La ciencia antienvejecimiento tiene un potencial inusual para beneficiarse de las fuerzas del mercado debido a una demografía particularmente favorable

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Biología Básica y Big Data

Con una confianza decididamente basada en Silicon Valley inspirada por los éxitos de la industria de alta tecnología durante cuatro décadas, los enfoques de big data financiados con capital de riesgo se están aplicando en la ciencia del envejecimiento y la longevidad. Los jugadores de alto perfil incluyen Calico y Human Longevity Incorporated (HL).

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Comenzando como uno de los proyectos lunares de Google en 2013, Calico intenta aprovechar los grandes datos para mejorar su comprensión de la biología básica que controla la vida útil. No se sabe mucho acerca de cómo se verá esto en la práctica; sin embargo, formaron una asociación de hasta US$1500 millones con AbbVie para desarrollar medicamentos dirigidos a enfermedades relacionadas con la vejez (https://news.abbvie.com/news/abbvie-and-calico-announce-novel-collaboration- para-acelerar-descubrimiento-desarrollo-y-comercialización-nuevas-terapias.htm). Otro jugador de alto perfil es HLI de Craig Venter.sistancheHLI se enfoca más directamente en los datos que Calico y tiene como objetivo crear la base de datos más grande de ensayos integrados de alto rendimiento (datos de genotipo, transcripción y microbioma) junto con datos fenotípicos profundos sobre pacientes para mapear completamente genotipo a fenotipo para informar la atención médica en general. .que es la cistancheLos esfuerzos publicados se han centrado en la secuenciación profunda de los genomas humanos [32]? Otras empresas están utilizando técnicas de macrodatos para encontrar nuevos usos para medicamentos ya aprobados [12]. Este es un enfoque atractivo ya que las compañías farmacéuticas incurren en US$1.800 millones en costos capitalizados para desarrollar y obtener la aprobación de medicamentos desde cero, mientras que la seguridad de los medicamentos aprobados ya se conoce [33]. Si bien muchas empresas hacen esto, forma un componente clave de algunas empresas en la ciencia de la longevidad. Para un proyecto, Insilico Medicine utiliza el aprendizaje profundo en múltiples tipos de datos 'ómicos' para encontrar nuevas relaciones entre los medicamentos existentes y las vías reguladoras de genes afectadas o relacionadas con enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Chronos Therapeutics, por el contrario, se centra en enfermedades relacionadas con la edad específicas de la neurodegeneración. Patentaron el uso de fujimicina, un fármaco inmunosupresor ya aprobado por la FDA para el tratamiento del eczema y el trasplante de órganos, para tratar trastornos relacionados con la vida útil celular, que incluyen muchas enfermedades relacionadas con la edad, como enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, Alzheimer y osteoporosis, al aumentar la vida útil de las células a través de la interrupción de OBD1, un inhibidor de la sirtuina [34]. Si bien estos enfoques siguen sin probarse en términos de traducción, es interesante señalar que recientemente se demostró que un enfoque de farmacología en red puede predecir nuevos compuestos que prolongan la vida en gusanos [35].

Enfoques DTC

Además de las razones para gastar en investigación básica en general, la ciencia antienvejecimiento tiene un potencial inusual para beneficiarse de las fuerzas del mercado debido a una demografía particularmente favorable. La riqueza media de las familias estadounidenses de 62 años o más supera los 200 000 dólares estadounidenses, en comparación con los 100 000 dólares estadounidenses y los 14 000 dólares estadounidenses de las familias jóvenes y de mediana edad, respectivamente. Esto puede ser en parte responsable del aumento de la inversión incluso en terapias no tradicionales y productos y servicios de DTC destinados a extender una vida saludable.

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Una empresa DTC de alto perfil es Elysium Health, que vende su píldora Basis directamente a los consumidores. Basis contiene un precursor de NAD, el ribósido de nicotinamida, que disminuye con la edad y es necesario para la actividad de la sirtuina; también contiene pterostilbeno, que es similar al resveratrol. La disminución sistémica de NAD plus con la edad es una posible causa de los cambios asociados con la edad en la actividad de las sirtuinas tanto en el núcleo como en las mitocondrias, lo que resulta en disfunción y patologías asociadas con la edad [36]. Además de su papel en las reacciones redox, NAD plus es un sustrato importante de varias enzimas: sirtuinas, ADP-ribosa transferasas, PARP y CD38/CD157 (cADPR sintasas) [37].

Elysium ya ha concluido un Phaseltrial for Basis de 2-meses, aleatorizado, doble ciego y prerregistrado con 120 niños sanos de 60-80-años. Si bien aún no se han publicado los resultados, el comunicado de prensa adjunto afirma que los niveles de NADt en la sangre de los participantes aumentaron en un 40 por ciento durante el segundo mes. Sin embargo, el comunicado no mencionó los resultados de medidas de salud como el perfil de lípidos, el rendimiento fisiológico o la calidad del sueño (https://www. elysiumhealth.com/clinical-trial-press-release).

Recuadro 2. El ayuno intermitente es menos restrictivo que la restricción calórica

Algunos expertos han argumentado que la IF, donde, por ejemplo, las calorías se reducen en un 40 por ciento con 2 arcillas por semana, tiene el mismo rango de beneficios que la RC crónica [63]. En un refinamiento adicional, una dieta baja en calorías/baja en proteínas consumida durante 4 días cada 2 semanas, sin afectar la ingesta calórica total a largo plazo, parece tener efectos similares. Los ratones de mediana edad mostraron mejoras en un amplio conjunto de fenotipos relacionados con la edad, incluida la reducción de la grasa visceral, una menor incidencia de algunos tipos de cáncer, menos tejidos con inflamación, inmunosenescencia reducida, mejora de algunos tipos de memoria y un aumento del 11 % en la mediana de la vida [ 40].Cistanche antiedadUna dieta similar tomada 5 días al mes durante 3 meses dio como resultado una reducción de la glucosa en ayunas, un nivel más bajo de IGF1 circulante, pérdida de grasa y una PCR reducida en aquellos con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular en un ensayo piloto de 38-personas registradas previamente [40]. Posteriormente, un ensayo piloto similar de 100 participantes sanos informó una reducción en los marcadores de envejecimiento, diabetes, cáncer y enfermedades cardiovasculares [64].

Otro producto notable, Juvenon, Juvenon, utiliza ácido a-lipoico y acetil-carnitina como ingredientes principales. Alimentar a las ratas con acetil-l-carnitina y ácido a-lipoico conduce a una disminución del estrés oxidativo y del daño en el ADN, así como a una mejora del movimiento y la memoria [38,39]. La restricción calórica (RC) es la intervención más estudiada y más consistente que aumenta tanto la salud como la esperanza de vida. Si bien una dieta CR es demasiado dura para la mayoría de las personas, se ha propuesto el ayuno intermitente (AI) como una alternativa menos restrictiva (Cuadro 2). Basado en esta premisa, L-Nutra fue creado para desarrollar y comercializar comidas miméticas de ayuno patentadas diseñadas para proporcionar los efectos beneficiosos de IF. Su primera formulación, FroLon, consta de 5 días de comidas a tomar cada 1-6 meses. En un ensayo clínico registrado y aleatorizado de 38-personas, se demostró que ProLon reduce el peso y la grasa abdominal y mantiene niveles saludables de glucosa en sangre, proteína C reactiva (PCR) y factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1)[ 40].

Utilizando moscas 'Matusalén' de larga vida, Genescient utiliza análisis genéticos y de redes de expresión génica para descubrir los determinantes genéticos de esta cepa de larga vida. Su objetivo es traducir estos hallazgos en objetivos humanos mediante el desarrollo de terapias basadas en nutrigenómica para enfermedades crónicas relacionadas con la edad. Su combinación patentada de cuatro extractos de hierbas tuvo resultados mixtos en la extensión de la vida útil de las moscas, con un mayor efecto en las moscas estresadas [41].

Sangre joven

Quizás lo más singularmente sorprendente es que ahora se están probando terapias basadas en investigaciones sobre los efectos de la parabiosis (Cuadro 3). Una empresa derivada de la Universidad de Stanford, Alkahest, con algunos de los principales investigadores de parabiosis a bordo, se formó para aprovechar esta investigación y probar el efecto del plasma joven como tratamiento para el Alzheimer. Grifols, el mayor fabricante a base de plasma del mundo, ha invertido 38 millones de dólares estadounidenses en Alkahest con 13 millones de dólares adicionales para desarrollar y vender los productos basados ​​en plasma de Alkehest (http://www.grifols.com/en/web/international/view -noticias/-/noticias/grifols-hará-una-importante-inversión-de-capital-en-alkahest). Además, se ha demostrado que la sangre humana joven revitaliza la función cerebral en ratones viejos [42]. Se estableció otra empresa, Ambrosia, para realizar un ensayo clínico sobre los beneficios antienvejecimiento de la sangre joven en personas relativamente sanas [25,43]. Cuadro 3. Efectos antienvejecimiento de la sangre joven En biología, la parabiosis es la unión de los sistemas circulatorios de dos animales. Históricamente, se observó que los animales sanos conectados podían prolongar la vida útil de los animales tratados [65], aunque dichos efectos no se han validado posteriormente. En una serie de estudios que comenzaron en 1950, se observó que cuanto mayor era la pareja exhibía una mejor longevidad y función tisular [65], mientras que los ratones jóvenes expuestos a plasma viejo mostraban una disminución [66]. Además, los ratones envejecidos que recibieron plasma joven mostraron una mejora en la disminución relacionada con la edad en el aprendizaje y la memoria dependientes del hipocampo [67].beneficios de la cistancheSin embargo, los ratones hembra CBA/Ca de 10-12-mes de edad (una cepa con una longevidad normal) inyectados semanalmente con plasma joven no mostraron una mayor esperanza de vida [68]. Más recientemente, utilizando un dispositivo de intercambio de sangre para intercambiar sangre entre ratones jóvenes y viejos una vez, los ratones viejos exhibieron una patogénesis y una respuesta mejoradas a las lesiones musculares, mientras que los animales jóvenes no mostraron diferencias en la respuesta a las lesiones y empeoraron la hematogénesis. Para todas las demás pruebas, incluido el rendimiento físico y la neurogénesis del hipocampo, mientras que los ratones jóvenes empeoraron, los ratones viejos no mostraron ninguna diferencia [69]. planeando cobrar a los participantes US$8000, haciendo de este un ensayo de pago por participación que ha planteado preocupaciones éticas [43].

Células Madre y Medicina Regenerativa

Varias empresas también se han centrado en las células madre y la medicina regenerativa. Dados los múltiples usos de las células madre, las aplicaciones de la medicina regenerativa se extienden mucho más allá de las condiciones y enfermedades del envejecimiento. No obstante, algunas empresas se han centrado en particular en las condiciones relacionadas con la edad. Los ejemplos incluyen BioTime, cuyo objetivo es desarrollar terapias con células madre embrionarias/iPS y medicina regenerativa; Centagen, cuyo objetivo es activar las células madre adultas; y RepliCel Life Sciences, que se centra en la medicina regenerativa para tratar los tendones lesionados, la calvicie de patrón y la piel dañada por el sol y la edad.

Desafíos en el desarrollo de terapias contra el envejecimiento humano

Un número cada vez mayor de empresas se está centrando ahora en la ciencia antienvejecimiento (Tabla 1). En cierto modo, esto es sorprendente, dado que la primera empresa antienvejecimiento de alto perfil, Sirtris, si bien tuvo éxito como una inversión inicial, hasta ahora ha fracasado. para estar a la altura de sus expectativas anti-envejecimiento. Los avances modernos, la abundancia de objetivos relacionados con el envejecimiento y una población que envejece podrían estar impulsando la cosecha actual de biotecnologías antienvejecimiento, pero ¿cuán realista es que tengan éxito? En cierto sentido, hay algunas suposiciones de las que podemos estar seguros. En la actualidad podemos afirmar que: (i) el envejecimiento es un proceso complejo; () aunque existen numerosas teorías del envejecimiento con defensores vocales, no hay consenso entre los científicos con respecto a las causas subyacentes del envejecimiento; y (ii) el envejecimiento puede manipularse en sistemas modelo de corta duración mediante intervención genética, dietética y farmacológica. Sin embargo, eso deja muchas preguntas abiertas, por lo que la incertidumbre con respecto a los enfoques antienvejecimiento humanos sigue siendo muy alta.

Los humanos no son gusanos gigantes ni ratones grandes

Aunque los hallazgos de organismos modelo de vida corta, particularmente en términos de la plasticidad del envejecimiento, han sido un gran avance en el campo, se desconoce el grado en que son relevantes para los humanos. Los homólogos humanos de genes asociados con el envejecimiento en organismos modelo se han asociado con la longevidad humana en algunos casos, pero estos son raros (Figura 2) y, por lo tanto, nuestra comprensión de la base genética de la longevidad humana sigue siendo en gran parte desconocida 44]. Por ejemplo, un estudio reciente a gran escala encontró solo dos loci significativamente asociados con la longevidad humana y no pudo validar hallazgos previos como la asociación de /GF1R con la longevidad [45]. Por lo tanto, es plausible que la mayoría de los hallazgos de organismos modelo de vida corta no sean relevantes para los seres humanos [44]. Brevemente, no solo las vías necesarias para extender la vida útil en los sistemas modelo pueden ser a menudo irrelevantes para la especie humana comparativamente longeva,

Figura 2. Genética del envejecimiento de organismos modelo a humanos. Los números debajo de cada organismo representan el número de genes asociados con el envejecimiento y/o la longevidad para cada organismo en la compilación 18 de la base de datos GenAge [2]: para humanos, solo genes asociados directamente con envejecimiento humano y/o longevidad según GenAge. El área de cada círculo es proporcional al número de genes.

pero, para empeorar las cosas, los estudios en sistemas modelo se realizan principalmente en cepas de laboratorio genéticamente homogéneas que pueden no ser representativas de las poblaciones humanas [44]. Además, nuestra comprensión de las manipulaciones del envejecimiento en modelos de vida corta como levaduras y gusanos es muy superior a la de los roedores [1,2,46] debido a la facilidad de realizar pantallas a gran escala (Figura 2).

Dadas las preocupaciones anteriores, una gran pregunta abierta es qué tan efectivas pueden ser las intervenciones antienvejecimiento en humanos. Incluso si tienen beneficios, ¿cómo se comparan con opciones de estilo de vida mundanas como ir al gimnasio? Del mismo modo, si bien algunas terapias antienvejecimiento pueden tener beneficios, es posible que no sean beneficiosas para todos. En el lado brillante. hay varios esfuerzos para desarrollar sistemas modelo alternativos, incluidos los perros [47| y primates [48], aunque por supuesto, la limitación es que los estudios en dichos animales son mucho más largos y costosos que en roedores.

Tantos objetivos, tan poco tiempo

According to the GenAge database, we now know of >2000 genes that modulate longevity in model organisms [2], and the drug database lists >400 compuestos que pueden aumentar la longevidad en organismos modelo [46]. La mayoría de los genes y vías relacionados con el envejecimiento aún no se han abordado farmacológicamente [46]. Dados los volúmenes de datos generados en las ciencias de la vida, se han desarrollado varios enfoques en biología computacional y de sistemas para ayudar a identificar y clasificar nuevos candidatos, identificar genes reguladores y recopilar conocimientos biológicos [35,49-51], como se revisa en [52]. Dichos enfoques son imprescindibles, al igual que la integración de diferentes conocimientos para desarrollar y priorizar objetivos, medicamentos y terapias para la prueba. A pesar de estos avances, nuestra capacidad para identificar intervenciones que tendrán éxito en los ensayos clínicos sigue siendo deficiente.

Una limitación crucial en biotecnología es el largo tiempo que lleva la validación clínica y la obtención de la aprobación regulatoria [53]. Los ensayos clínicos, que duran varios años, son operaciones largas y costosas. En el envejecimiento, esto es un problema aún mayor porque el envejecimiento es, en comparación con las enfermedades tradicionales, un proceso relativamente largo, y todavía carecemos de biomarcadores de envejecimiento aceptados que puedan usarse como puntos finales. Además, el campo de las ciencias de la vida sigue siendo inmaduro en el sentido de que nuestro conocimiento de la biología humana es todavía muy incompleto[54]. Por lo tanto, mientras que el número de dianas ha aumentado drásticamente gracias a los avances en tecnologías como la genómica, nuestra capacidad para validar esas dianas en un entorno clínico no ha mejorado sustancialmente [53]. En otras palabras, las tasas de éxito de los ensayos clínicos siguen siendo muy bajas [55], y la eficiencia de la I+D farmacéutica incluso ha disminuido [56], a pesar de lo que generalmente se acepta como un progreso tecnológico sustancial en las últimas décadas. Por lo tanto, la biotecnología es un negocio arriesgado que requiere una participación a largo plazo, y la biotecnología antienvejecimiento lo es aún más.

Ensayos clínicos para el envejecimiento y el rejuvenecimiento

Debido al tiempo que lleva desarrollar la alimentación, los ensayos clínicos para determinar el envejecimiento per se no son realistas en la actualidad. Sin embargo, un esfuerzo es tratar de realizar el primer ensayo clínico para el envejecimiento, usando metformina, lo que sería una importante prueba de principio [57]. Incluso si esto tiene éxito, existen muchos desafíos prácticos en la realización de ensayos clínicos para el envejecimiento, incluido cuánto tiempo llevará y cuánto costará [1,58,59]. Como se mencionó anteriormente, todavía carecemos de biomarcadores adecuados del envejecimiento, lo cual es un gran impedimento [12]. Los avances recientes en el desarrollo de biomarcadores epigenéticos del envejecimiento, un "reloj epigenético", son prometedores [60], pero aún no está claro si son adecuados para ensayos clínicos.

Una preocupación adicional en las intervenciones antienvejecimiento es si son adecuadas para personas mayores y frágiles y/o para administración a largo plazo. Fármacos como la metformina que ya están en uso clínico pueden ser especialmente adecuados para combatir el envejecimiento, y los debates recientes han explorado cómo desarrollar una línea de desarrollo de fármacos preclínicos en antienvejecimiento [58,59]. Además, mientras que la comercialización de intervenciones médicas está dominada por productos farmacéuticos de molécula pequeña. inversiones

derivados de los avances en la ciencia antienvejecimiento ahora incluyen terapias de sangre joven, ablación de células senescentes y dietas DTC y nutracéuticos (Tabla 1).

Un desarrollo importante en las terapias antienvejecimiento se centra en el rejuvenecimiento. Algunas intervenciones antienvejecimiento como el resveratrol y muchos medicamentos para la longevidad prometen retrasar el envejecimiento, lo que para las pruebas clínicas implica una variedad de problemas, como se describió anteriormente. Sin embargo, intervenciones como los fármacos senolíticos y la sangre joven prometen un rejuvenecimiento, que es menos desafiante desde la perspectiva de la validación y, por lo tanto, mucho más atractivo para la explotación comercial. Por lo tanto, desarrollar intervenciones que reviertan al menos algún aspecto del envejecimiento es un camino traslacional más poderoso que tratar de retrasar el envejecimiento.

Observaciones finales y perspectivas futuras

De las 4000 empresas de biotecnología privadas y 600 públicas en todo el mundo, solo un pequeño porcentaje ha mostrado una rentabilidad creciente. Históricamente, solo uno de cada 5000 candidatos a fármacos en etapa de descubrimiento obtiene la aprobación y solo un tercio de ellos recupera sus costos de investigación y desarrollo [61]. Además, como se mencionó anteriormente, la tasa de éxito de los ensayos clínicos no está mejorando, aunque tenemos más información, datos y objetivos potenciales que nunca (ver Preguntas pendientes). Dadas las diversas limitaciones en el estudio del envejecimiento, incluida la dependencia de organismos modelo de vida corta, largos tiempos de validación y poca comprensión biológica, sería sorprendente que la mayoría de las empresas descritas aquí estén activas apenas 5-10 años. desde ahora. Del mismo modo, la mayoría de las empresas en el sector de la biotecnología antienvejecimiento son nuevas empresas y, por lo tanto, más riesgosas.Extracto de Cistanche Anti RadiaciónDesde la perspectiva de un inversionista, esto significa que los inversionistas en biotecnología antienvejecimiento esperan perder dinero pero esperan ganar en grande.

Los enfoques ómicos son imprescindibles, al igual que una perspectiva multidisciplinaria, pero si bien estos han aumentado el espacio de búsqueda, las tasas de deserción siguen siendo muy altas. Quizás sorprendentemente, a pesar del fracaso hasta ahora de Sirtris, que se esperaría que perjudique a la industria, la biotecnología antienvejecimiento es más vibrante que nunca. Claramente, incluso una falla de tan alto perfil no ha disuadido a los inversores, incluidos muchos multimillonarios tecnológicos. Sin duda, se desarrollarán nuevas tecnologías y se descubrirán nuevos objetivos en los próximos años y décadas, posiblemente abriendo nuevas vías para la comercialización del envejecimiento en otras direcciones. La promesa de defenderse de la vejez sigue siendo más poderosa que nunca y las ganancias financieras para cualquier empresa que cumpla esa promesa seguirán siendo extremadamente atractivas. La biotecnología antienvejecimiento puede verse entonces como un reflejo extremo del sector biotecnológico: arriesgado y con muchas probabilidades de fracasar, pero si una empresa tiene éxito, los resultados son monumentales.

Este artículo se extrajo de Trends in Biotechnology, noviembre de 2017, vol. 35, núm. 11 1071