Dirigirse a las modificaciones postraduccionales para mejorar las terapias combinatorias en el cáncer de mama: el papel de la fucosilación, parte 2

3. La fucosilación como diana farmacológica: de los estudios preclínicos a la traducción clínica

3.1. Inhibidores Específicos de Fucosilación

Se ha demostrado que el silenciamiento por ARNi de FUT8 reduce la fucosilación del núcleo de las células cancerosas e inhibe funcionalmente su migración e invasión in vitro [10,18], así como la capacidad de crecimiento tumoral in vivo [18]. Para proporcionar a los pacientes protocolos de tratamiento factibles, las estrategias de ingeniería genética no pueden trasladarse directamente a las clínicas y se necesita un fármaco práctico.

La fucosa es un compuesto polisacárido muy especial y su estructura molecular contiene una gran cantidad de grupos sulfato. Core fucosa es la estructura más estable y compleja entre las fucosas. Tiene muchas funciones biológicas importantes, la más importante de las cuales es su influencia en el sistema inmunológico.

El papel de la fucosa central en el sistema inmunitario se logra principalmente a través de la vía de señalización del interferón (IFN). El interferón es una molécula de señal biológica importante, que puede activar el sistema inmunitario innato y el sistema inmunitario adaptativo, por lo que tiene efectos antivirus, anticancerígenos y otros. La fucosa central puede mejorar las capacidades antibacterianas y antivirales del sistema inmunitario a través de la vía de señalización del interferón, mejorando así la inmunidad humana.

Además de mejorar la inmunidad, la fucosa central también puede mejorar la resistencia del cuerpo a través de otros mecanismos. Por ejemplo, puede reducir el azúcar en la sangre, reducir los lípidos en la sangre y reducir la incidencia de enfermedades cardiovasculares. Al mismo tiempo, la fucosa central también tiene varias actividades biológicas, como antiinflamación y antioxidación, que pueden ayudar al cuerpo a resistir la invasión de diversas enfermedades.

En la vida diaria, puede mejorar la inmunidad de su cuerpo comiendo algunos alimentos que contienen fucosa. Por ejemplo, las algas marinas, las algas marinas, etc. son alimentos ricos en fucosa, que pueden ayudar al cuerpo a obtener suficiente fucosa para mejorar la inmunidad.

En resumen, la fucosa central es una sustancia biológicamente activa muy importante, que desempeña un papel importante en la mejora de la inmunidad humana. Debemos aumentar la ingesta de fucosa del cuerpo a través de ajustes dietéticos adecuados, para ayudar al cuerpo a mejorar la inmunidad y prevenir y tratar diversas enfermedades. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad porque Cistanche también tiene efectos antivirus y anticancerígenos, que pueden fortalecer la capacidad del sistema inmunológico para combatir y mejorar la inmunidad del cuerpo.

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Actualmente, la estrategia más prometedora para reducir la fucosilación en el cáncer es desarrollar análogos de fucosa de acción oral que compitan con la fucosa fisiológica en el aparato de Golgi y absorban la maquinaria de la fucosiltransferasa [56]. En este contexto, 2-Fluoro-Fucose (2FF), un derivado de fucosa fluorado permeable a las células, se probó tanto en modelos preclínicos como en pacientes humanos como tratamiento para una variedad de tipos de cáncer después de la administración oral. , administración intraperitoneal (IP) o intravenosa (IV) (Tabla 1).

3.2. Uso de 2FF en varios tipos de cáncer

Hasta donde sabemos, Okeley et al. fueron los primeros en probar 2FF in vivo y demostraron la eficacia de diferentes compuestos para mejorar la actividad ADCC de los anticuerpos monoclonales (MAbs) e inducir neutrofilia reversible y también demostraron que el fármaco tenía un efecto antitumoral directo en modelos de linfoma y cáncer colorrectal [58 ]. Obtuvieron datos sistemáticos sobre la tolerabilidad y la biodisponibilidad para los programas de administración oral (agua potable o sonda), IP e IV, allanando el camino para futuros estudios [58]. 2FF se evaluó en el contexto del carcinoma hepatocelular, donde los niveles elevados de fucosilación central ya están asociados con peores resultados [11]. Como resultado de demostrar una inhibición significativa de la proliferación celular HepG2 y la migración celular mediada por integrinas in vitro, Zhou et al. encontraron que, después de inocular células HepG2 pretratadas con 2FF y luego inyectadas con inyecciones de fármacos intratumorales, el volumen del tumor se redujo constantemente en modelos de CHC subcutáneos [11].

En línea con esos hallazgos, Pieri et al. examinó el papel de la fucosilación central en el subgrupo mesenquimatoso de glioblastoma (GBM), el asociado con peor pronóstico y resistencia a la quimiorradiación [18]. En xenoinjertos ortotópicos de GBM humano, el 2FF administrado intratumoralmente a través de bombas de microinfusión dio como resultado una reducción significativa del volumen del tumor y una mayor supervivencia. Además, el perfil glicoproteómico de células GBM derivadas de pacientes reveló altos niveles de proteínas fucosiladas en el núcleo relacionadas con la adhesión a la matriz extracelular y las vías de señalización mediadas por integrinas, mediadores fundamentales de la agresividad tumoral, que se desactivan con el tratamiento con 2FF [18].

Aparte de probar 2FF como monoterapia, los enfoques combinatorios con inmunoterapias también parecían prometedores. Con base en el hallazgo de que se requiere la fucosilación del núcleo para la expresión adecuada de PD1 y la interacción ligando-receptor, Okada et al. ajustó los mecanismos reguladores postraduccionales de PD1 para optimizar la respuesta inmune antitumoral [61]. En particular, 2FF atenuó la expresión de PD1 en las células T y fortaleció su ataque antitumoral contra el melanoma, lo que respalda aún más su uso en combinación con pembrolizumab [61].

3.3. Centrarse en el uso de 2FF en el cáncer de mama

Se ha demostrado que dos modelos transgénicos de cáncer de mama genéticamente distintos se benefician de la inhibición terapéutica de la fucosilación a través de 2FF, el TgMMTV-neu (HER2 más luminal B) y el C3(1)-Tag (basal-like) [63]. En comparación con las aisladas de ratones no tratados, la IgG aislada de ratones tratados mostró una lisis de células tumorales mejorada, lo que sugiere una función ADCC mejorada y una reactogenicidad específica del tumor. Además, el tratamiento con 2FF en dos dosis diferentes en un entorno experimental profiláctico antitumoral retrasó la formación de tumores, impidió el desarrollo de cáncer en el 33 % de los modelos TgMMTV-neu y en el 26 % de los modelos C3(1)-Tag, y mejoró la reactogenicidad de los esplenocitos tras la exposición al tumor. lisado Además, las citocinas proinflamatorias (como la interleucina-6, IL-6, IL12-p40 y el factor estimulante de colonias de granulocitos, G-CSF) se elevaron en todo el cuerpo. Es importante destacar que el efecto antitumoral de 2FF se redujo en gran medida con el agotamiento de las células T CD4, lo que sugiere un papel activo del sistema inmunitario en la mediación de la actividad anticancerígena tras la inhibición de la fucosilación [63].

El papel de la fucosilación en la modulación de la inmunidad contra el cáncer y la combinación de enfoques terapéuticos también se ha caracterizado en un modelo preclínico de TNBC, principalmente utilizando células 4T1 [65]. En este trabajo, Huang et al. confirmó por primera vez que la glicosilación excesiva de la proteína B7-H3 del punto de control inmunosupresor, presente en las células tumorales y/o presentadoras de antígenos, conserva un valor de pronóstico negativo en los pacientes con TNBC. La N-glicosilación de B7-H3 en motivos Asn-X-Ser/Thr (donde X es cualquier aminoácido excepto prolina) conduce a una mayor estabilización y expresión de la membrana. Se demostró que la enzima clave involucrada en este paso de glicosilación es FUT8, que se correlacionó positivamente con la expresión del ARNm de B7-H3, pero no con la transcripción y también se correlacionó con un peor pronóstico en pacientes con TNBC. Como resultado de la puntuación de la expresión inmunohistoquímica (IHC) de FUT8 según la intensidad de la membrana y el porcentaje de células positivas, los pacientes se dividieron casi por igual en grupos altos y bajos, lo que indica que la expresión de FUT8 en pacientes con TNBC es supuestamente heterogénea.

Funcionalmente, la fucosilación del núcleo B7-H3 condujo a una menor participación del sistema inmunológico, como lo demuestran los experimentos in vitro e in vivo. Los tumores B7-H3 de tipo salvaje y B7-H3-4NQ crecieron de manera similar en ratones SCID, pero el primero mostró una cinética más rápida en ratones BALB/c inmunocompetentes singénicos. Los tumores B7-H3 de tipo salvaje también tenían una infiltración reducida de linfocitos T, tanto CTL como CD4, así como células NK. Para corroborar aún más estos hallazgos, el tratamiento de tumores B7-H3 de tipo salvaje en ratones singénicos con el inhibidor de fucosilación del núcleo 2FF y mAb anti-PDL1 resultó en una cinética de crecimiento tumoral reducida, disminución de B7-H3 en las células tumorales y en el aumento de la infiltración de IFN más células NK, así como de IFN más linfocitos T CD8 o CD4 [65].

En general, estos estudios proporcionan evidencia de que la fucosilación del núcleo juega un papel importante en la biología del tumor, la invasividad, la siembra metastásica, así como las interacciones tumor-inmune. La investigación respalda el uso de inhibidores de la fucosilación, incluido el 2FF, en diversas situaciones clínicas, incluido el cáncer de mama, ya sea solos o en combinación con terapias inmunoestimulantes.

3.4. Primer ensayo clínico basado en 2FF

Los datos preclínicos mencionados anteriormente impulsaron la prueba clínica de 2FF en un ensayo clínico de fase 1 Firstin-Human, First-in-Class, en pacientes con tumores sólidos avanzados, ya sea solo o en combinación con pembrolizumab (NCT02952989) [66]. Se inscribió un total de 46 pacientes, en su mayoría (33/46) en el brazo de monoterapia de aumento de dosis de la Parte A. Se demostró un perfil farmacocinético proporcional a la dosis, con inhibición diana de la fucosilación, con la identificación de la Dosis Máxima Tolerada (DMT) de 10 g diarios. De acuerdo con los criterios RECIST v1.1, 10 pacientes (36 por ciento) alcanzaron enfermedad estable después de 10 ciclos entre los 28 pacientes evaluados para respuesta en la parte A, de los cuales un paciente con cáncer de mama triple negativo mostró una reducción de enfermedad del 51 por ciento y una reducción parcial de la enfermedad. respuesta (PR) basada en criterios RECIST relacionados con el sistema inmunitario. Si bien las náuseas, la fatiga y la diarrea fueron las toxicidades más comunes (47 por ciento) en la parte A y la parte C, se detectaron eventos tromboembólicos (grados 2 a 5) en el 16 por ciento (5/32) y el 14 por ciento (1/7) de pacientes, a pesar de la anticoagulación profiláctica concurrente, lo que condujo a la terminación anticipada del estudio [66]. Como resultado de esta experiencia, se descubrió que el inhibidor de fucosilación oral 2FF tiene una actividad antitumoral prometedora, que puede explotarse como monoterapia o en combinación con otras terapias en la clínica en el futuro. Sin embargo, se requiere una selección más refinada de pacientes, profilaxis con fármacos tromboembólicos alternativos y/o inhibidores de segunda generación.

4. Interacción de la fucosilación con el sistema inmunitario y las vías hormonales

4.1. Macrófagos

Los macrófagos desempeñan funciones clave en múltiples procesos inmunológicos y relacionados con el cáncer, como la captación y presentación de antígenos, la angiogénesis, la siembra metastásica y la resistencia a la quimioterapia [67,68]. Modulan el microambiente integrando múltiples señales, y su modulación varía desde la polarización inflamatoria, similar a M1-, hasta la inmunomoduladora, similar a M2- [69].

Las células sinoviales de pacientes con artritis reumatoide (AR) expresan fucosilación terminal pero no fucosilación central y esta expresión se correlaciona positivamente con el factor alfa de necrosis tumoral (TNF). In vitro, la inhibición de la fucosilación terminal por 2-desoxi-D-galactosa (2-Dgal), bloqueando las enzimas FUT1/2, dio como resultado la supresión de la diferenciación de M1 y la polarización de M1 a M2. In vivo, 2-D-gal redujo drásticamente la aparición de artritis inducida por colágeno II [70]. Los macrófagos Fut8 KO también mostraron expresión alterada de CD14 y Toll-like Receptor (TLR) de 2 y 4 ejes en un modelo experimental de estimulación con lipopolisacáridos (LPS). Como resultado, los ratones trasplantados con médula ósea hematopoyética Fut8 KO mostraron una mayor resistencia a la inflamación [71]. Además, los macrófagos representan una de las poblaciones de leucocitos más grandes en varios microambientes tumorales y se ha descrito que muestran patrones de glicosilación inusuales que, a su vez, se han propuesto como objetivos terapéuticos potenciales [72-75].

4.2. Linfocitos T y B

La glicosilación es un modulador reconocido de las funciones de los linfocitos, desde la autoinmunidad hasta la activación celular y la homeostasis [76]. La O-fucosilación regula el desarrollo de las células T, así como la especificación del destino linfoide/mieloide en progenitores hematopoyéticos a través de la señalización de Notch [77]. Los ratones Fx KO muestran una expansión de la mielopoyesis y una contracción de la linfopoyesis [78]. La O-fucosilación de Notch1/2 por la Proteína O-Fucosiltransferasa 1 (PO-FUT1) promueve el desarrollo de células B y timocitos mientras revierte el estallido mieloproliferativo en ratones knockout para Pofut1 [79].

Además, se ha demostrado que la fucosilación ex vivo de linfocitos T citotóxicos (CTL), si bien no afecta la especificidad de la diana, mejora la localización y la destrucción de células tumorales [80]. Curiosamente, si bien se ha propuesto que la inhibición amplia de la fucosilación a través de la 2-fluorofucosa (2FF) tiene un impacto positivo en la activación y regulación del receptor de células T (TCR) [81], la fucosilación central de la cadena pesada del receptor de células B (BCR) es necesario para el desarrollo adecuado de las células B y la transición desde la etapa pro-B. Además, los ratones Fut8 KO muestran una producción reducida de inmunoglobulina (Ig) (IgG, IgA, IgM) [82,83]. Además, la producción de IgG mejora con el reconocimiento de fucosa por DC-SIGN en las células dendríticas (DC), lo que facilita la diferenciación de las células T auxiliares foliculares (TFH) [84]

Por último, la fucosilación del núcleo influye en los correceptores inmunológicamente relevantes, lo que influye en el ciclo de inmunidad del cáncer. De hecho, el receptor de muerte programada 1 (PD-1) está regulado por modificaciones postraduccionales, como la fucosilación del núcleo, y se ha demostrado que su bloqueo en un modelo preclínico de melanoma que utiliza 2FF mejora la concentración de células T. inmunidad antitumoral impulsada al reducir la expresión de la membrana PD-1 [61].

4.3. anticuerpos

Aunque los anticuerpos muestran estructuras muy conservadas, con cadenas pesadas y ligeras variables que confieren especificidad, se ha demostrado que las modificaciones postraduccionales tienen un impacto significativo en sus funciones efectoras, siendo la fucosilación la más estudiada [85–87]. Los glicanos Fc afucosilados exhiben una alta afinidad por los glicanos FcgRIIIa, lo que aumenta la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) [88,89], y esta propiedad ya se está explotando en la ingeniería de fármacos, como con Amivantamab, un anticuerpo biespecífico [90,91]. In vivo, la exposición a 2FF se ha relacionado con la producción de IgG fucosilada y mostró un efecto antitumoral tanto en modelos singénicos como de xenoinjertos [58]. Las personas de diferentes regiones geográficas tienen diferentes perfiles de glicosilación de Ig [92]; en contraste, las vacunas con vectores virales pueden producir perfiles de glicosilación de IgG específicos de antígeno similares que están influenciados por estímulos inflamatorios después del cebado de células B [93].

También hay evidencia que indica que la fucosilación de Ig juega un papel en las enfermedades infecciosas, con niveles reducidos que se encuentran en los controladores de élite del VIH [94] y un vínculo entre el dengue y la gravedad de COVID-19 [95,96]. Curiosamente, la Ig anti-SARS-CoV2 fucosilada aumentó la inflamación al activar los macrófagos y produjo condiciones protrombóticas [97,98].

4.4. Vías hormonales

Tanto hombres como mujeres han demostrado que los estrógenos regulan la composición glucómica de las IgG. De hecho, las mujeres posmenopáusicas muestran un aumento de glicoformas IgG proinflamatorias que carecen de galactosa terminal. Estas IgG galactosiladas muestran una fijación mejorada del complemento a través de las vías de las lectinas y ADCC. Curiosamente, también se ha demostrado que la aromatización de testosterona causa tales eventos relacionados con el estradiol en los hombres [99].

Además, se descubrió que la perimenopausia se asocia con una disminución de los glucanos galactosilados y un aumento de la fucosilación del núcleo de IgG mediante el estudio de los cambios en el glucoma de IgG. Además de promover la inflamación de bajo grado debido a la pérdida de galactosilación, el aumento de la fucosilación del núcleo también se ha relacionado con efectores de Ig menos eficientes [100].

En general, estos datos muestran la gran interacción entre los sistemas inmunitario/hormonal y la fucosilación de proteínas, lo que destaca un papel relevante de tales modificaciones postraduccionales en procesos fisiológicos relevantes en condiciones sanas y enfermas y sugiere posibles biomarcadores novedosos para investigar, así como vulnerabilidades terapéuticas. ser dirigido.

5. Discusión

Los tumores sólidos utilizan múltiples mecanismos complejos para facilitar el crecimiento celular, adaptarse a ambientes hostiles, evadir el reconocimiento inmunológico y desarrollar resistencia a varios enfoques terapéuticos. Muchas de estas características se comparten entre diferentes neoplasias malignas y se han caracterizado a fondo, lo que finalmente conduce a la identificación de nuevos enfoques terapéuticos personalizados [101]. Los tumores sólidos a menudo desarrollan un microambiente tumoral (TME) hipóxico, en gran medida inmunosupresor, que en última instancia representa un obstáculo insuperable para las terapias contra el cáncer, incluidas las terapias celulares [102,103]. Además, se ha demostrado que los tumores malignos secuestran modificaciones postraduccionales, como la glicosilación y la fucosilación, para bloquear las comunicaciones de célula a célula [104,105].

Hay un creciente cuerpo de evidencia de que la fucosilación desempeña un papel en la regulación de los sistemas inmunitario y hormonal en condiciones fisiológicas, pero aún quedan muchas preguntas, especialmente cuando se trata de grandes estudios de población prospectivos. Además, la fucosilación también se ha identificado de manera convincente como una característica relacionada con el cáncer que permite la invasividad, la agresividad, la angiogénesis y la evasión inmunitaria del tumor en varias neoplasias malignas sólidas [6]. Las muestras clínicas de pacientes con cáncer de mama también han revelado PTM de fucosa central exagerados tras la progresión de la enfermedad y la diseminación metastásica. Además, la inhibición farmacológica de la fucosilación en diferentes modelos preclínicos de cáncer de mama ha mostrado una actividad antitumoral significativa, también relacionada con las respuestas inmunitarias [10,18,56,58]. De acuerdo con esto, también se ha documentado la sinergia entre el inhibidor de fucosilación 2FF con los bloqueadores del punto de control inmunitario anti-PD1, lo que instruye a las estrategias hipotéticas de tratamiento combinatorio [61].

Hasta la fecha, las proteínas fucosiladas han sido en gran medida inexploradas como biomarcadores pronósticos o predictivos. Mientras que en pacientes con carcinoma hepatocelular, se demostró que el nivel de alfa-fetoproteína fucosilada, en lugar de total, estaba más específicamente asociado con la progresión del cáncer [21], actualmente no existe tal biomarcador específico para el cáncer de mama. Teniendo esto en cuenta, el estudio de biomarcadores fucosilados peculiares sería de gran valor clínico, especialmente en áreas de necesidad clínica insatisfecha, como en la toma de decisiones clínicas adyuvantes.

Se ha sugerido que la fucosilación y, en particular, la fucosilación del núcleo es un sello distintivo más nuevo del cáncer que puede influir en las comunicaciones de célula a célula, fomentar el desarrollo de TME descarrilados y, en última instancia, influir en la resistencia a la quimioterapia. Aunque la mayoría de los reguladores moleculares de la fucosilación del núcleo relacionada con el cáncer aún se desconocen en gran medida, así como la mayoría de sus implicaciones funcionales, se necesita con urgencia una investigación preclínica más sostenida en los próximos años para guiar pruebas clínicas más refinadas en el futuro. .

Contribuciones de autor:

Conceptualización: GA y VP; Metodología: GA, VP y CC; Supervisión: CC, NF, GF, FMP y GC; Redacción: GA y VP; Imágenes y Tabla: GA y VP; Revisión crítica y edición: todos los autores. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:

Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de financiación en los sectores público, comercial o sin fines de lucro.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:

No aplica.

Declaración de consentimiento informado:

No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos:

No se crearon ni analizaron nuevos datos en este estudio. El intercambio de datos no se aplica a este artículo.

Conflictos de interés:

GC informa los siguientes honorarios por participación de oradores: Roche, Seattle Genetics, Novartis, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, NanoString, Samsung, Celltrion, BMS, MSD; Honorarios por brindar consultoría: Roche, Seattle Genetics, NanoString; Honorarios por participar en el Consejo Asesor: Roche, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Mylan; Honorarios por contrato de redacción: Novartis, BMS; Honorarios por participación en Ellipsis Scientific Affairs Group; Financiamiento de investigación institucional para realizar ensayos clínicos de fase I y II: Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, BMS, Merck Serono, Merck Sharp Dome, Janssen-Cilag, Philogen, Bayer, Medivación, MedImmune. Todos los intereses en competencia estaban fuera del trabajo presentado. CC informa honorarios personales por consultoría, funciones de asesoramiento y oficina de oradores de Lilly, Roche, Novartis, MSD, Seagen, Gilead y Pfizer.

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