Una revisión inmunológica de la infección por SARS-CoV-2 y la serología de la vacuna: respuestas innatas y adaptativas a las vacunas de ARNm, adenovirus, inactivadas y de subunidades proteicas Parte 1

Abstracto:

La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por el virus del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), que se define por su ARN monocatenario de sentido positivo (ssRNA) estructura. Está en el orden Nidovirales, suborden Coronaviridae, género Betacoronavirus y subgénero Sarbecovirus (linaje B), junto con dos cepas derivadas de murciélagos con una homología genómica del 96 por ciento con otros coronavirus de murciélago (BatCoV y RaTG13).

Hasta el momento, se han identificado dos cepas de Alphacoronavirus, HCoV-229E y HCoV-NL63, junto con cinco Betacoronavirus, HCoVHKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2. reconocidos como coronavirus humanos (HCoV). El SARS-CoV-2 ha provocado más de seis millones de muertes en todo el mundo desde finales de 2019. La aparición de este nuevo virus se define por su alta y variable tasa de transmisión (RT) y la coexistencia de propagación asintomática y sintomática dentro y entre poblaciones animales. , que tiene un impacto más duradero.

La relación entre las cepas de Acoronavirus y la inmunidad es compleja y depende de muchos factores, incluido el estado del sistema inmunológico del individuo, la variación del virus y la eficacia de la vacuna. En general, las personas con una inmunidad más fuerte tienen síntomas menos graves después de la infección y se recuperan más rápido. Sin embargo, debido a que las cepas de alfacoronavirus mutan constantemente, incluso las personas con inmunidad fuerte pueden infectarse con nuevas cepas de virus. Además, la efectividad de la vacuna varía a medida que muta la cepa del virus, lo que requiere constantes actualizaciones y adaptaciones. Así que tenemos que mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad. La ceniza de carne contiene una variedad de ingredientes biológicamente activos, como polisacáridos, dos hongos, Huang Li, etc. Estos ingredientes pueden estimular varios tipos de carne en el sistema inmunológico. células, aumentando su actividad inmunológica.

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La mayoría de los métodos terapéuticos actuales tienen como objetivo reducir la gravedad de la hospitalización por COVID-19 y los síntomas del virus, evitando que la infección progrese de aguda a crónica en poblaciones vulnerables. Ahora, existen intervenciones farmacológicas que incluyen vacunas y otras, con investigaciones en curso. El único enfoque ético para desarrollar la inmunidad colectiva es desarrollar y proporcionar vacunas y terapias que puedan mejorar potencialmente las respuestas del sistema innato y adaptativo al mismo tiempo. Por lo tanto, se han desarrollado varias vacunas para proporcionar inmunidad adquirida a la enfermedad COVID-19 inducida por SARS-CoV-2-.

Las evaluaciones iniciales de las vacunas COVID-19 comenzaron alrededor de 2020, seguidas de ensayos clínicos realizados durante la pandemia con monitoreo continuo de efectos adversos en la población por parte de las agencias reguladoras respectivas. Por lo tanto, la durabilidad y la inmunidad proporcionadas por las vacunas actuales requieren una mayor caracterización con datos disponibles más extensos, como se presenta en este documento. Cuando se utilizan a nivel mundial, estas vacunas pueden crear un patrón no identificado de respuestas de anticuerpos o respuestas de células B y T de memoria que deben investigarse más, algunas de las cuales ahora se pueden comparar en estudios de laboratorio y de población aquí.

Varios inmunógenos de la vacuna COVID-19 se han presentado en ensayos clínicos para evaluar su seguridad y eficacia, induciendo la producción de anticuerpos celulares a través de interacciones celulares B y células T que protegen contra la infección. Esta respuesta está definida por anticuerpos específicos del virus (anticuerpos anti-N o anti-S), y la caracterización de células B y T se está investigando extensamente. En este artículo, revisamos cuatro tipos de vacunas COVID-19 contemporáneas, comparando sus perfiles de anticuerpos y aspectos celulares involucrados en la inmunología del coronavirus en varios estudios de población.

Palabras clave:

vacunas COVID-19; Pfizer; BioNTech; Oxford–AstraZeneca; sinopharm; Novavax; respuesta de anticuerpos; Célula T; célula B; anticuerpos neutralizantes; respuesta inmune adaptativa; inmunología.

1. Introducción

La actual pandemia de COVID-19 que comenzó en 2019 es causada por un nuevo virus patógeno SARS-CoV-2 que causa infección predominantemente a través de la transmisión respiratoria, con una presentación clínica variable afectada por comorbilidades y otros factores desconocidos ( ej., mutación bacteriana o coinfecciones). Las respuestas inmunológicas son variables y se ven afectadas por características celulares y moleculares, así como genéticas variables, que se analizarán en detalle en nuestro próximo artículo, titulado provisionalmente "Mecanismos biomoleculares inmunitarios innatos y adaptativos por estudio de caso dentro de la patogénesis del SARS-CoV-2".

El virión del SARS-CoV-2 está compuesto por cuatro estructuras proteicas predominantes: espiga (proteína S), nucleocápside (proteína N), envoltura (proteína E) y membrana (proteína M) [1–3]. El tamaño del genoma del SARS-CoV-2 es de aproximadamente 30 kilobases y está definido por marcos de lectura abiertos (ORF) que codifican 16 proteínas no estructurales (NSP) necesarias para la síntesis de aminoácidos a través de la unión viral, la penetración, el decapado y la replicación. , ensamblaje y liberación de viriones [4]. El SARS-CoV-2 infecta numerosas células a través de vías respiratorias, inicialmente utilizando ACE2 como receptor predominante para la entrada mediada por receptor [5].

Sin embargo, otros receptores están implicados en la entrada y señalización celular mediada de forma independiente, incluida una proteasa transmembrana tipo II (TMPRSS2), receptor de asialoglicoproteína-1 (ASGR1), proteína transmembrana 1 que contiene kringle (KREMEN1), dipeptidil peptidasa 4 (DPP4 ), neuropilina (NRP1) y CD147, entre otros. Estos receptores están a la espera de una mayor aclaración de la investigación, mientras que otros están siendo investigados actualmente [6–9]. Los seres humanos infectados con COVID-19 muestran patologías tanto asintomáticas como sintomáticas de agudas a crónicas, al igual que otros coronavirus (SARS-CoV-1 y MERS) y otros patógenos virales respiratorios estacionales que también incluyen la influenza y el virus respiratorio sincitial ( RSV) que causan una variedad de síntomas durante la patogénesis viral [10–12]. La tasa de infección y mortalidad se define por R0 (tasa de crecimiento) y la tasa de mortalidad por infección (IFR). Las estimaciones actuales de R0 varían de 1,47 a 1.86, con estimaciones de IFR que oscilan entre 0,49 y 2,53.
Sin embargo, estos valores se ven afectados por la variación mutacional de la proteína espiga, con una serie de vacunas que se están volviendo a desarrollar junto con otras terapias modernas [13,14]. En marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud anunció oficialmente que COVID-19 es una pandemia [1–3,15–17]. Por lo tanto, las vacunas representan el enfoque profiláctico de manejo de infecciones primarias, que protegen al desarrollar una inmunidad adquirida contra el SARS-CoV-2 y reducen la carga de la enfermedad en los sistemas de atención médica [18,19]. El SARS-CoV-2 causa la infección por COVID-19 principalmente a través de la proteína S, con la que el virus ingresa a las células a través del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) [20]. Los anticuerpos neutralizantes (nAb) se generan contra epítopos específicos de los antígenos de las proteínas S, N, M y E durante la infección por SARS-CoV-2 [21–23]. La preparación y la investigación de vacunas se han centrado en la proteína S como el objetivo principal para bloquear la entrada mediada por receptores, aunque se están desarrollando terapias con proteína N [24]. Las proteínas S están estructuradas en una subunidad S1 y una subunidad S2 que existen en la envoltura viral como homotrímeros.

La subunidad S1 determina el reconocimiento del receptor a través de un dominio de unión al receptor (RBD), mientras que la subunidad S2 es responsable de la fusión de la membrana y la entrada al unirse a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) que cubre las células epiteliales respiratorias humanas, lo que da como resultado la habilitación de la unión del ARN del virus y la replicación intracelular que ocurre durante la infección por SARS-CoV-2 [25,26]. El dominio S1 comprende un péptido señal (SP), RBD y proteína de fusión S2. El dominio S2 abarca varias otras proteínas, incluido el dominio N-terminal (NTD), RBD y los dominios C-terminal (CTD1 y CTD2).

El dominio S2 tiene péptidos de fusión (FP) adicionales junto con dos dominios repetidos de heptada (HR1 y HR2), un dominio transmembrana y un dominio C-terminal con un sitio de escisión de furina [27,28]. La fusión de proteína S también puede utilizar TMPRSS2 y cisteína proteasas endosómicas que se piensa que median la entrada del SARS-CoV-2 dependiendo de un pico y la conformación de ACE2 [29,30]. Ahora se han producido muchas vacunas COVID-19 que provocan anticuerpos IgG anti-proteína S evocados por células B que demuestran la prevención de enfermedades crónicas [31].

Al 30 de octubre de 2022, hay 276 terapias potenciales y 332 terapias en desarrollo para la prevención de la COVID-19, según los datos actuales del Instituto Milken (milkeninstitute.org). Entre estas, 10 vacunas comenzaron ensayos clínicos en humanos adultos en diferentes fases [26]. La investigación y el desarrollo de mecanismos celulares y proteínas involucradas en el desarrollo de vacunas se han convertido en prioridades para mejorar la comprensión de la patogenia de la COVID-19, lo que conducirá a una expansión en la comprensión de otras patologías. Después de los ensayos clínicos, se descubrió que los nAb y los no nAb evocan inmunidad humoral y celular, que desempeñan las funciones esenciales requeridas en la protección contra enfermedades graves en la mayoría después de al menos una dosis de vacuna, según las condiciones clínicas previamente diagnosticadas [1, 32,33].

El desarrollo de vacunas utiliza varias plataformas de modificación de proteínas, que incluyen vacunas inactivadas combinadas con material adyuvante (p. ej., poliomielitis), vacunas vivas atenuadas (p. ej., MMR), subunidades de proteínas (gripe) y partículas similares a virus (p. ej., VPH) [34 ]. Más recientemente, los avances en otras plataformas han utilizado tecnologías más nuevas, incluidas las de vectores virales (p. ej., VZV y Ébola), vacunas de ADN (ácido nucleico) y vacunas de ARN [18,34,35]. Según la investigación del SARS-CoV-2 y otros estudios comparativos de HCoV, se produce un alto nivel de IgG de células B contra las proteínas S y N, lo que indica que una infección o vacunación crónica previa por COVID-19 puede proporcionan una excelente protección contra la reinfección por SARS-CoV-2 [36–38].

2. Metodología

Se realizó una revisión de artículos e informes revisados ​​por pares que se publicaron en bases de datos electrónicas, como PubMed, bioxRiv y Google Scholar, entre septiembre de 2020 y octubre de 2022; los artículos se eligieron utilizando las siguientes palabras clave: "COVID-19 vacuna", "respuestas inmunitarias después de COVID-19", "SARS-CoV-2", "Coronavirus", "vacuna de Pfizer", "Inmunidad a la vacuna", "Eficacia de la vacuna", "Respuestas de anticuerpos", "Células B de memoria", "Vacuna de Sinopharm", "Vacuna de AstraZeneca", "Inmunogenicidad de la vacuna", "Respuesta inmune a la vacuna de Pfizer", "Oxford-AstraZeneca", " BioNTech/Pfizer", "Sinopharm/BBIBP-CorRV", "efectividad", "ChAdOx1", "Vaxzevria", "Covishield", "BNT162b1" y "BNT162b2".

Los artículos fueron seleccionados y analizados por los temas relevantes.

2.1. Factores involucrados en el análisis serológico del SARS-CoV-2

Una respuesta inmunitaria se define en términos inmunológicos de investigación al cuantificar el tipo de anticuerpo, los marcadores celulares y las citocinas relevantes para la proteína antigénica presentada por el patógeno para el reconocimiento del sistema inmunitario, en particular en el caso de la nueva infección por SARSCoV-2. Los leucocitos o glóbulos blancos, específicamente los linfocitos B, producen el anticuerpo predominante inmunoglobulina G (IgG), que se analizará aquí en el contexto de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa [39].

Nuestro próximo artículo presentará más detalles específicos sobre marcadores celulares específicos documentados dentro de otras células inmunitarias, incluidos los monocitos, las células dendríticas y otras. Las células B tienen una función multifacética en patologías, incluida la infección viral, la liberación de citoquinas, el procesamiento de antígenos, la presentación y la secreción de anticuerpos. La IgG sérica se obtiene principalmente durante la infección natural o las respuestas inmunitarias inducidas por la vacuna y se puede medir en entornos reales mediante análisis inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y los subtipos de anticuerpos respectivos (IgG, IgA, IgD, IgM, IgE).

La investigación actualmente disponible perfila principalmente las células B que producen IgG en respuesta al SARS-CoV-2, que es la proteína más fácilmente disponible y estable que se usa en dichos ensayos; esta proteína luego se valida como específica contra antígenos virales como la proteína S. Sin embargo, los reactivos utilizados para cuantificar la especificidad anti-SARS-CoV-2 se someten a una validación adicional de especificidad y sensibilidad. Por lo tanto, otros estudios (n=87) cuantifican sensibilidades de ensayo comparables de IgA, IgM e IgG en proporciones de 98,6 %: 96,8 %: 96,8 %, respectivamente, con especificidades de 98,1 %, 92,3 % y 99,8 % [ 40], que guía la estandarización actual de dichos ensayos entre los fabricantes [41]. Sin embargo, en otros patógenos respiratorios, por ejemplo, la influenza, la respuesta de anticuerpos en el tracto respiratorio superior está dominada por IgA, que tiene un componente sérico y secretor. La IgA también se produce en el tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), principalmente en la lámina propia, y luego se transporta activamente a las superficies mucosas a través de interacciones con el receptor polimérico de inmunoglobulina [42].

Para el SARS-CoV-2, La Salle et al. que otros subtipos de anticuerpos evocados en pacientes crónicos con COVID-19 juegan un papel crucial, con expresiones de altos niveles de anticuerpos IgM, IgG1, IgA1, IgG2 e IgG3 a lo largo de la infección que requieren más investigación. Actualmente se cree que IgG1 e IgG3 se correlacionan con la gravedad del SARS-CoV-2 [43]. IgG2 podría ser más importante en las respuestas bacterianas a los antígenos polisacáridos capsulares [44]. Actualmente existen datos limitados para revelar por qué el SARS-CoV-2 exhibe con precisión un perfil de anticuerpos tan novedoso en enfermedades crónicas con respecto a las respuestas IgG1/IgA1 [45]. Sin embargo, a principios de este año, Kober et al. realizó un análisis que indica que IgG3 e IgM podrían ser responsables del 80 por ciento de la neutralización general del SARS-CoV-2, con sugerencias de que el estado de glicosilación de IgG3 afecta la especificidad de unión del SARS-CoV-2 al Proteína S [46]. Aquí, compararemos las respuestas de anticuerpos de la población general observadas en los estudios de población.

2.2. Respuestas de anticuerpos de la vacuna Pfizer/BioNTech BNT162b2 COVID-19

Pfizer y Moderna son ejemplos de vacunas basadas en ARNm. Éstos actúan inyectando la secuencia de ARN que codifica la proteína del antígeno S modificado para provocar una respuesta inmunitaria [18]. Las vacunas de ARNm utilizan tecnología de nanopartículas lipídicas (LNP) desarrollada inicialmente por Canadian Acuitas Therapeutics Inc, y luego Pfizer y BioNTech utilizaron esta tecnología en el desarrollo de las vacunas de ARNm BNT162b1 y BNT162b2, que luego se eligieron como vacunas [47]. Las vacunas de ARNm codifican la proteína espiga modificada estabilizada en una conformación de prefusión, lo que permite que el sistema inmunitario responda al virus en la etapa de prefusión antes de la entrada en las células del SARS-CoV-2. Las vacunas basadas en ARNm inicialmente demostraron ser efectivas y se sometieron a una evaluación de seguridad, progresando a través de ensayos clínicos y siendo aprobadas inicialmente bajo licencia de acuerdo de uso de emergencia (EUA) para su uso en varias naciones [25].

Un estudio de fase 1/2 evaluó inicialmente las concentraciones de IgG de unión a RBD y los títulos neutralizantes de SARS-CoV-2-en sueros (n=45) [48]. Se encontró que los anticuerpos IgG aumentaban con la dosis, y se demostró que se inducían las uniones al RBD de la proteína S1 [49]. En los ensayos clínicos de fase 3, las vacunas de ARNm mostraron una eficacia del 95 por ciento [50]. Después de la aprobación en diciembre de 2020, Pfizer y BioNTech comenzaron a distribuir BNT162b2 en todo el mundo [51]. Posteriormente, los estudios de receptores de vacunas del mundo real comenzaron a reclutar cohortes más grandes, caracterizando en detalle las respuestas inmunitarias provocadas por BNT162b2 y las células B/T de memoria a la infección en subtipos de anticuerpos relevantes (IgG, IgM, IgA), delineando así claramente la eficacia y protección de BNT162b2. El SARS-CoV-2 transmitido entre humanos ocurre principalmente por vía respiratoria. Por lo tanto, es importante investigar si la IgA también se desarrolla después de la infección o la vacunación, debido a su papel en la protección de la mucosa [52]. Un estudio (n=108) encontró que se produjo IgA contra la proteína S (S1) y el dominio de unión al receptor (RBD) en el suero 1 mes después de una y dos dosis de BNT162b2, pero esto no fue medible como IgA secretora con IgG e IgA en suero disminuyendo después de 6 meses [53].

Curiosamente, el estudio encontró que la IgM anti-S aumentó con el tiempo en el 10 por ciento de los participantes. En consecuencia, otros estudios (n=27) verificaron la comparación de IgA e IgG en suero en receptores de vacunas ingenuos/infectados. Las respuestas de anticuerpos y citoquinas contra S1, RBD y las respuestas de proteínas de pico completo mostraron que las células B de memoria específicas del SARS-CoV-2-indujeron una producción de citoquinas evocada por células T medida con una respuesta adaptativa, definida por IL{{9} }, IL-4, IL6, IL-10 y respuestas de TNF-, así como la producción de quimiocinas (CCL2, CXCL10) [54]. Otros estudios detallados (n=12) siguieron a BNT162b2 con una segunda dosis, lo que indica que la expresión de células T, medida por grupos de marcadores de diferenciación (CD4 plus/CD8 plus) en los participantes de la vacuna, también produjo IFN-, lo que es indicativo de las respuestas humorales y celulares contra los epítopos del SARS-CoV-2 [55]. Otro estudio (n=20) que investigó específicamente las respuestas inmunitarias tempranas después de una dosis de BNT162b2 rastreó las respuestas de células T y anticuerpos.

Este estudio encontró que, en el día 10, el 50 % (10/20), el 85 % (17/20) y el 80 % (16/20) de las respuestas tenían un marcado aumento de 4 veces, medido por fluorescencia en IgM, IgA e IgG. Curiosamente, en este estudio, se confirmó que el 20 por ciento (4/20) de los participantes tenían IgG anti-S medible que bloqueaba completamente el receptor ACE2 y, según lo medido por un ensayo de neutralización de virus, que solo el 15 por ciento (3/20) de los participantes tenían nAb, lo que sugiere que es posible que estos nAb no sean necesarios para la protección temprana. Por lo tanto, otros estudios correspondientes (n=163) aclararon que las personas sin infección previa y las personas infectadas naturalmente mostraron niveles significativamente más altos de respuestas de IgG 12 días después de una dosis de BNT162b2 [56]. Un estudio exhaustivo (n=871) en participantes que recibieron dos dosis de BNT162b2 cuantificó las respuestas totales de proteína IgG anti-S (que se evaluaron en muestras de suero en diferentes momentos durante 3 meses) para aclarar que la proteína IgG anti-S los niveles aumentaron continuamente sin variaciones en los niveles de respuestas anti-SARS-CoV-2 S entre sexos. Sin embargo, la IgG alcanzó su punto máximo después de la segunda dosis de la vacuna BNT162b2, pero se produjo una disminución significativa a los 3 meses en los participantes de edad avanzada [57]. Esta disminución a los 3 meses coincide con otros estudios similares [58].

Por lo tanto, se llevó a cabo una investigación para evaluar la respuesta de la proteína IgG anti-S 6 meses después de BNT162b2 y se encontró que la IgG, producida en respuesta a BNT162b2, comenzó a disminuir después del segundo mes de vacunación [59]. La proteína IgG anti-S se cuantificó para mostrar una respuesta máxima de IgG que se produce a los 2 meses y disminuye durante los siguientes 4 meses, con un título máximo promedio del 6,3 por ciento restante a los 6 meses. Estas diferencias significativas ocurrieron en participantes de todas las edades [60,61]. Un estudio concurrente (n=92) analizó la proteína IgG anti-S 7 meses después de la segunda dosis de BNT162b2 y encontró que los títulos de IgG se redujeron en un 92 % en cohortes que tenían SARS-CoV confirmado previamente-2 infección y los que no. Los títulos de IgG se mantuvieron detectables a lo largo de los períodos de estudio [62].

Dado que BNT162b2 contiene una secuencia de ARN que codifica solo para la proteína espiga del virus SARS-CoV-2, esto plantea la posibilidad de que la vacuna BNT162b2 COVID-19 pueda generar otras proteínas. Y. Yoshimura et al. comparó minuciosamente IgG anti-N y anti-S en personas vacunadas con dos dosis de BNT162b2, encontrando que la proteína IgG anti-S se desarrolló, mientras que la proteína anti-N IgG contra la proteína N (nucleocápside) no lo hizo [63]. Esto tiene sentido dado que la vacuna COVID-19 basada en ARNm codifica específicamente para la proteína de punta del virus SARS-CoV-2. Además de las IgG anti-S y anti-N, otro estudio cuantificó las respuestas de anticuerpos de la proteína SARSCoV-2 individual contra las proteínas anti-RBD, anti-S1 y anti-S2 y encontró que BNT162b2 induce la producción de anticuerpos contra todas las S antígenos dentro de dos semanas, mientras que la segunda dosis provoca niveles máximos de anticuerpos en todos los participantes, excepto los anticuerpos anti-N que permanecieron negativos antes y después de la vacunación [64].

Muchos estudios informan la correlación de anticuerpos con un aumento inicial y una disminución de IgG después de una cierta cantidad de tiempo después de una o dos dosis de BNT162b2 [65]. Por lo tanto, actualmente se está implementando una tercera dosis de BNT162b2, que también demostró una eficacia del 95,3 por ciento en la prevención de infecciones por SARS-CoV-2 en ensayos clínicos de fase 3 [66]. La evidencia muestra que hay una disminución en la probabilidad de contraer SARS-CoV-2 después de la vacunación [67]. En un estudio completo (n=550,232), esta evidencia indicó una relación de riesgo de 0.1428 a los 65 días o un 86 por ciento de reducción del riesgo después de la segunda o tercera dosis.

Por lo tanto, investigaciones recientes aclararon que, antes de que se administrara la primera dosis de BNT162b2, los participantes con infección previa ya tenían anticuerpos IgG anti-proteína S, y que después de la primera dosis, esta respuesta de anticuerpos fue mayor que la de los participantes naïve que no habían sido infectados. . Se esperaba este hallazgo, ya que la inmunidad inducida por la vacuna actúa como un refuerzo de la inmunidad natural.

Por lo tanto, estos resultados sugieren la posibilidad de que retrasar la segunda dosis de la vacuna para aquellos que tenían una infección previa por COVID-19 puede ser beneficioso [54,56,68–71]. En un estudio reciente (n=62), otros autores consideraron si la proteína IgG anti-S podría atenuarse en respuesta a una segunda dosis de vacuna BNT162b2 [72]. Se informa que una dosis de BNT162b2 protege contra la reinfección por SARS-CoV-2 en personas previamente infectadas [73]. BNT162b2 parece inducir una fuerte respuesta humoral sistémica cuantificada en muestras de suero, pero niveles bajos de IgG salival e incluso niveles más bajos de anticuerpos IgA secretores. Los niveles séricos de IgA parecen alcanzar su punto máximo después de una sola inyección de la vacuna y no aumentan después de una segunda dosis de vacuna [52].

Además, 8 meses después de la vacunación con BNT162b2, las personas con y sin infección previa por SARS-CoV-2 demostraron niveles similares de memoria de células B específicas de SARS-CoV-2- [54,74]. Por lo tanto, dada la investigación anterior, parece que los anticuerpos séricos IgG anti-proteína S son inmunológicamente activos a partir de los 12 días, alcanzan su punto máximo después de 2 a 3 meses y disminuyen a los 6 meses en sueros con niveles bajos de IgM (un marcador de infección temprana) y niveles igualmente bajos de IgA secretora en cualquiera de las respuestas de infección/vacuna. Las mutaciones en los epítopos de la proteína S, incluidos E484K y K417T/N, han resultado en una mayor transmisibilidad; por lo tanto, las respuestas de las células B celulares se analizaron midiendo más marcadores de células B (CD21, CD27, CD71) para determinar la activación de estos fenotipos CD27 más CD38 más, CD71 más [74]. D. Mileto et al. evaluó la respuesta anti-S IgG un mes después de la segunda dosis de una vacuna contra las variantes Alfa, Gamma y Eta.

Descubrieron, en ensayos de neutralización, que las respuestas anti-S IgG protegían contra el SARS-CoV-2, con epítopos presentes en las cepas Beta y Delta que demostraron evasión inmune parcial [75]. Otro proyecto que utilizó análisis transcriptómico determinó que una dosis de BNT162b2 provocó una respuesta de recuerdo de plasmablastos IgA dirigidos a la subunidad de proteína S2, con plasmablastos IgG expandiéndose para apuntar al S1 RBD del grupo de células B ingenuas [76]. Esta respuesta fue fuertemente impulsada por la segunda dosis y entregó nAbs contra el SARS-CoV-2, coincidiendo en que la variante original de Wuhan-Hu-1 evocó una respuesta inmune más fuerte de IgG anti-S SARS-CoV{{ 15}}. Sin embargo, esta evasión inmunológica de las variantes del SARS-CoV-2 podría prevenirse con dos dosis de BNT162b2, promoviendo la formación de células B de memoria y anticuerpos específicos de RBD para eliminar las variantes del SARS-CoV-2 [ 76].

La evidencia reciente mostró que las variantes Alpha y Delta eran menos capaces de evadir nAbs, en comparación con las variantes Beta y Omicron [77]. Por lo tanto, el desarrollo de células B, la producción de anticuerpos y la circulación subsiguiente pueden producir respuestas inmunológicas al generar células B específicas del antígeno RBD anti-proteína S. De hecho, un componente clave de la eficacia de la vacuna es el compartimento de células B de memoria humana [78]. Como se discutió anteriormente, después de BNT162b2, las células B de memoria se forman y producen anticuerpos equivalentes a los que impulsan la respuesta inicial [55]. Las células B de memoria generan isotipos IgA, IgM e IgG, que se ha demostrado que contrarrestan los efectos de la disminución natural del suero [53,74]. Otro estudio de seguimiento más largo demostró que las células B de memoria permanecieron, aunque la aparente reducción de anticuerpos seis meses después de BNT162b2 proporcionó una inmunidad duradera [78–80].

En este estudio, Ciabattini et al., (n=145) compararon marcadores de células de memoria y de cambio de clase, medidos en plasmablastos de células B, para determinar la especificidad de la proteína de pico y las respuestas de recuperación inmunitaria de cambio de clase a los antígenos de pico. Midieron subconjuntos de células B (CD19 plus) para evaluar la expresión de células B CD19 plus, CD24 plus, CD27 plus y CD38 plus específicas del SARS-CoV-2. Este hallazgo clave demostró que estas células B produjeron una respuesta mayoritariamente IgG1 e IgG3 y la ausencia de IgG2 e IgG4 y que esta respuesta inmunitaria de memoria recordada se produjo con aumentos significativos en la producción de IgG de células B específicas de la proteína pico y la producción estable de IgA. Células B, hasta los 6 meses, con células B específicas de memoria IgG medidas en un 66 %, pero también células B específicas de IgM en un 100 % in vitro [78].

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