Revisión anual de farmacología y toxicología, parte 1

Palabras clave

Cáncer, cardiovascular, endocrino, estrógeno, inmunidad, metabolismo.

Abstracto

Las acciones de los estrógenos y las moléculas estrogénicas relacionadas son complejas y multifacéticas en ambos sexos. Una amplia gama de moléculas naturales, sintéticas y terapéuticas se dirigen a las vías que producen y responden a los estrógenos. Múltiples receptores promulgan estas respuestas, incluidos los receptores de estrógeno clásicos de la familia de receptores de hormonas nucleares (receptores de estrógeno y ), que funcionan en gran medida como factores de transcripción activados por ligando, y el 7-receptor de estrógeno acoplado a proteína G transmembrana, GPER, que activa una gran variedad de vías de señalización.

El estrógeno es una de las hormonas importantes en el cuerpo femenino, que juega un papel importante en el ciclo menstrual, el embarazo y la menopausia. Sin embargo, en los últimos años, los estudios también han encontrado que el estrógeno también puede tener un impacto en la inmunidad.

Primero, el estrógeno puede aumentar la respuesta inmune del cuerpo. Algunos estudios han encontrado que durante los períodos de niveles más altos de estrógeno en los ciclos de las mujeres, los sistemas inmunológicos de las mujeres también son más fuertes y más capaces de combatir los patógenos. Además, el estudio también encontró que el estrógeno puede aumentar la producción y la actividad de las células T, lo que hace que la respuesta inflamatoria sea más poderosa y, por lo tanto, protege eficazmente al cuerpo de las infecciones.

Además, el estrógeno también puede proteger el sistema inmunológico de los efectos del envejecimiento. Con la edad, el sistema inmunológico del cuerpo se degenerará gradualmente y será propenso a las enfermedades. Y algunos estudios han encontrado que el estrógeno puede retrasar el proceso de envejecimiento del sistema inmunológico, mejorar su función y hacer que el cuerpo sea más resistente a las enfermedades. Finalmente, los estrógenos también pueden tener un efecto protector contra ciertas enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, algunos estudios han encontrado que la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune que afecta el sistema nervioso, reduce los síntomas en las mujeres durante el embarazo, posiblemente debido a los efectos protectores del estrógeno.

Por lo tanto, a partir de los aspectos anteriores, el estrógeno tiene un efecto positivo en nuestra inmunidad. Por supuesto, esto no quiere decir que más estrógeno sea mejor, porque el exceso de estrógeno puede causar otros problemas. Solo manteniendo una buena salud y controlando razonablemente los niveles de estrógeno podemos lograr una inmunidad fuerte y una buena salud. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar la inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad porque los polisacáridos de la carne pueden regular la respuesta inmunitaria del sistema inmunitario humano, mejorar la capacidad de estrés de las células inmunitarias y aumentar el efecto bactericida de las células inmunitarias.

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La farmacología y los roles funcionales de GPER en fisiología y enfermedad revelan roles importantes en las respuestas a compuestos estrogénicos tanto naturales como sintéticos en numerosos sistemas fisiológicos. Estas funciones tienen implicaciones en el tratamiento de innumerables estados patológicos, incluidos el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y los trastornos metabólicos. Esta revisión se centra en la farmacología compleja de GPER y resume las principales funciones fisiológicas de GPER y las implicaciones terapéuticas y las aplicaciones en curso de los compuestos dirigidos a GPER.

INTRODUCCIÓN

Los estrógenos provocan una multitud de efectos en todo el cuerpo en prácticamente todos los órganos, tejidos y sistemas fisiológicos. Aunque se reconoce predominantemente como la hormona sexual femenina, que regula el desarrollo sexual en la pubertad, el ciclo menstrual y el embarazo durante los años reproductivos y, a través del cese de su síntesis, la menopausia, el estrógeno también tiene funciones importantes y diversas en los procesos cardiovascular, metabólico y metabólico. funciones neurológicas, así como en muchos otros sistemas.

Como resultado de sus funciones críticas en los tejidos reproductivos (predominantemente el útero pero también la mama), el estrógeno y sus derivados se emplean en anticonceptivos, terapias de reemplazo hormonal para la menopausia y el tratamiento de la mama sensible a hormonas (es decir, ER-positiva). cáncer. Los diversos roles de los estrógenos quizás se ejemplifiquen mejor con los cambios sintomáticos y fisiológicos experimentados por las mujeres después de la menopausia que incluyen pérdida de períodos, sequedad vaginal, incontinencia urinaria, pérdida de la plenitud de los senos, sofocos/escalofríos/sudores nocturnos, dificultades para dormir, cambios de humor, aumento de peso/metabolismo lento, adelgazamiento del cabello y piel seca (1).

Sin embargo, se revelan roles adicionales para el estrógeno por el aumento del riesgo después de la menopausia y la disminución del riesgo después del reemplazo hormonal de una multitud de enfermedades, incluidas las enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión, accidente cerebrovascular), osteoporosis, obesidad y dislipidemia. diabetes y cambios neurológicos (p. ej., depresión y demencia) (2, 3).

El estrógeno también juega un papel fundamental en aproximadamente el 80 por ciento de los cánceres de mama, en los que el crecimiento del tumor es estimulado y, a menudo, depende del estrógeno. Esta dependencia de los estrógenos ha dado lugar a diversos enfoques terapéuticos para tratar el cáncer de mama que incluyen la inhibición de la producción de estrógenos a través de la enzima aromatasa y la activación de uno de sus receptores (RE) mediante inhibición o degradación (4, 5).

La farmacología que rodea a los receptores de estrógeno es diversa y compleja (6, 7). Además de las múltiples formas de estrógenos producidos en el cuerpo humano [predominantemente estrona (E1), 17 -estradiol (E2), estriol (E3) y estetrol (E4) (8)], los xenoestrógenos naturales y artificiales provocan actividad estrogénica (9, 10).

La definición de efectos estimulantes en el útero (imbibición y proliferación como puntos finales estandarizados), como lo hace E2, es práctica pero descuida efectos más amplios, con poca consideración de acciones en otros tejidos. Los xenoestrógenos naturales derivados de plantas u hongos y los creados por el hombre, también conocidos como estrógenos ambientales o compuestos disruptores endocrinos, son ubicuos en el medio ambiente y la dieta y tienen impactos en la biología y la salud humana (9, 11).

Los medicamentos dirigidos a los niveles/síntesis de estrógeno y la actividad del receptor desempeñan un papel en el tratamiento de muchas afecciones y enfermedades (12, 13), en particular el cáncer (5, 14). Por lo tanto, la comprensión de los mecanismos de acción relacionados con los múltiples receptores de estrógeno es de vital importancia. En esta revisión, describimos la farmacología y las implicaciones terapéuticas de estos diversos compuestos con especial referencia a sus acciones a través del 7-receptor de estrógeno acoplado a proteína G transmembrana (GPER).

RECEPTORES DE ESTRÓGENOS: ER/Y GPER

Dos familias distintas de receptores median las diversas actividades transcripcionales (es decir, genómicas) y de señalización rápida (es decir, no genómicas) de los estrógenos (6, 7). Aunque la experimentación temprana identificó una señalización rápida inducida por estrógenos [p. ej., producción de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y captación de Ca2 plus], las actividades transcripcionales de ER pronto dominaron el campo.

Los informes continuos de las acciones rápidas de los estrógenos y otros esteroides llevaron a la hipótesis de formas de ER asociadas a la membrana en la década de 1990 (15). En 1996, se clonó un receptor homólogo a ER y se demostró funcionalmente que era un segundo ER, lo que llevó a la nomenclatura actual de ER y ER (16, 17), mientras que al mismo tiempo un huérfano 7-que abarca la proteína G acoplado a la transmembrana (GPCR) fue clonado y denominado GPR30 (18).

En 2000, se demostró que GPR30 mediaba la activación rápida de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) en respuesta al estrógeno, proporcionando la primera evidencia de sus acciones como un receptor de estrógeno funcional (19). Este descubrimiento fue seguido por la demostración de la unión específica de estrógenos, empleando derivados tanto tritiados (20) como fluorescentes (21) en 2005, lo que condujo a la designación oficial de GPR30 como GPER por parte de la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica en 2007 (22) .

La demostración de su actividad como un GPCR clásico fue proporcionada por el efecto de la guanosina-5 -trifosfato (GTP) (específicamente GTP S, a través de la activación y disociación de proteínas G heterotriméricas) en la reducción de la unión del ligando a través de la conversión del receptor a un receptor más bajo. estado de afinidad, así como por el aumento de la unión de GTP S en presencia de estrógeno (20).

Como GPCR, el sitio primario de localización subcelular de GPER, el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi (21) son inusuales aunque no únicos (23). En algunas células, se encuentra GPER detectable en la membrana plasmática, aunque incluso en tales células, la mayoría está presente en las membranas intracelulares en un estado estacionario (23).

Dado que los estrógenos son permeables a las células (24, 25) y activan los ER intracelularmente, y dado que la mayoría de los ER se localizan dentro del núcleo en estado estacionario (26), los estudios con derivados de estrógenos permeables y no permeables sugieren que las señales de GPER provienen predominantemente de una ubicación o ubicaciones intracelulares. (27). Los estudios de tráfico de receptores sugieren que el GPER expresado en la superficie celular se internaliza constitutivamente de una manera independiente del ligando, de acuerdo con que la mayoría del receptor se observa intracelularmente en un estado estacionario (23).

La señalización iniciada por GPER ocurre a través de una multitud de vías. El acoplamiento se produce a través de múltiples proteínas G heterotriméricas, principalmente G s (28) y G i (21), así como la señalización mediada por G (19). Además, gran parte, si no toda, la señalización iniciada por la activación de GPER implica la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (19), una vía descrita para muchos GPCR (29).

Esta vía implica la activación de Src mediada por G, lo que conduce al reclutamiento de 5 1 y la liberación mediada por metaloproteinasas de matriz (MMP) del factor de crecimiento similar a EGF que se une a heparán, que luego transactiva EGFR, con la consiguiente activación de múltiples vías adicionales como como ERK y PI3K/Akt (29). Mientras que la activación de ERK conduce a la señalización proliferativa y a la regulación transcripcional mediada por Elk-1- (30), la activación de Akt conduce a la fosforilación tanto de eNOS (31), lo que lleva a la producción de NO, como de Foxo3 (32), lo que lleva a señales prosupervivencia.

La activación de GPER también conduce a la activación de la adenilil ciclasa, que produce cAMP, que a su vez activa la proteína quinasa A (PKA) y los eventos transcripcionales a través de la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB) (33, 34). Por lo tanto, aunque se considera ampliamente que la señalización a través de GPER media la señalización no genómica rápida, los eventos aguas abajo de estos eventos de señalización tempranos incluyen una regulación genómica extensa, al igual que la señalización mediada por ER involucra eventos rápidos además de su regulación transcripcional clásica.

LIGANDOS GPER Y FARMACOLOGÍA

La unión promiscua de ligandos con muchas clases estructurales diferentes y una farmacología diversa son características tanto de ER / como de GPER clásicos (nucleares). La hormona estrogénica más potente, E2, es un fenol lipófilo, y los compuestos que presentan esta funcionalidad suelen ser ligandos de reacción cruzada.

La identificación y caracterización de ligandos GPER farmacológicamente activos se revisaron ampliamente en 2015 (7), y los desarrollos y descubrimientos recientes con el potencial de afectar la salud humana y las aplicaciones clínicas son el foco de esta revisión.

El alcance de compuestos con efectos biológicos reconocidos a través de GPER sigue creciendo e incluye fármacos y productos químicos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ingeridos en alimentos, suplementos nutricionales y otras exposiciones ambientales. Es importante reconocer que los ligandos con afinidades de unión a GPER muy dispares pueden regular diversas vías de señalización no genómicas que, en última instancia, impactan en los resultados genómicos.

Este escenario presenta desafíos para interpretar la expresión génica y los efectos toxicológicos que pueden observarse en dosis que son significativamente más bajas que las actividades o afinidades medidas que predecirían, en línea con las observaciones de que los disruptores endocrinos frecuentemente exhiben relaciones dosis-respuesta no monotónicas (35).

Farmacología GPER con esteroides naturales y derivados

Competitive binding assays with radiolabeled or fluorescent probes revealed that E2 has the highest GPER binding affinity (3–6 nM) and greater than 1,000-fold selectivity compared to other steroid hormones such as progesterone, testosterone, and cortisol (20). Whether and how aldosterone may act in concert with or through GPER remain a complex and controversial question (36, 37), particularly given the demonstrated lack of binding (38). The physiologically relevant estrogen E1 has a much lower affinity for GPER (>10 μM) (20). 

The 16α-hydroxy analog E3 (20) and the catechol metabolite 2-hydroxy-17β-estradiol (39) have relatively low GPER binding affinities (>1 μM y 0.1–1 μM) pero funcionan como antagonistas débiles (Figura 1). Por el contrario, el metabolito más lipófilo 2-metoxiestradiol muestra una afinidad relativamente alta (10 nM) y funciona como agonista (40–44). Recientemente se ha demostrado que el oxisterol 27-hidroxicolesterol se une a GPER (con una afinidad de aproximadamente 1 μM) y funciona como agonista en células de cáncer de mama ER-negativas (45).

The 17β-d-glucuronide metabolite of E2 has low GPER binding affinity (>50 μM) y actividad agonista informada (46), pero las interpretaciones de los resultados de estos tipos de conjugados se complican por la susceptibilidad a la hidrólisis química o enzimática que libera E2. Precauciones similares son apropiadas al usar dehidroepiandrosterona (DHEA) en células y particularmente en estudios in vivo donde puede ocurrir la biosíntesis para producir E2 (47). El derivado de estrógeno sintético fulvestrant [un receptor selectivo de regulación por disminución/degradación de estrógenos (SERD)] funciona como un antagonista puro del ER, pero también induce la degradación del ER debido a los cambios conformacionales inducidos por el apéndice 7 extendido en la estructura unida al ligando. Este fármaco está aprobado por la FDA para el cáncer de mama ER positivo avanzado, pero también actúa como un agonista de GPER (19), lo que ilustra la necesidad de incluir GPER al perfilar la selectividad del receptor para desarrollar fármacos más selectivos con menos efectos secundarios potenciales.

La unión a ER y GPER, las respuestas funcionales y la localización de ligandos de conjugados de E2 con colorantes fluorescentes o quelatos se han empleado para cuantificar, caracterizar y visualizar la unión y función de ligandos a nivel subcelular/celular (21, 27) y del organismo (48). respectivamente. Las quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC), basadas en moléculas pequeñas unidas a un ligando de ubiquitina ligasa E3 que degrada el objetivo, se están evaluando como una estrategia para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer (49), con receptores nucleares que ofrecen un objetivo importante (50 ).

Se ha informado recientemente que la quimera de estrógeno (E2-PROTAC), descrita por primera vez en 2005 (51), se une tanto a GPER como a ER con una afinidad relativamente alta (∼30 nM y 10–20 nM, respectivamente), lo que resulta en la degradación de ER / así como GPER en líneas celulares MCF7 y SKBR3 sin afectar los niveles del receptor de progesterona (52). Los PROTAC proporcionan un enfoque alternativo para dirigirse a la membrana plasmática y los receptores de estrógeno intracelulares que podrían permitir la degradación selectiva del receptor basada en ligandos de receptores selectivos.

Xenoestrógenos como ligandos GPER

Cada vez se reconoce más el papel del GPER en la alteración endocrina a través de la exposición a xenoestrógenos naturales y sintéticos que se originan en la ingesta dietética, los suplementos nutricionales y para la salud, y la exposición ambiental a agroquímicos y compuestos industriales, incluidos los polímeros y sus productos de degradación.

La cantidad de xenoestrógenos reconocidos es asombrosa y, si bien los estudios anteriores se han centrado principalmente en ER / , muchos de estos compuestos activan GPER, con posibles consecuencias en los procesos neurogénicos (53) y cánceres de mama (54), próstata (55), y sistema digestivo (56). La amplitud de los posibles ligandos de GPER se hizo evidente en un estudio que analizó virtualmente una base de datos de 30 926 productos naturales e identificó 500 compuestos, que representan diversas clases estructurales que incluían flavonoides, isoflavonoides, calconas, cumestanos, estilbenos, lignanos, ginsenósidos y tetrahidrofuranodioles (57 ). La presencia de un andamio hidrofóbico y de fenol es un rasgo característico de muchos compuestos de xenoestrógenos.

Las isoflavonas genisteína y daidzeína son fitoestrógenos que se consumen ampliamente directamente de los productos de soya y, a menudo, se toman como suplementos medicinales con la intención de aliviar los síntomas de la menopausia, mejorar el metabolismo, reducir las enfermedades cardiovasculares o prevenir ciertos tipos de cáncer relacionados con las hormonas (Figura 2). Estos compuestos poseen un grupo fenol en la posición 3-del núcleo 4H-cromen-4-uno y se unen a GPER con gran afinidad. La sal de sodio cristalina dihidratada de genisteína, denominada AXP107-11, sensibilizó la quimioterapia con gemcitabina en xenoinjertos derivados de pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático de manera sinérgica a través de la activación de GPER y la señalización de proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) (58). ,

GPER se ha implicado en estudios que demuestran que la genisteína atenúa la inflamación en un modelo de la enfermedad de Parkinson, inhibiendo la activación microglial y protegiendo las neuronas dopaminérgicas (59); protege contra el estrés oxidativo en los hepatocitos (60); y mejora la tolerancia a la glucosa y la termogénesis del tejido adiposo blanco (61).

La daidzeína se convierte en S-(-)-equol por las bacterias intestinales de los mamíferos, y las variaciones metabólicas individuales dan como resultado exposiciones de amplio rango. S-equol apuntó a GPER para promover la secreción de insulina inducida por glucosa de las células pancreáticas y previno la secreción de péptido similar al glucagón-1 de las células L enteroendocrinas (62); señalización GPER activada, con efectos sobre las células del músculo liso vascular (63); inhibió la producción de óxido nítrico y redujo la expresión de NO sintasa inducible en astrocitos estimulados por lipopolisacáridos (64); e indujo la proliferación y migración celular en astrocitos que fueron atenuados por el antagonista G15 de GPER pero no por el fulvestrant agonista de SERD/GPER (65). La genisteína, la daidzeína y el S-(-)-equol aumentaron la migración de células gliales a través de la activación de la señalización de GPER, y los estudios de acoplamiento molecular sugieren que estos tres compuestos pueden unirse a GPER en la misma posición que E2 (65).

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