínicos para MAT. La mediana de sC5b-9 fue mayor en los pacientes que cumplían criterios de MAT y asociados a LRA. Ninguno de los 18 pacientes necesitó TSR y no se realizó biopsia renal. Cabe destacar que sC5b-9 también se elevó en pacientes con mínimaCOVID-19-19enfermedad. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal anti-C5 que bloquea la formación del complejo de ataque a la membrana en la superficie de las células endoteliales y ha revolucionado el pronóstico del SHUa (39, 40). Pequeñas series de casos han sugerido los beneficios potenciales de eculizumab enCOVID-19-19 (41–43). Sin embargo, hasta la fecha no se ha publicado ningún ensayo clínico aleatorizado (32). En nuestro paciente, la función renal mejoró después de eculizumab. Sin embargo, la fiebre, la trombocitopenia y los niveles de troponina ya estaban mejorando antes de usar cualquier bloqueo del complemento. Seis meses después y tras sólo dos tandas de eculizumab, la función renal de nuestra paciente se ha normalizado sin albuminuria. Asimismo, en la serie de casos de MIS-C con MAT publicada por Diorio et al., todos los niños se recuperaron (29). Por lo tanto, no podemos descartar que la mejoría se deba al curso natural de la enfermedad y no al eculizumab, como se describe en el SHU causado por una infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC) (27). Los bloqueadores del complemento nunca se han probado en pacientes con MIS, excepto en un niño de 14-años con características tanto de infección aguda por COVID-19 como de MIS-C, que desarrolló MAT (44). En este caso no se pudo realizar biopsia renal, pero el IRA se resolvió con eculizumab, como en nuestro paciente. En conclusión, nuestro caso sugiere que la MAT podría desempeñar un papel central en la fisiopatología de laCOVID-19-19 MIS, lo que convierte a los bloqueadores del complemento en una interesante opción terapéutica.

DECLARACIÓN DE DISPONIBILIDAD DE DATOS

Las contribuciones originales presentadas en el estudio se incluyen en el artículo/material complementario. Las consultas adicionales pueden dirigirse al autor de correspondencia.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

IB y FP escribieron el manuscrito. MR es el patólogo que hizo el diagnóstico y tomó las fotografías de la Figura 1. KE-K, L-MC, LR y MM participaron en la revisión y recopilación de datos. AM realizó el análisis bioquímico de la vía del complemento. VP realizó la tinción C5b-9 en la biopsia renal. VF-B realizó un análisis genético. FP es el autor correspondiente. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión enviada.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Agradecemos a todo el equipo de la Unidad de Cuidados Intensivos de Melun que estuvo involucrado en la atención de los pacientes durante elCOVID-19-19 pandemia.

Cistanche tiene un buen efecto de mejorar la inmunidad.

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