Enfoques terapéuticos alternativos a los antibióticos convencionales: ventajas, limitaciones y posible aplicación en medicina
May 31, 2023
Palabras clave:resistencia antimicrobiana(RAM); bacterias multirresistentes (MDR); terapia combinada; estrategias terapéuticas;enfermedades infecciosas
1. Introducción
La resistencia a múltiples fármacos (MDR) es identificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una de las amenazas más graves para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo [1]. Puede afectar a cualquier persona, a cualquier edad y en cualquier país. Ahora es un importante desafío de salud pública mundial que surge por múltiples razones, que incluyen la superpoblación, el aumento de la migración global y la presión selectiva del aumento del uso de antibióticos. La OMS ha catalogado la resistencia a los antibióticos como una de las tres amenazas más importantes para la salud pública en el siglo XXI (Figura 1) [2]. Se estima que las infecciones causadas por bacterias multirresistentes (MDR) (bacterias que son simultáneamente resistentes a tres o más tipos de antibióticos utilizados en una clínica) matan a unas 700,000 personas en todo el mundo cada año y que esta cifra podría aumentar a 10 millones de muertes para 2050, superando el número anual actual de muertes relacionadas con el cáncer, si no se toman medidas [3–5].
Figura 1.Lista de prioridades para el desarrollo de nuevos antibióticos según la Organización Mundial de la Salud. Adaptado de (Zyman A; et al., 2022) [6].
Esto exige que la comunidad científica diseñe nuevos antibióticos o enfoques terapéuticos innovadores para tratar las infecciones resistentes a los antibióticos de prioridad crítica (5). Patógenos bacterianos comunes, como Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli, etc. han evolucionado y se han vuelto resistentes a múltiples antibióticos y su tratamiento ahora se está volviendo problemático (Figura 1). Un número cada vez mayor de infecciones, como la neumonía, la tuberculosis, la gonorrea o la salmonelosis, son cada vez más difíciles de tratar, ya que los antibióticos utilizados para tratar estas infecciones pierden su eficacia. Desafortunadamente, la administración inadecuada e irregular de antibióticos también contribuye significativamente al desarrollo de antibióticos. resistencia, lo que conduce a hospitalizaciones prolongadas y aumento de los gastos médicos (7). Además, varios estudios informaron que el uso generalizado de antibióticos para pacientes hospitalizados con COVID-19 sin infección secundaria establecida aumentó notablemente, lo que condujo a un aumento en la resistencia a los antimicrobianos al impulsar la selección de organismos MDR (8-11 ] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en su informe especial del año 2022 titulado "COVID-19US Impact on Antimicrobial Resistance" también concluyó que la amenaza de las infecciones resistentes a los antimicrobianos no solo sigue presente sino que ha empeorado (12). Por lo tanto, existe una necesidad urgente de nuevas clases de antimicrobianos y otros enfoques innovadores para luchar contra la aparición de bacterias MDR y salir del estancamiento terapéutico. Además de los enfoques tradicionales, varios enfoques nuevos (Figura 2), como los bacteriófagos, los péptidos antimicrobianos, los aceites esenciales y las terapias orientadas al huésped muestran un gran potencial.
El objetivo de esta revisión de la literatura es hacer un balance de estos diferentes enfoques terapéuticos llevados a cabo durante la última década y discutir sus aplicaciones en la lucha contra la aparición de resistencias bacterianas a los antibióticos. También destacamos los mecanismos subyacentes, las ventajas y los límites de estas estrategias antimicrobianas mencionadas". Finalmente, formulamos una perspectiva y brindamos nuestras recomendaciones sobre posibles direcciones prácticas y nuevas estrategias antimicrobianas basadas en una breve conclusión.
2. Nueva terapia con antibióticos La promulgación de la Ley de curas del siglo XXI y la Ley de generación de incentivos antibiótico ahora (GAIN), que resultó en la indicación de Producto calificado para enfermedades infecciosas (OIDP), ha reavivado la innovación para controlar la resistencia a los antibióticos. La plazomicina, el cefiderocol, la eravaciclina y las nuevas combinaciones de inhibidores de 3-lactama- -lactamasa son ejemplos de antimicrobianos OIDP efectivos [13,14].
2.1. plazomicina
La plazomicina es un nuevo aminoglucósido semisintéticoantimicrobianoderivado de la sisomicina a la que se le añade un grupo N1 2(S)-hidroxi aminobutírico y un grupo hidroxietilo en la posición 6' (15). Ha sido desarrollado para atacar a las enterobacterias multirresistentes, incluidos los organismos capaces de producir enzimas modificadoras de aminoglucósidos (AME), betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas (16). Estos patógenos resistentes pueden ser responsables de infecciones bacterianas graves, incluida la neumonía nosocomial o la bacteriemia, que se han vuelto problemáticas en todo el mundo y contra las cuales los aminoglucósidos más antiguos, como la amikacina, la gentamicina y la tobramicina, tienen una actividad limitada (16 La plazomicina es una molécula catiónica hidrófila que tiene una baja eficacia antibacteriana en condiciones anaeróbicas, como un absceso o una orina ácida [17].Al comparar plazomicint osisomicina y gentamicina, los sustituyentes bloqueadores causan una ligera pérdida de eficacia antibacteriana, mientras que la presencia de AME aumenta su actividad contra cepas bacterianas capaces de producir AME ( 18,19]. De hecho, con la excepción de Proteus mirabilis y Morganella, se encontró que la morganiplazomicina es más efectiva que los otros aminoglucósidos investigados contra Escherichia coli productora de ESBL, Klebsiella pneumonia productora de ESBL, Enterobacteriaceae resistente a carbapenem (CRE) y Enterobacteriaceae resistentes a la colistina También se desempeñó de manera similar a las combinaciones de meropenem-vaborbactam y avibactam-ceftazidima (16, 2021) y tuvo una actividad similar a otros aminoglucósidos contra aislados de Gram-positivos; que otorgó la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de adultos con infecciones complicadas del tracto urinario (cUTI) y pielonefritis causadas por microorganismos susceptibles y mantiene la actividad bactericida contra la mayoría de las enterobacterias resistentes a los aminoglucósidos [22,23].
Al igual que con otros antimicrobianos aminoglucósidos, la plazomicina se absorbe poco y debe administrarse por vía parenteral [15]. El control de la función renal es una prioridad cuando se utiliza este medicamento. También se descubrió que la plazomicina penetra en los pulmones no inflamados en un grado similar al de la amikacina [13]. Cabe señalar que la FDA aprobó la plazomicina con una advertencia de recuadro negro por los efectos de clase de los aminoglucósidos (nefrotoxicidad, ototoxicidad, bloqueo neuromuscular y riesgo de embarazo) como lo ha hecho con otros aminoglucósidos [24]. El prospecto de la FDA recomienda regímenes de dosificación alternativos de 10 mg/kg una vez al día en pacientes con CLCr menor o igual a 30 y<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].
Los aminoglucósidos se han utilizado como terapias complementarias con betalactámicos para infecciones graves durante décadas debido a sus mecanismos de acción sinérgicos [25]. Sin embargo, la reciente propagación de determinantes de resistencia contra los aminoglucósidos ha amenazado a esta clase de antimicrobianos. Esto es especialmente cierto en los aislamientos de CRE, que se ha demostrado que albergan numerosos fenotipos de AME [25]. Esta podría ser otra vía para que la plazomicina ingrese al uso clínico de rutina. Vale la pena repetir que la plazomicina no recibió una indicación de la FDA para el tratamiento de infecciones graves por CRE; sin embargo, varios datos, tanto in vitro como in vivo, respaldan actualmente su uso en regímenes combinados para esta indicación [29,30]; ya que usar plazomicina y meropenem o tigeciclina pareció ser más efectivo y más seguro que aquellos que usaron colistina [25].
2.2. eravaciclina
Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32 µg/mL, 2/8 µg/mL y 0.5/2 µg/mL para tetraciclina, tigeciclina y eravaciclina, respectivamente) [33]. En comparación con la eravaciclina MIC90 de 0.13 µg/mL para MRSA, la tigeciclina tuvo una MIC90 de 0.25 µg/mL, lo que indica un mayor grado de susceptibilidad en comparación con el punto de corte de tigeciclina de 0.5 µg/mL 14. Contra Staphylococcus spp.; los niveles de MIC50 y MIC90 fueron más bajos que el punto de corte de susceptibilidad de la FDA [33,34]. Además, la eravaciclina ha demostrado niveles bajos de MIC50 contra algunas bacterias anaerobias clínicamente significativas, incluidas Bacteroides fragilis, Clostridium difficile y Clostridium perfringens [33,35,36]. Para Neisseria gonorrhoeae, la CIM de eravaciclina fue de 0,12 µg/ml y la CIM90 fue de 0,25 µg/ml, en comparación con 0,25 y 0,5 µg/ml , respectivamente, para tigeciclina; no se ha definido ningún punto de interrupción para ninguno de los dos agentes [37]. Entre los aislamientos con susceptibilidad reducida a ceftriaxona o cefixima, el 95 por ciento tenía una MIC que permaneció menor o igual a 0,25 µg/mL para la eravaciclina y menor o igual a 0,5 µg/mL para la tigeciclina. Entre los aislamientos con susceptibilidad reducida a la azitromicina, la CIM se mantuvo menor o igual a 0,25 µg/mL para el 87 por ciento probado contra eravaciclina y menor o igual a 0,5 µg/mL para el 100 por ciento probado contra tigeciclina, y todos los aislamientos tuvieron una CIM inferior a o igual a 0,5 µg/ml tanto para la eravaciclina como para la tigeciclina [38]. Por lo tanto, con un amplio espectro de actividad contra Enterobacteriaceae, organismos grampositivos resistentes y anaerobios, su principal uso en terapia probablemente sea para el tratamiento de infecciones causadas por patógenos resistentes en pacientes que no pueden recibir agentes alternativos. El caso de este uso se fortalece en áreas con altas tasas de bacterias productoras de ESBL y CRE [39].
La eravaciclina también puede ser una opción deseable para las personas con riesgo de infección por Clostridium difficile debido a su eficacia in vitro contra la bacteria, y en el tratamiento de una variedad de infecciones gramnegativas y mixtas resistentes donde la tigeciclina no sería útil como causa de una mejora comparativa. tolerabilidad y perfil de efectos adversos en los estudios hasta la fecha. Además, la popularidad de la eravaciclina como terapia alternativa para poblaciones particulares aumenta por el hecho de que no es un antibiótico betalactámico [34,39,40]. En un esfuerzo por detener la propagación de la resistencia a los carbapenémicos, también es otra opción como régimen ahorrador de carbapenémicos [41]. Sin embargo, una nueva limitación de la tetraciclina es que solo está disponible como infusión intravenosa, ya que su formulación oral se suspendió después de su decepcionante fracaso y los malos resultados en los estudios clínicos [42,43]. Mientras que hay varias opciones orales disponibles para infecciones Gram-positivas resistentes, hay opciones orales limitadas para infecciones Gram-negativas resistentes. Una formulación oral de eravaciclina podría haber afectado en gran medida el tratamiento de estas infecciones no autorizadas, facilitado la extracción de las vías intravenosas centrales y potencialmente reducido la duración de la estancia en el hospital. Las advertencias y precauciones asociadas con la eravaciclina son las comunes entre la clase de las tetraciclinas, incluida la decoloración de los dientes y la inhibición reversible del crecimiento óseo que impiden su uso más allá del primer trimestre del embarazo y en niños menores de 8 años [40].
2.3. Cefifiderocol
El cefifiderocol es una novedosa cefalosporina siderófora parenteral que se dirige a las bacterias gramnegativas, incluidas las cepas con resistencia a los carbapenémicos. Las características estructurales del cefiderocol; además de las estructuras químicas similares de ceftazidima y cefepima, que son capaces de resistir la hidrólisis por -lactamasas; muestran un componente químico único que es un resto de catecol en la cadena lateral C-3 que quela el hierro e imita las moléculas sideróforas naturales. Cefifiderocol ha demostrado estabilidad estructural frente a la hidrólisis tanto por serina- como por metalo- -lactamasas (MBL), incluidas carbapenemasas clínicamente relevantes como la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae y la oxacilina carbapenemmasa [44,45]. Dado su mecanismo de sideróforo único y su potente actividad contra varias bacterias Gram-negativas probadas por varios grandes estudios multinacionales in vitro e in vivo, que no se demostró con conjugados monobactámicos anteriores; fue aprobado por la FDA de los EE. UU. para el tratamiento de las cUTI y se considera que es una opción viable para varias infecciones MDR en las que existen antibióticos con eficacia limitada y bien tolerados [45–47]. Sin embargo, no se ha demostrado ninguna actividad in vitro clínicamente relevante contra la mayoría de las bacterias grampositivas y anaerobias [44]. Al igual que otros antibióticos betalactámicos, el cefiderocol generalmente se tolera bien [48]. La dosis estándar de cefiderocol es de 2 g administrados cada 8 h como una infusión de 3 h con ajustes de dosis recomendados para pacientes con una depuración de creatinina menor o igual a 60 ml/min y un aumento en la frecuencia a cada 6 h para pacientes con aumento aclaramiento renal (CLCR mayor o igual a 120 ml/min) [48].
Los eventos adversos más comunes informados en los ensayos clínicos fueron aumentos en la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) en suero, lo que requiere un control periódico de las enzimas hepáticas en pacientes que reciben terapia con cefiderocol [49]. Las preocupaciones sobre los eventos adversos relacionados con la homeostasis del hierro en humanos se han discutido considerando el mecanismo único de transporte a las células bacterianas. En tres ensayos clínicos publicados hasta la fecha, los eventos adversos relacionados con la anemia y las variables relacionadas con la homeostasis del hierro fueron similares entre los brazos de cefiderocol y de comparación [50–52]. La resistencia a cefiderocol es compleja y no está bien caracterizada y actualmente se desconocen las estimaciones de la frecuencia de resistencia adquirida a cefiderocol.
2.4. Nueva terapia antibiótica combinada Se han creado numerosas combinaciones innovadoras de inhibidores de -lactámicos- -lactamasas (BLBLI) como resultado del arsenal limitado contra las bacterias gramnegativas resistentes a los medicamentos [53]. Los datos clínicos sobre el uso de estos medicamentos para tratar las bacterias multirresistentes son limitados y se basan principalmente en estudios no aleatorios. Estos medicamentos proporcionan varios niveles de cobertura in vitro de CRE.
2.4.1. Ceftazidima–Avibactam
Ceftazidima-avibactam (CAZ-AVI), una combinación de ceftazidima de cefalosporina de tercera generación antipseudomonas que es hidrolizada por ESBL de clase A y carbapenemasas, carbapenemasas de clase B y cefalosporinasas de clase C, pero no por la mayoría de las carbapenemasas de clase D [53]; y el nuevo inhibidor de lactamasa avibactam que inhibe las lactamasas de clase A, clase C y algunas de la clase D, proporcionando, como lo han demostrado los datos publicados, una amplia cobertura de bacterias Gram-negativas, incluidas cepas altamente resistentes, como ESBL-, AmpC- , y serina CPE y Pseudomonas aeruginosa, así como algunas de las bacterias productoras de carbapenemasas de clase D, como OXA-24, OXA-40, OXA{{10}} (en Acinetobacter baumannii) y OXA-48 (en Klebsiella pneumoniae) pero no contra los productores de MBL [53,54]. La pauta de administración y posología recomendada es de 2 g de ceftazidima y 0,5 g de avibactam en infusión continua administrados durante 2 h con una dosis de tres veces al día [55]. CAZ-AVI exhibe una farmacocinética lineal [56]. No se metaboliza en el hígado y solo se une débilmente a las proteínas. Debido a que realmente se excreta, las dosis deben cambiarse en casos de insuficiencia renal [57]. Se realizó un estudio observacional, prospectivo y multicéntrico que incluyó a 137 pacientes y aislamientos principalmente de bacteriemia (46 por ciento) y aislamientos respiratorios (22 por ciento), de los cuales el 28 por ciento fueron tratados con CAZ-AVI y el 72 por ciento con colistina, para comparar los dos eficacia de los fármacos en el tratamiento de Klebsiella pneumoniae. En comparación con los pacientes tratados con colistina, los que recibieron CAZ-AVI tenían un 64 % más de probabilidades de obtener un resultado favorable [56]. Los pacientes con bacteriemia causada por Klebsiella pneumoniae, productora de carbapenemasas, mejoraron las puntuaciones de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA) cuando se administró CAZ-AVI como terapia de rescate [58]. Además, CAZ-AVI y aztreonam trabajan juntos para superar la resistencia provocada por la síntesis de MBL por parte de las enterobacterias [59].
2.4.2. Ceftolozano–Tazobactam
Ceftolozano-Tazobactam (C/T) es un nuevo antibiótico resultante de la combinación de una nueva cefalosporina, estructuralmente similar a la ceftazidima, con tazobactam, un conocido inhibidor de la -lactamasa. Este emparejamiento ilustra la viabilidad de combinar un inhibidor de -lactamasa e inhibidor de -lactamasa que no están perfectamente emparejados farmacocinéticamente. De hecho, comparten valores de unión a proteínas similares pero difieren en la vida media y la disposición metabólica [60]. Son bien tolerados, siendo los eventos adversos más frecuentes los asociados con cualquier otra cefalosporina, como náuseas, vómitos y diarrea. La asociación ha mostrado actividad contra MDR Pseudomonas aeruginosa y Enterobacteriaceae productoras de ESBL y ha sido aprobada recientemente para el tratamiento de casos con HABP/VABP y cUTI, incluida la pielonefritis, por la FDA y la EMA de EE. UU. Todavía no ha sido aprobado para su uso en pacientes pediátricos [53]. Sin embargo, el medicamento tiene un valor especial para que los médicos lo receten en cualquier tipo de localización infecciosa y se encontró que es valioso en infecciones graves sospechadas o documentadas debido a MDR Pseudomonas aeruginosa. Además, es un agente ahorrador de carbapenem prometedor que debe usarse cuidadosamente para el tratamiento de infecciones causadas por productores de BLEE, lo que permite una estrategia de ahorro de carbapenem [60]. La compatibilidad física de C/T con los otros 95 fármacos intravenosos comunes se ha examinado en numerosos estudios [61–63]. C/T fue compatible con el 90,5 por ciento de los medicamentos probados, incluido el metronidazol. Era incompatible con albúmina, anfotericina B (tanto desoxicolato como con lípidos), caspofungina, ciclosporina, nicardipina, fenitoína y propofol [53]. Si bien C/T tiene una eficacia limitada contra los anaerobios, cubre una amplia gama de bacterias Gram-negativas, incluidas Pseudomonas aeruginosa MDR y extremadamente resistente a los medicamentos (XDR) y Enterobacteriaceae productoras de ESBL. Cabe señalar que C/T solo tiene actividad esporádica o nula contra Staphylococcus spp.; Enterococcus spp.; Acinetobacter spp., Clostridium diificile y otros patógenos resistentes (como los fabricantes de carbapenemasas) [64–67].
3. Terapéutica de fagos
La terapia con fagos se remonta a principios del siglo XX, incluso antes del descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming en 1928 [68]. La primera actividad de fagos se remonta a 1896, cuando Ernest Hankin informó que las aguas de los ríos Ganges y Yamuna en India poseían actividad antibacteriana contra Vibrio cholerae [69]. A fines de la década de 1910, siguiendo el trabajo inicial de los bacteriólogos ingleses Ernest Hankin y Frederick Twort, un microbiólogo francés del Instituto Pasteur (Felix d'Herelle, 1917) identificó virus que parasitaban bacterias de manera específica y selectiva y los denominó "comedores de bacterias" (bacteriófagos). ) [70,71]. Fue d'Herelle quien primero desarrolló la noción de usar fagos terapéuticamente para tratar infecciones bacterianas con resultados alentadores [69]. Sin embargo, desde el descubrimiento y desarrollo de los antibióticos, la terapia con fagos se abandonó en gran medida en el mundo occidental debido a la eficacia y la promesa de los antibióticos, con la excepción de la Unión Soviética y algunos países de Europa del Este [69]. Recientemente, y ante la rápida aparición de bacterias resistentes, los fagos (se estima que superan las 1031 partículas) han resurgido como terapias alternativas y complementarias para controlar las infecciones bacterianas [72]. Así, la fagoterapia ha demostrado ser una alternativa interesante en la lucha contra las bacterias multirresistentes [73]. Los fagos o bacteriófagos son virus líticos que infectan exclusiva y específicamente especies bacterianas, mostrando efectos bactericidas contra bacterias tanto Gram-positivas como Gram-negativas [74,75]. Por el contrario, algunos tienden a ser específicos de una especie o cepa de bacterias en particular [76]. Los fagos de ADN de doble cadena con cola (orden Caudovirales) son el grupo más estudiado y se cree que representan el 96 por ciento de todos los fagos y se aíslan fácilmente de diversas fuentes ambientales (suelo, aguas residuales y ambientes acuáticos) [73]. Al adherirse, a través de las proteínas de la cola, a receptores superficiales específicos de bacterias, los fagos insertan su material genético en sus huéspedes bacterianos [69]. Los bacteriófagos pueden desencadenar varios tipos de ciclos de vida, de los cuales los dos más frecuentes son los ciclos lítico y lisogénico [68]. Durante el ciclo lisogénico, el ADN del virión se incorpora al genoma bacteriano. El profago resultante replica su material genético dentro de la célula bacteriana sin dañarla hasta que se desencadena el ciclo lítico [68,77]. Sin duda, se supone que se evitan los profagos y se seleccionan los fagos líticos. Durante el ciclo lítico, el fago utiliza la maquinaria celular para producir hasta 20000 nuevos viriones por célula bacteriana infectada en condiciones óptimas [68]. Estos fagos secretan enzimas líticas (endolisinas) que hidrolizan la pared celular bacteriana para asegurar la liberación de fagos [77,78]. Desde entonces, ha quedado claro que la terapia con fagos y la aplicación de sus endolisinas ofrecen la posibilidad de aplicar tratamientos antibacterianos más específicos y proponen una posible solución al problema de la resistencia a los antibióticos [79]. La siguiente tabla (Tabla 1) muestra algunas ventajas de aplicar la terapia con fagos para combatir las infecciones bacterianas.
3.1. Aplicaciones en Medicina
Antes del surgimiento de los antibióticos, la terapia con fagos se había utilizado para tratar una amplia gama de enfermedades infecciosas bacterianas, incluido el cólera [89–91], la disentería pediátrica [92], la peste bubónica [93], la fiebre tifoidea, infecciones de la piel y del sitio quirúrgico, peritonitis, septicemia y otitis externa [92,93]. Sin embargo, en 1934, los intentos fallidos de reproducir los hallazgos positivos inspiraron la oposición del Consejo de Farmacia y Química de la Asociación Médica Estadounidense [91]. Esta oposición no ha impedido que partes de Europa del Este (como Georgia, Polonia y Rusia) continúen usando fagos en la práctica médica de rutina y hoy nos proporciona una rica fuente de datos empíricos [94]. Por ejemplo, el Eliava Institute of Bacteriophage, Microbiology, and Virology en Georgia es una de las instituciones más antiguas donde se ha proporcionado terapia con fagos para enfermedades bacterianas frecuentes relacionadas con urología, pediatría, medicina interna y ginecología [71]. Recientemente, la terapia con fagos ha sido reempleada en los Estados Unidos y Europa, para el tratamiento de infecciones relacionadas con lesiones por quemaduras o traumatismos de piel y tejidos blandos, osteomielitis, sepsis, bacteriemia y otitis media, así como infecciones del tracto urinario, pulmonar y infecciones asociadas a dispositivos protésicos, especialmente cuando los pacientes mono o multiinfectados con bacterias multirresistentes no tienen opciones de tratamiento eficaces o tienen una enfermedad terminal [71,95]. En la Tabla 2 a continuación, citamos las referencias de las principales aplicaciones de la terapia con fagos (como terapia adyuvante o alternativa a los antibióticos) realizadas en pacientes humanos infectados con varios tipos de bacterias MDR [2]. Los resultados de estos estudios indican que esta terapia tiene un potencial inmenso con aplicaciones en medicina humana.
3.2. Limitaciones
Aunque la terapia con fagos ha recorrido un largo camino y se considera una alternativa prometedora a los agentes antimicrobianos, tienen un lado oscuro y poco explorado (Tabla 3). Estas limitaciones complican el diseño de protocolos clínicos, socavan la confianza en la aplicación de fagos y deben eliminarse antes de establecer una terapia de fagos exitosa a escala global.
Tabla 2.Lista de referencias de las principales aplicaciones de la fagoterapia contra multirresistentesbacterias clasificadas según las prioridades de la OMS.
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