Un código de coactividad neuronal emergente para la memoria dinámica

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Resumen

Los correlatos neuronales de las variables externas proporcionan códigos internos potenciales que guían el comportamiento de un animal. En particular, las características de primer orden de la actividad neuronal, como las tasas de activación de una sola neurona, se han implicado en la codificación de la información. Sin embargo, aún no está claro hasta qué punto las funciones de orden superior, como la coactividad multineuronal, desempeñan papeles principales en la codificación de información o papeles secundarios en el apoyo de códigos de una sola neurona. Aquí mostramos que la coactividad en una escala de tiempo de milisegundos entre las neuronas CA1 del hipocampo discrimina distintas contingencias conductuales vividas en milisegundos. Esta discriminación de contingencia no estaba relacionada con la sintonización de las neuronas individuales, sino que era una propiedad emergente de su coactividad. Los patrones de discriminación de contingencia se reactivaron fuera de línea después del aprendizaje y su reincorporación se predijo prueba por pruebamemoriaactuación. Además, la supresión optogenética de las entradas de la región CA3 corriente arriba selectivamente durante el aprendizaje perjudicó la información de contingencia basada en la coactividad en CA1 y la subsiguiente dinámicamemoriarecuperación. Estos hallazgos identifican la coactividad como una característica principal del disparo neuronal que discrimina distintas variables y soportes relevantes para el comportamiento.memoriarecuperación.

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¿Qué características de la actividad neuronal usa el cerebro para codificar información sobre el mundo externo? Amplia evidencia sugiere que las tasas de disparo1,2 y las propiedades de ajuste temporal3,4 de las neuronas individuales muestran correlaciones sólidas con variables externas. Estas características de primer orden de la actividad neuronal podrían servir como códigos neuronales que son leídos por estructuras posteriores para guiar posteriormente el comportamiento5. Además, los avances en las grabaciones de unidades múltiples in vivo han permitido una mayor apreciación del papel de la dinámica de la población neuronal en el apoyo de las representaciones internas. La escala de tiempo en la que se organiza la actividad de la población puede ser crítica. En particular, los picos coincidentes en la escala de tiempo de la constante de tiempo de la membrana de una neurona (~10-30 ms para las neuronas corticales) impulsan efectivamente a las neuronas receptoras aguas abajo5,10, se pueden analizar dentro de las oscilaciones de la red que marcan el ritmo de activación de las poblaciones neuronales y se pueden analizar. rápidamente estabilizado a través de la plasticidad dependiente del tiempo de pico (STDP) l1,2. De hecho, la coactividad en una escala de tiempo de milisegundos es un sello distintivo de algunos códigos neuronales5-15. Esta coactividad a corto plazo organiza la activación de las neuronas con la sintonía relacionada con las variables externas, lo que da lugar a representaciones sólidas basadas en la población que son congruentes con las de sus neuronas participantes l4,16,17. Además, la coactividad en la escala de tiempo de milisegundos también podría desempeñar un papel principal en la codificación de la información. Es decir, los grupos de neuronas pueden codificar una variable en función de su actividad conjunta, independientemente de que individualmente cada neurona esté sintonizada con esta variable. Si bien este tipo de codificación emergente basada en la coactividad se ha descrito para variables físicamente bien definidas, como entradas y acciones sensoriales específicas-20, no se ha explorado su posible función cognitiva.

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Dado el potencial para la rápida estabilización y recuperación de los códigos neuronales basados ​​en la coactividad de escala de tiempo de milisegundos, dichos códigos pueden respaldar el desempeño del comportamiento cuando los animales deben aprender rápidamente y recuperar información destacada de manera flexible, un proceso al que nos referimos aquí como "dinámico".memoria". La evidencia convergente sugiere un papel destacado del hipocampo para un aprendizaje tan rápido y flexible21-23, lo que respalda los modelos que enmarcan al hipocampo como un sistema de aprendizaje rápido24. Además, la actividad neuronal en el hipocampo se organiza en patrones de coactividad temporalmente precisos15, 225. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los patrones de coactividad en escalas de tiempo de milisegundos en el hipocampo desempeñan un papel principal en la codificación

información relevante para el comportamiento que apoya la dinámicamemoria, Para probar esta hipótesis. desarrollamos una tarea de discriminación de dos contingencias de un día que combinamos con el registro de unidades múltiples de las neuronas CAl del hipocampo y la manipulación optogenética causal de las sinapsis intrahipocampales. Nuestros hallazgos demuestran un papel para las representaciones emergentes basadas en coactividad en la codificación de información de contingencia y el apoyo a la recuperación dinámica de la memoria.

1Unidad de Dinámica de Redes Cerebrales del Consejo de Investigación Médica, Departamento Nuffield de Neurociencias Clínicas, Universidad de Oxford, Oxford, OX1 3TH, Reino Unido

2Laboratorio Fisiológico, Departamento de Desarrollo Fisiológico y Neurociencia, Universidad de Cambridge, Cambridge, CB2 3EG, Reino Unido

3Departamento de Farmacología, Universidad de Oxford, Oxford, OX1 3TH, Reino Unido

Resultados

Los ratones aprenden y recuperan dinámicamente dos nuevas contingencias de comportamiento todos los días

Primero establecimos un paradigma de comportamiento de un día que recluta memoria dinámica (Fig. 1). Inicialmente, los ratones se entrenaron previamente para recolectar una gota de sacarosa disponible transitoriamente (5-segundo) de un dispensador de líquido después de la presentación de una señal auditiva (fase de entrenamiento previo l; Datos extendidos Fig. 1). Posteriormente, los animales experimentaron un recinto de aprendizaje novedoso todos los días, que se definió por una nueva topología espacial, dos nuevos juegos de pantallas LED montadas en la pared y dos dispensadores recién colocados (fase 2 de preentrenamiento; Datos extendidos Fig.1). En este recinto de aprendizaje, los animales encontraron la siguiente regla: inmediatamente después de la presentación del tono, un dispensador entrega una gota de solución de sacarosa mientras que el otro entrega simultáneamente una solución amarga (quinina); ambas gotas están disponibles transitoriamente. Es importante destacar que el emparejamiento dispensador-solución dependía de cuál de los dos conjuntos de señales LED se ilumina al mismo tiempo que el tono (Fig. la,b). Cuando los animales alcanzaron un rendimiento promedio del 80 por ciento en esta fase previa al entrenamiento, comenzamos la fase de entrenamiento, que incluyó tres etapas todos los días (Fig. Ic). En la primera etapa, los animales exploraron el nuevo recinto de aprendizaje en dos sesiones, cada uno con uno de los dos conjuntos de LED iluminados continuamente pero sin presentación de tono ni entrega de gotas, así como otra sesión de exploración en un recinto de control (no relacionado con la tarea) (etapa "Exploración"; Fig. lc y Datos extendidos Fig.2a). En la segunda etapa, los animales aprendieron a asociar cada conjunto de LED con la entrega activada por tono de un resultado de caída selectiva en cada dispensador durante cuatro sesiones alternando entre LED activos ("Etapa de aprendizaje; Fig. lc).

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Nos referimos a estas asociaciones como "contingencias" de comportamiento definidas por LED (X e Y, Fig, la), con animales que aprenden dos nuevas contingencias cada día (datos extendidos Fig. 2b). Durante el aprendizaje, los ratones desarrollaron rápidamente una respuesta de acercamiento exitosa al dispensador correcto (sacarosa) sobre el dispensador incorrecto (quinina) en cada contingencia (Fig. ld, e y Datos extendidos Fig. 2b). En la etapa final realizada al final de cada día (una hora después del final del aprendizaje), la memoria para las contingencias recién aprendidas se evaluó en una sesión de prueba en la que se presentó el tono sin entrega directa mientras se cambiaba pseudoaleatoriamente entre los dos conjuntos de LED (etapa "Probe"; Fig. .1c). En estos ensayos de sonda, los ratones continuaron identificando el dispensador correcto (Fig. 1f y Datos extendidos Fig. 2c). El rendimiento de la memoria en un día determinado no estaba relacionado con el del día anterior (datos extendidos Fig. 3a) y se mantuvo al promediar todos los rendimientos de la sonda para cada ratón individual (datos extendidos Fig. 3b).

Además, mientras que los animales cometieron más errores en la primera prueba de prueba después de un cambio en los LED en comparación con las otras pruebas (Datos extendidos Fig. 3c), no hubo deterioro del rendimiento a medida que avanzaba la sesión de prueba (Datos extendidos Fig. 3d). Por lo tanto, los ratones aprendieron con éxito a discriminar dos nuevas contingencias de comportamiento cada día y recuperaron de manera flexible un recuerdo de esta discriminación, proporcionando un paradigma para estudiar los sustratos neuronales de la memoria dinámica.

Discriminación emergente de coactividad en escala de tiempo de milisegundos de contingencias conductuales

Para investigar si se desarrolla un código de coactividad emergente en nuestra tarea, monitoreamos los conjuntos neuronales CAl del hipocampo durante los días de entrenamiento. En primer lugar, entrenamos un clasificador bayesiano para decodificar la contingencia predominante en una base de prueba por prueba tanto a partir de las tasas de activación promedio de las neuronas principales como de las correlaciones temporales por pares a escala de tiempo corta (25-ms) entre los trenes de picos neuronales. Al mezclar las correlaciones temporales entre los ensayos, al mismo tiempo que se conservan las tasas de disparo promedio de ensayo por ensayo, se perjudicó significativamente la decodificación de la contingencia en curso (Fig. 2a; Datos extendidos Fig. 4a). Además, la información de contingencia solo en las correlaciones temporales se vio drásticamente afectada cuando se cambiaron los picos para destruir la coactividad a corto plazo mientras se mantenían las correlaciones debido a las lentas fluctuaciones de la tasa de despido de la población en cada prueba (Fig. 2b). Las correlaciones a corto plazo también habían explicado significativamente la varianza de las contingencias de tareas (Fig. 2c). Estos resultados indicaron la presencia de información relacionada con la contingencia en la coactividad a corto plazo más allá de la información en las tasas de activación de una sola neurona.

Para investigar la relevancia de la tarea de la coactividad relacionada con la contingencia, aislamos patrones de coactividad anidados dentro de 25-ventanas de tiempo de ms26 por separado en cada contingencia dentro del recinto de aprendizaje. Representamos cada patrón mediante un vector de peso que contiene la contribución de cada neurona a la coactividad que sustenta ese patrón (Fig. 2d). Estos patrones de coactividad diferían de los extraídos en el recinto de control (Fig. 2e, f), mostrando su expresión selectiva de contexto espacial. Además, algunos patrones del recinto de aprendizaje discriminaron las dos contingencias, siendo selectivos para X o Y (Fig. 2e, f; Datos extendidos Fig. 4b; naranja). Para investigar el significado funcional de tales patrones, los comparamos con un grupo emparejado. de aprendizaje de patrones de recinto con alta similitud entre contingencias (Fig. 2e,f Datos extendidos Fig.4b; azul). Nos referimos a estos como patrones de coactividad discriminantes de contingencia e invariantes de contingencia, respectivamente. Las neuronas que más contribuyeron a un patrón determinado se denominan en adelante "miembros" de ese patrón (ver Métodos).

Confirmamos que para los miembros de la misma contingencia discriminante, pero no invariante, el patrón estaba más correlacionado en una contingencia que en la otra (Fig. 3a). Sin embargo, es importante destacar que los miembros de los patrones de discriminación de contingencia no fueron selectivos de contingencia individualmente (Fig. 3b; Datos extendidos Fig. 4c), independientemente del umbral de membresía utilizado (Datos extendidos Fig. 4d, e); y, por lo tanto, son separables de las neuronas moduladas contextualmente informadas previamente2-29. Además, tal discriminación de contingencia basada en la coactividad no se explicó por las diferencias en las propiedades de activación temporal de las neuronas miembro individuales entre contingencias (Fig. 3c-e). Además, los miembros del patrón de discriminación de contingencia no estaban sintonizados con el objetivo (Fig. 3fg) y, por lo tanto, no informaron trayectorias hacia el objetivo 30. patrones invariantes (52,1 por ciento y 48,2 por ciento de las neuronas miembros del patrón encontradas en CAl proximal y distal, respectivamente; prueba exacta de Fisher: razón de probabilidades=1.17; P=0.55), sin segregación por hemisferio ( Datos extendidos Fig.4f) y ninguna diferencia en la participación de las neuronas de la subcapa piramidal CAl profunda o superficial en los patrones discriminatorios de contingencia en comparación con los patrones invariantes de contingencia (39,9 por ciento y 28,4 por ciento de las neuronas miembro del patrón, respectivamente; prueba exacta de Fisher: probabilidades razón=1.44; P-0.20). Sin embargo, observamos una tendencia hacia los miembros del patrón de coactividad discriminatorios de contingencia que se activan en fases theta anteriores en comparación con los miembros de patrones invariantes de contingencia (datos extendidos Fig.4g). En general, estos hallazgos identifican una discriminación basada en la coactividad neuronal emergente a corto plazo de las contingencias conductuales en el hipocampo CA1.

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Luego preguntamos si los patrones de coactividad que discriminan contingencias se relacionan con el aprendizaje de contingencias. Cuando rastreamos la fuerza de cada patrón (Fig.2d) a lo largo del tiempo, encontramos que los patrones invariantes de contingencias comenzaron a aumentar en fuerza durante la exploración inicial del nuevo recinto de aprendizaje. en cada día, antes de que los animales experimentaran contingencias de tareas, su fuerza aumentó aún más y posteriormente se estabilizó durante el aprendizaje (Fig. 4a; Datos extendidos Fig. 5a, b). Por el contrario, la coactividad de discriminación de contingencia fue más estable durante la exploración, pero aumentó notablemente durante el aprendizaje de contingencia (Fig. 4a; Datos extendidos Fig. 5a, b). El fortalecimiento de patrones durante el aprendizaje reflejó mayores correlaciones temporales entre la actividad de los miembros en lugar de cambios en sus tasas de disparo promedio (datos extendidos Fig, 5c, d). Además, la activación conjunta de los miembros del patrón invariante de contingencia aumentó durante el sueño posterior a la onda aguda/ondulación en comparación con el sueño previo a la exploración, y aumentó nuevamente en la sesión de sueño después del aprendizaje, mientras que los miembros del patrón discriminatorio de contingencia solo aumentaron su onda aguda/ondulación. cofiring después del aprendizaje de contingencia (Fig.4b,c). Por lo tanto, la distinción entre miembros del patrón invariante de contingencia y discriminante de contingencia no era equivalente a la diferencia entre las celdas "rígidas" y "plásticas" descritas previamente31. Además, nuestros hallazgos no reflejaron simplemente representaciones de ubicaciones recompensadas/aversivas2/ya que la fuerza del patrón se calculó fuera de las ubicaciones de los dispensadores, ni tampoco fueron un simple reflejo del comportamiento diferencial del animal en las dos contingencias (es decir, dirigirse hacia un dispensador dado, datos extendidos). Figura 5e). Es importante destacar que el restablecimiento de los patrones de discriminación de contingencias durante la recuperación de la memoria predijo el rendimiento ensayo por ensayo; estos patrones eran más fuertes antes de las respuestas de comportamiento correctas, en comparación con las incorrectas, a la presentación del tono (Fig. 4d; Datos extendidos Fig. 5f). Este restablecimiento de la coactividad CAl, selectivo de contingencia y relacionado con el rendimiento, no se asoció con un sesgo de la tasa de activación de las neuronas miembro ni con la velocidad de carrera del animal (datos extendidos, Fig. 5gh) y estuvo notablemente ausente cuando los animales se desempeñaron al azar (es decir, cuando correcto y correcto). las pruebas incorrectas eran equivalentes; Datos extendidos Fig. 5i).En contraste, la fuerza de los patrones invariantes de contingencia no se relacionó con el rendimiento de la memoria prueba por prueba (Fig. 4d). Además, aunque hubo información relacionada con la contingencia en una coactividad de escala de tiempo más larga (1-segundos) (datos extendidos Fig. 5j), el restablecimiento de la coactividad de discriminación de contingencia de segunda escala de tiempo durante la sesión de sondeo no predijo el rendimiento de la memoria (figura 5j de datos extendidos). Figura de datos, 5k). Estos hallazgos muestran que los picos neuronales de CAl se organizan gradualmente durante el aprendizaje para formar patrones de coactividad de escala de tiempo de milisegundos que representan contingencias recién aprendidas, que posteriormente se restablecen prueba por prueba durante la recuperación dinámica de la memoria.

Sintonización espacial distinta de patrones de coactividad invariantes y que discriminan contingencias

Durante la exploración de un nuevo entorno, las neuronas CAl con campos de lugar superpuestos pueden formar patrones de coactividad sintonizados espacialmente, 17,32. Para investigar el ajuste espacial de los patrones de coactividad durante el aprendizaje de contingencia, calculamos para cada patrón detectado el mapa espacial correspondiente al curso temporal de su fuerza de activación, así como los mapas de tasa de disparo individuales de cada una de sus neuronas miembro. La coactividad discriminante de contingencia fue notablemente menos coherente espacialmente que la coactividad invariable de contingencia (Fig. 5a-d y Datos extendidos Fig. 6). Esto fue concomitante con el disparo menos coherente espacialmente de los miembros del patrón que discriminan contingencias en relación con sus contrapartes invariantes de contingencias (Datos extendidos Fig. Ta,b), y los miembros que discriminan contingencias también muestran una tendencia hacia más campos de lugar dentro de una sesión determinada en comparación con a miembros invariantes de contingencia (Figura de datos extendida, 7c). Además, mientras que los miembros de un patrón invariable de contingencia dado tenían campos de disparo superpuestos, los miembros de un patrón de discriminación de contingencia dado estaban notablemente menos correlacionados espacialmente (Fig. 5a, b, e; Datos extendidos Fig. 6). Esta superposición espacial más débil se observó independientemente del umbral de membresía utilizado (Datos extendidos Fig. 7d, e) y fue robusta a las diferencias en la correlación temporal entre los trenes de picos de miembros (Datos extendidos Fig. 7f. Además, mientras que la coactividad invariable de contingencia fue espacialmente sesgado hacia los campos de lugar de sus neuronas miembros, este sesgo fue significativamente más débil para los patrones de discriminación de contingencia (Datos extendidos Fig. 7g, h). Este hallazgo fue corroborado por un análisis separado que muestra una similitud de campo de lugar más bajo de pares de neuronas con alta varianza explicada para contingencia en comparación con pares de neuronas con baja varianza explicada (Datos extendidos Fig. 7i). Finalmente, no encontramos evidencia de que la discriminación de contingencia por un patrón de coactividad dado refleje la reasignación espacial de sus neuronas miembro. De hecho, el mapa espacial de un miembro individual de cualquier tipo de patrón fue, en promedio, más similar en sesiones de diferentes contingencias que en sesiones del mismo contingencia (Fig. 5f, g; Datos extendidos Fig. 7j), incluso cuando se hace coincidir la coherencia espacial de los miembros del patrón que discriminan contingencias con la de las contrapartes invariantes de contingencia (Datos extendidos Fig. 7k). Además, los miembros del mismo patrón de discriminación de contingencia se correlacionaron espacialmente entre sí en las sesiones de su contingencia preferida como lo fueron en las sesiones de la contingencia opuesta (Datos extendidos, Fig. 7). En general, estos hallazgos muestran que la coactividad invariante de contingencia proporciona representaciones sólidas de lugares al unir neuronas espacialmente congruentes. Por el contrario, los patrones de discriminación de contingencia unen neuronas independientemente de su actividad correlacionada espacialmente, lo que da lugar a una coactividad espacialmente discontinua consistente con una especialización en la representación de la contingencia conductual en curso.

Las entradas CA3-→CA1 son necesarias para la coactividad discriminatoria de contingencia y la recuperación de memoria dinámica

Finalmente, para abordar el papel funcional de la coactividad discriminatoria de contingencia, buscamos identificar y manipular una vía neuronal necesaria para su formación. La coactividad de CAl podría depender de las entradas sinápticas del área CA3 del hipocampo corriente arriba conectada de forma recurrente33,34, y un trabajo reciente sugiere un papel mnemotécnico crítico de las entradas CA3(CA3L) izquierdas a CA135,36. En consecuencia, transducimos CA3-neuronas piramidales de ratones Grik{{10}}Cre con la bomba de protones impulsada por luz amarilla Archaerhodopsin-3.0(Fig.6a,b); la implantación bilateral de tetrodos y fibras ópticas permitió además el monitoreo simultáneo y la entrega de luz a los conjuntos CAl. La entrega de luz dirigida a los axones CA3- en CAl durante el aprendizaje redujo notablemente el poder de las oscilaciones de gamma lenta anidada en theta, pero no de gamma media, en CAl (Fig.6c; Datos extendidos Fig. 8a-c), consistente con la sugerencia de que las oscilaciones gamma lentas de CAl informan entradas de CA3 entrantes37,38. Si bien la supresión de las entradas CA3L → CAl preservó tanto la organización de las neuronas CAl en patrones de coactividad durante el aprendizaje como la fuerza de restablecimiento de dichos patrones durante la recuperación de la memoria (Datos extendidos Fig. 8d, e), esta intervención alteró el contenido de información de la coactividad CAl. En primer lugar, la distribución de la similitud del patrón entre contingencias y la relación de fuerza del patrón se desplazó hacia la invariancia de contingencia (Fig. 6d, e; Datos extendidos Fig. 8f, Datos extendidos Fig.9). En segundo lugar, esta manipulación redujo la varianza explicada para contingencias en correlaciones por pares de escala de tiempo corta (Datos extendidos Fig. 8g). En tercer lugar, la decodificación bayesiana de la contingencia utilizando una coactividad de tan corta escala de tiempo se vio notablemente afectada con la supresión de entrada CA3L → CAl (Datos extendidos Fig. 8h). A nivel de comportamiento, la supresión de las entradas CA3-→CAl de forma selectiva durante el aprendizaje no tuvo ningún efecto sobre el rendimiento en curso (Datos ampliados, Fig. 8i), pero redujo el rendimiento de la memoria a niveles aleatorios en la prueba de sondeo subsiguiente una hora después, durante la cual hubo no hubo supresión de entrada (Fig. 6f). Este deterioro de la memoria latente se observó cuando los ratones tenían que recuperar de manera flexible dos contingencias (Fig. 6f; Datos extendidos Fig. 8j-1), pero no cuando recuperaban solo una contingencia (Datos extendidos Fig. 8m). Además, la recuperación de memoria flexible de las dos contingencias se conservó después de suprimir las entradas CA3 derechas a CAl (datos extendidos, figura 8n-u). Juntos, estos hallazgos muestran que la información de contingencia basada en la coactividad CAl de escala de tiempo corta necesita entradas CA3L y es necesaria para la recuperación dinámica de la memoria de dos contingencias.

Discusión

En este estudio, informamos un código de hipocampo basado en coactividad para la recuperación de memoria dinámica de contingencias de comportamiento de corta duración. La codificación de la información es una propiedad emergente de la coactividad entre varias neuronas (Figura 10a de datos ampliados) que permite una discriminación eficaz de las contingencias que se encuentran cada día, sin comprometer a las neuronas individuales a representar variables cognitivas tan efímeras. La naturaleza emergente de este código apunta a la coactividad a corto plazo como una característica principal de la actividad neuronal que se utiliza para codificar información y guiar la cognición, en lugar de solo desempeñar funciones secundarias, como organizar o estabilizar códigos basados ​​​​en la tasa de una sola neurona. En particular, nuestros hallazgos muestran que la coactividad de escala de tiempo de milisegundos es muy adecuada para el procesamiento mnemotécnico de información de corta duración: se forma rápidamente y se restablece fácilmente para respaldar la recuperación de memoria flexible. La coactividad neuronal en escala de tiempo de milisegundos puede exhibir preferencialmente plasticidad dependiente del tiempo de pico (STDP) 11,12,39 para estabilizar rápidamente el código en la memoria. Por el contrario, mientras que la coactividad de la segunda escala de tiempo contenía información de contingencia en nuestra tarea, su restablecimiento durante la recuperación dinámica de la memoria no predijo el rendimiento de prueba por prueba. La coactividad de la segunda escala de tiempo puede exhibir una plasticidad más lenta y, por lo tanto, ser más adecuada para la representación estable. de contingencias de larga duración.

Nuestros hallazgos también brindan nuevos conocimientos sobre el papel de la actividad neuronal correlacionada en la orientación del comportamiento contextual. La reasignación espacial, donde los patrones de correlaciones espaciales entre las células principales del hipocampo eliminan la ambigüedad de distintos contextos espaciales, se ha propuesto como una base neuronal para el aprendizaje contextual23. En este estudio, observamos que la coactividad discriminatoria de contingencia no es un reflejo de la reasignación espacial. En cambio, nuestros hallazgos son consistentes con la opinión de que la reasignación espacial puede ser una instancia específica de un fenómeno más general de "reasignación temporal", en el que la estructura de correlación temporal de las neuronas a escala temporal corta difiere en distintos contextos23. De hecho, en tareas en las que los animales deben eliminar la ambigüedad de diferentes marcos de referencia espacial, la coactividad de escala de tiempo de milisegundos es un correlato sólido de la discriminación conductual momento a momento de diferentes contextos, tanto en redes que muestran reasignación espacial2 como en aquellas que no lo hacen25. Esto también es coherente con una visión centrada en el lector de los códigos neuronales², ya que las neuronas lectoras/actuadoras aguas abajo pueden detectar correlaciones temporales, pero no espaciales, entre sus neuronas de entrada. En particular, una predicción de este esquema de codificación es que las neuronas receptoras aguas abajo "leen" la información entrante, representada como una propiedad emergente de la actividad colectiva de múltiples neuronas, eliminando la ambigüedad de los patrones relevantes de coincidencia de entrada de milisegundos de la miríada de otras entradas que reciben5 . Tal decodificación puede ser implementada por una red de "lectores" 40 o incluso por una sola neurona de "lectores" 41 (ver también Datos Extendidos Fig, 10b).

Nuestros hallazgos establecen además que para "escribir" un código de coactividad de milisegundos para las contingencias aprendidas en la memoria, son necesarias las entradas CA3-→Cal. Queda por investigar si esto está relacionado con la lateralización en el contenido de la información, el procesamiento y/o la plasticidad35,4 de las entradas CA3→CAl. Sin embargo, mostramos que distintos tipos de patrones de coactividad muestran plasticidad funcional cualitativamente distinta. Mientras que los patrones invariantes de contingencia se desarrollan durante la exploración y se reactivan en forma de ondas/ondas agudas durante los períodos fuera de línea (descanso del sueño) después de la exploración espacial, los patrones de discriminación de contingencias muestran aumentos sólidos en fuerza durante el aprendizaje y se reactivan fuera de línea en forma de ondas/ondas agudas después de la exploración espacial. aprendizaje de contingencia. Por lo tanto, tanto los patrones invariantes como los discriminatorios muestran una firma de células "plásticas" descritas anteriormente, aunque en diferentes estados de comportamiento. Esto es consistente con una división del trabajo entre los patrones de coactividad del hipocampo, con patrones invariantes de contingencia que reflejan un aprendizaje no supervisado sobre la estructura espacial del entorno y patrones discriminatorios de contingencia que respaldan un comportamiento flexible guiado por la memoria. En conjunto, nuestros hallazgos abren nuevas perspectivas para futuros estudios empíricos y de modelado para dilucidar los mecanismos para escribir y leer información basada en coactividad y para relacionar esquemas de codificación en múltiples escalas de tiempo de actividad de la población.

¿Cómo se puede escribir y leer el código?

El hipocampo está incrustado en una red más amplia de estructuras corticales y subcorticales que pueden mediar o modular la formación del código de coactividad emergente que describimos aquí (escritura) y su uso posterior por parte de las neuronas posteriores (lectura) para seleccionar el comportamiento específico de la contingencia. A continuación, esbozamos hipótesis sobre posibles mecanismos para los procesos de escritura y lectura.

Mostramos una necesidad de entradas de CA3--CAl durante el aprendizaje para la expresión de un código de coactividad emergente para contingencias de comportamiento de corta duración, lo que abre una ventana a los mecanismos generativos en juego. Las entradas de CA3 que se originan en el hemisferio izquierdo en ratones exhiben una plasticidad a largo plazo más robusta35,42, incluida STDp2, y están preferentemente involucradas en la memoria a largo plazo en comparación con las entradas de CA3 derecho35,6. Tal diferencia en plasticidad puede proporcionar parte del mecanismo por el cual los patrones de discriminación de contingencia se fortalecen durante el aprendizaje. La tarea de memoria dinámica que evaluamos aquí requiere la rápida adquisición y estabilización de la información de contingencia (dentro de 30 intentos en cada contingencia a lo largo de ~ 3 horas), así como su recuperación rápida y flexible en la prueba de prueba de memoria (1 hora después del aprendizaje, con frecuentes, interruptores pseudoaleatorios en contingencia). Tal procesamiento mnemotécnico rápido puede codificarse preferentemente por coactividad de escala de tiempo corta, ya que es más probable que los mecanismos de STDP estabilicen rápidamente la coactivación neuronal en períodos cortos (10 s de ms) en comparación con ventanas más largas (1 s)1,239. De hecho, mostramos que la coactividad de escala de tiempo corta (25 ms) pero no más larga (ls) se restablece para predecir el rendimiento (Fig. 4d; Datos extendidos Fig. 5k). Sin embargo, también es posible que estén en juego otros mecanismos de plasticidad (incluidos los no sinápticos). Si bien STDP podría estabilizar los patrones de coactividad de escala de tiempo de milisegundos, ¿qué procesos generan tal coactividad discriminatoria de contingencia en primer lugar? Las neuronas en la circunvolución dentada, dos sinapsis aguas arriba de la CAl, se han implicado en procesos de separación de patrones que pueden ser necesarios para el comportamiento contextual43 y pueden hacerlo a través de diferencias en la coactividad en escalas de tiempo de milisegundos25. Además, existe evidencia de una dominancia izquierda en la expresión del marcador de actividad cFos en la circunvolución dentada durante la exploración de objetos novedosos. Es importante destacar que, mientras que las neuronas CA3 en un hemisferio envían proyecciones comisurales al hemisferio contralateral33, los dos hemisferios parecen conservar diferencias funcionales en sus proyecciones a CA35,2 al que nos dirigimos directamente.

Tal lateralización podría resultar en parte de la lateralización del desarrollo de los factores involucrados en la inactividad y la plasticidad45, que puede ser resistente a cualquier posible efecto de sincronización de las proyecciones comisurales. Por lo tanto, es plausible que una combinación de procesamiento lateralizado de la información contextual, comenzando ya en los circuitos de separación de patrones de la circunvolución dentada, y la plasticidad lateralizada en las sinapsis CA3-CAl contribuyan a la formación y estabilización de patrones discriminatorios de contingencia emergentes. en el CAl, respectivamente. Dado que los patrones de discriminación de contingencia surgen durante el aprendizaje en lugar de la exploración espacial (Fig. 4a), su formación no es simplemente un reflejo de las diferencias sensoriales entre las dos pantallas LED (que también son distintas durante las sesiones de exploración X0 y YO) sino que se relaciona con las diferentes contingencias de recompensa que el animal debe aprender a discriminar. De hecho, la evidencia reciente sugiere que la discriminación neuronal de distintos contextos espaciales en el CAl, pero no la circunvolución dentada, está relacionada con la discriminación conductual de estos contextos46, lo que sugiere una activación adicional de diferencias ambientales conductualmente relevantes entre la circunvolución dentada y CA1. La forma en que dicha información de contingencia conductual se transmite al CAl no está clara actualmente y puede involucrar entradas de la corteza prefrontal * 7. El hallazgo descrito aquí, de que un código de coactividad emergente en el CAl del hipocampo es necesario para la recuperación dinámica de la discriminación de contingencia, motivará posteriores estudios empíricos y de modelado que eluciden las interacciones cruzadas involucradas en la generación de tal coactividad funcional.

¿Cómo se decodifica el código de coactividad del hipocampo para las contingencias por parte de las neuronas aguas abajo en las áreas motoras y ejecutivas para provocar comportamientos apropiados en cada contingencia? Las neuronas corticales tienen constantes de tiempo de membrana en el rango de 10-30ms', lo que significa que la entrada convergente de las neuronas coactivas en la escala de tiempo de 25-ms que investigamos aquí puede exhibir una suma temporal efectiva en la neurona corriente abajo ("lector") dendritas y contribuir a su formación de picos. Además, la activación sináptica coincidente dentro de esta ventana de tiempo es consistente con el inicio de conductancias activadas por voltaje en las dendritas, lo que permite su suma supralineal48. Esto también puede servir como un mecanismo para eliminar la ambigüedad de diferentes patrones de coactividad por parte de una sola neurona lectora, donde es más probable que las entradas que se agrupan preferentemente espacialmente en dendritas individuales provoquen tales no linealidades que las entradas más dispersas4, incluso cuando los pesos sinápticos medios de tales entradas son indistinguibles (Datos extendidos Figura 10b). Esto permitiría una lectura selectiva de la coactividad emergente, ya que los lectores no eliminarían la ambigüedad del despido de miembros individuales de patrones de coactividad discriminatorios de contingencia, solo su actividad sincrónica. También se han sugerido otros mecanismos de lectura de coactividad de una sola neurona y basados ​​en redes1041. Para todos estos casos, la naturaleza rápida (10 s de ms) de este código debería permitir un procesamiento rápido de información de contingencia que respalde respuestas de comportamiento rápidas en entornos que cambian dinámicamente. Estos mecanismos candidatos descritos por los cuales los códigos de coactividad emergentes podrían ser leídos por los circuitos aguas abajo pueden probarse en futuros estudios ex vivo in vivo e in silico.