Antienvejecimiento: Senolíticos O Gerostáticos (visión no convencional)

Por favor contactaroscar.xiao@wecistanche.compara más información

RESUMEN

Los análisis son básicamente medicamentos contra el cáncer, reutilizados para matar selectivamente las células senescentes. Es incluso más difícil matar selectivamente las células senescentes que matar las células cancerosas. Basándome en las lecciones de la terapia del cáncer, aquí sugiero cómo explotar la adicción a los oncogenes y combinar fármacos para lograr la selectividad. Sin embargo, incluso si se desarrollaran combinaciones senolíticas selectivas, hay poca evidencia de que unas pocas células senescentes sean responsables del envejecimiento del organismo. También hablo de los girostáticos, como la rapamicina y otros rapálogos, los inhibidores de pan-mTOR y los inhibidores duales de PI3K/mTOR, que inhiben las vías que promueven el crecimiento y el envejecimiento. A diferencia de los análisis, el girostático no mata las células, pero ralentiza la seroconversión celular a la senescencia. Numerosos estudios demostraron que la inhibición de las vías mTOR por cualquier medio (genético, farmacológico y dietético) prolonga la vida útil. Actualmente, solo dos estudios demostraron que los senolíticos (fisetina y una combinación de dasatinib más quercetina) prolongan la vida útil en ratones. Estos análisis inhiben ligeramente la vía mTOR. Por lo tanto, la extensión de la vida por estos análisis puede explicarse por sus ligeros efectos (girostáticos) similares a los de la rapamicina.

INTRODUCCIÓN

Condimentadas con palabras como "emergente" y "prometedor"[1-4], se pueden parodiar de manera amigable numerosas reseñas excelentes sobre análisis en una oración: · Están surgiendo rápidamente nuevas estrategias prometedoras para combatir enfermedades devastadoras, alimentando nuevas esperanzas y prometedoras una vida más saludable con beneficios potenciales para ganar la guerra contra el envejecimiento mediante el uso de senolíticos xenomórficos emergentes y prometedores'.

Por favor haga clic aquí para saber más

A pesar de estas promesas, solo dos estudios mostraron una extensión de la vida útil de los senolíticos en mamíferos. A saber, la fisetina prolongó la vida útil en un pequeño estudio con ratones [5]. Una combinación de dasatinib más quercetina (D más Q) aumentó la vida media de 937 días a 996 días (en un 6,3 %) en ratones (consulte la Figura 6I en la referencia [6]). Como discutiremos, este modesto aumento en la esperanza de vida puede explicarse no solo por la eliminación de células senescentes, sino también por efectos no deseados, como la inhibición de mTOR. Estos análisis están disponibles para uso humano y, por razones discutidas en otro lugar [7], pueden usarse para prolongar la vida en humanos sin la necesidad de ensayos clínicos de por vida.

Analítica

El término análisis, fármacos que eliminan selectivamente las células senescentes, fue introducido por Kirkland y Tchkonia en 2015 [8]. Los análisis deben extender su vida útil matando las células senescentes, no mediante mecanismos fuera del objetivo [8]. Kirkland y sus colaboradores intentaron desarrollar análisis utilizando bioinformática seguidos de la detección de siRNA que matan a las células senescentes, seguido de una detección de posibles fármacos que pueden dirigirse a estas vías [8]. Ellos plantearon la hipótesis de que las células senescentes pueden ser atacadas selectivamente, porque expresan vías favorables a la supervivencia, haciéndolas resistentes a la muerte [8-10]. Si bien parece paradójico matar células porque son resistentes a la muerte, existe una analogía relevante en oncología conocida como adicción a los oncogenes.

Cruce de oncología y gerociencia

El campo de la senolítica se encuentra en una encrucijada de dos disciplinas: la oncología y la gerontología.extracto de cistanche tubulosaEl desarrollo de fármacos que eliminen selectivamente las células senescentes es una tarea similar a la oncología. Todos los posibles senolíticos están aprobados para la terapia contra el cáncer (dasatinib, venetoclax) o medicamentos anticancerígenos experimentales (fisetina y quercetina), incluidos los medicamentos fallidos (el inhibidor de Hsp-90 geldanamicina). Pero si la eliminación de las células senescentes es el objetivo de la terapia antienvejecimiento es el ámbito de la gerontología.

Lecciones de la terapia del cáncer

Si las células cancerosas pudieran eliminarse selectivamente sin eliminar las células normales, entonces el cáncer sería curable. Durante casi un siglo, millones de científicos de todo el mundo han trabajado en la cura del cáncer, gastando cientos de miles de millones de dólares en investigación. Aún así, los cánceres más comunes siguen siendo incurables con quimioterapia. Entonces, de manera similar, no podemos esperar milagros de la analítica en tan poco tiempo. Especialmente dado que la célula cancerosa es un objetivo más fácil que la célula senescente. En la terapia del cáncer, se puede lograr cierta selectividad dirigiéndose a la proliferación celular. Por ejemplo, los fármacos activos en los microtúbulos, como el paclitaxel y la vinblastina, matan las células que entran en la mitosis. Pero apuntar a la proliferación no puede explotarse para matar células senescentes.

Una segunda forma de lograr la selectividad en la terapia del cáncer es dirigirse al tejido de origen del cáncer [11]. Por ejemplo, atacar todas las células de la próstata (normales y cancerosas) mediante la privación de antiandrógenos o las células epiteliales mamarias mediante antiestrógenos. Este enfoque no es aplicable a la terapia antienvejecimiento.

El tercer enfoque se dirige a los oncogenes que respaldan la supervivencia de las células cancerosas. Por ejemplo, la oncoproteína Bcr-Abl, una quinasa antiapoptótica, impulsa la leucemia mielógena crónica [12]. Dasatinib, un inhibidor de Bcr-Abl, está aprobado para el tratamiento de las leucemias provocadas por BCR-ABL [13].

Adicción a oncogenes y objetivos coincidentes (descripción técnica)

Los inhibidores de Bcr-Abl (imatinib y dasatinib) inducen la apoptosis en las células que expresan Bcr-Abl[12]. La paradoja es que Bcr-Abl no es necesaria para la supervivencia celular si las células no la tienen, pero se vuelve necesaria si las células la tienen. Normalmente, ninguna célula tiene Bcr-Abl. Por ejemplo, las células de leucemia HL60 no tienen ni necesitan Bcr-Abl. Los inhibidores de Bcr-Abl no ejercen ningún efecto sobre las células HL60[14]. Pero una vez que las células HL60 se transfectan con Bcr-Abl, se vuelven adictas a Bcr-Abl. Los inhibidores de Bcr-Abl inducen la apoptosis en células HL60 transfectadas con BCR-Abl, mientras que no tienen ningún efecto sobre las células HL60 parentales [14]. Y esto es aún más sorprendente porque Bcr-Abl hace que HL60 sea resistente a la quimioterapia estándar. La adicción al oncogén puede explicarse mediante el modelo dam[15]. Debido a que Bcr-Abl bloquea la cascada apoptótica, otro mecanismo a favor de la supervivencia (por ejemplo, Bcl-2) puede volverse prescindible. Específicamente, mientras que las células parentales HL60 expresan altos niveles de Bcl-2, las células que expresan Bcr-Abl no tienen Bcl-2 [16]. Debido a la pérdida de Bcl-2, se activa la caspasa-9 (Figura 2 en la ref. [17]). Sin embargo, esta activación no provoca apoptosis debido a la presa Bcr-Abl. Cuando la presa Bcr-Abl es inactivada por dasatinib o degradada por geldanamicina, entonces la corriente se desborda, matando a la célula [15]. La orientación combinada de BCL-2 y BCR-ABL erradica las células madre de la leucemia mieloide crónica [18].

Cistanche puede antienvejecimiento

Notablemente, estos medicamentos contra el cáncer desarrollados para cánceres adictos a oncogenes fueron redescubiertos como análisis: el inhibidor de la quinasa Bcr-Abl dasatinib, los inhibidores de Bcl-2/BclxL Venetoclax(ABT-199) y Navitoclax (ABT-263) e inhibidores de Hsp-90 (geldanamicina).

Otra cara de la misma moneda es la letalidad sintética [19, 20]. En 1997, la letalidad sintética se definió como una condición en la que "la pérdida de cualquiera de dos genes es viable para la célula, pero la inactivación simultánea de ambos genes es letal"[21]. En otras palabras, la pérdida de un objetivo hace que las células sean sensibles a la inhibición de su objetivo coincidente.

Vayamos un paso más allá: combinaciones dirigidas a ambos objetivos (Figura 1). Las combinaciones de fármacos coincidentes pueden matar selectivamente células con antecedentes genéticos/epigenéticos conocidos mientras se preservan otras células [22,23]. Discutí las combinaciones contra el cáncer anteriormente [23, 24]. Y es

Cabe destacar que de dos modalidades senolíticas que prolongan la vida útil en ratones, una es una combinación empírica de fármacos. Además, cabe destacar que un fármaco de esta combinación es el inhibidor Bcr-Abl que se utiliza para las leucemias adictas a oncogenes. El siguiente paso sería diseñar combinaciones basadas en mecanismos que apuntaran a objetivos coincidentes y bien definidos.

Analítica: de la oncología a la gerontología

El principal problema en la terapia del cáncer es cómo matar las células de forma selectiva. Los senolíticos enfrentan un problema similar. Venetoclax(ABT-199) y Navitoclax(ABT-263), inhibidores de Bcl-2 y Bcl-xl, están aprobados como fármacos contra la leucemia [25]. Estos medicamentos tienen efectos secundarios graves debido al daño a los neutrófilos y las plaquetas sanguíneas. Los inhibidores de HSP-90 (p. ej., geldanamicina), que se dirigen a la adicción a oncogenes múltiples [14, 26], se probaron para el tratamiento del cáncer, pero no se aprobaron debido a su toxicidad incluso en dosis intermitentes típicas para la terapia del cáncer.

Pero la toxicidad no es el único problema. En oncología, una célula cancerosa es un objetivo indiscutible, que debe ser eliminado o al menos detenido de forma permanente. Pero, ¿es una célula senescente el objetivo correcto para ralentizar el envejecimiento del organismo?[27,28]. ¿Las células senescentes impulsan el envejecimiento o son solo marcadores del envejecimiento? ¿Es factible matar las células senescentes en lugar de rejuvenecerlas? Y preguntas más fundamentales: ¿Qué es la senescencia celular? ¿Es una pérdida de función? En caso afirmativo, ¿por qué elegimos disminuir aún más su funcionamiento al matar estas células? O, por el contrario, ¿es la senescencia una hiperfunción, como el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), en cuyo caso tiene sentido matar estas células? ¿La senescencia es causada por daño? Y si es así, algunos análisis dañan las drogas y pueden causar la senescencia por sí mismos [29]. ¿O la senescencia no es un declive funcional debido a la acumulación de daño molecular? Entonces, ¿qué causa la senescencia celular y el envejecimiento del organismo?

Senescencia en cultivo celular.

El programa de senescencia celular consta de dos pasos: la detención del ciclo celular seguida de una conversión ergogénica de la detención inicialmente reversible a la senescencia (seroconversión) [30,31]. La detención del ciclo celular se puede inducir por una variedad de medios: fármacos anticancerígenos y que dañan el ADN, acortamiento de los telómeros, hiperactivación de vías oncogénicas (Ras, Raf, Akt) y expresión ectópica de p21 y p16. En todos estos casos, la detención está mediada en última instancia por p21 y pl6, que inhiben la CDK [30,31].

Cuando pl6 o p21 detienen el ciclo celular, las vías promotoras del crecimiento, como mTOR y MAPK, convierten esta detención en senescencia irreversible (seroconversión). La senescencia celular es causada por la seroconversión, no por la detención del ciclo celular. La seroconversión es una continuación del crecimiento celular cuando el crecimiento real está limitado debido a la detención del ciclo celular [32]. La seroconversión está asociada con la actividad similar a la proliferación de las vías mTOR y MAPK. La seroconversión es un estado proliferativo de células que no proliferan [30, 31].opiniones sobre la cistanche tubulosaLas vías hiperfuncionales que promueven el crecimiento conducen a hipertrofia celular (morfología plana grande), hipersecreción (fenotipo secretor asociado a la senescencia, SASP) e hiperfunción lisosomal (beta-galactosidasa asociada a la senescencia, SA- -gal), acumulación de lípidos (tinción de rojo-O), sobreexpresión de ciclina D1, hiperproducción de lactato, así como factor de crecimiento secundario y resistencia a la insulina [30, 31]. Estas son características de la senescencia celular, predecibles por el modelo de que la senescencia celular es una continuación del crecimiento celular [33]. Cuando la célula se detiene en presencia de rapamicina, la seroconversión se desacelera [34]. La rapamicina mantiene la quiescencia reversible (o G), al retrasar la senescencia. La rapamicina inhibe el crecimiento celular en tamaño y, por lo tanto, ralentiza la seroconversión, que es una continuación del crecimiento [30, 31].

Geroconversión in vivo

En las células G/quiescentes, mTOR está inactivo. Luego, la activación de mTOR conduce a la proliferación oa la seroconversión [35]. En el organismo, la activación de mTOR puede conducir a una seroconversión parcial, como la transición de las células madre de G a G, asociada con el crecimiento del tamaño celular [36]. La G prolongada conduce al agotamiento de las células madre [37]. Alternativamente, las células madre inactivas pueden sufrir una seroconversión a la senescencia [38, 39]. mTOR participa en la senescencia de las células madre, y la inhibición de mTOR mantiene la quiescencia de las células madre [37,40-42].

Células senescentes y ergogénicas en el organismo

De acuerdo con las principales teorías sobre el envejecimiento, la senescencia celular es una detención permanente del crecimiento causada por daños en el ADN y otras tensiones. SASP promueve el envejecimiento del organismo y sus enfermedades (Figura 2A). Al matar las células senescentes, los senolíticos retrasan las enfermedades y/o el envejecimiento [43-45].

Según la teoría de la hiperfunción, la senescencia celular es una continuación del crecimiento celular y de las funciones celulares, lo que conduce a hiperfunciones [46]. SASP es solo una de las numerosas hiperfunciones, que son específicas de tejido (las células de diferentes tejidos tienen diferentes funciones. Aunque se notan, las células completamente senescentes son raras en el organismo. Según la teoría de la hiperfunción (Figura 2B), la mayoría de las células experimentan una seroconversión parcial, pero solo algunas células (principalmente tejido conjuntivo y macrófagos) adquieren una morfología clásicamente senescente. La mayoría de las células experimentan una seroconversión parcial (o ninguna seroconversión). Según la teoría de la hiperfunción, la característica clave de las células senescentes es la hiperfunción causada por una actividad de señalización superior a la óptima. vías como mTOR. Estas vías impulsan el desarrollo y el crecimiento, pero no se desactivan lo suficiente en el posdesarrollo [46]. Las células hiperfuncionales son ergogénicas y producen enfermedades relacionadas con la edad. Células senescentes con expresión de pl6 y SA- -gal son un subgrupo de células ergogénicas.

P16 es un marcador de detención del ciclo celular, pero la detención del ciclo celular aún no es senescencia. SA- -gal es un sello distintivo de los lisosomas con hiperfunción [47-49]. en [50]).

La teoría de la hiperfunción se basa en el modelo de cultivo celular de niveles similares a la proliferación de vías de señalización en células que no proliferan. Esta es la hiperfunción más simple. La naturaleza casi programada del envejecimiento no es un elemento absolutamente esencial de la teoría de la hiperfunción.

Células no senescentes en el envejecimiento del organismo

De acuerdo con la teoría de la hiperfunción, las células fenotípicamente senescentes son un subgrupo de células ergogénicas. El fenotipo completamente senescente se desarrolla cuando las vías promotoras del crecimiento (por ejemplo, mTOR, MAPK) están activas en células agudamente detenidas (por daño del ADN, por ejemplo) [31]. Algunas otras células ergogénicas son producto de una seroconversión parcial. Y algunas células ergogénicas no son necesariamente diferentes de las células normales jóvenes; basta que su función no se vea suficientemente disminuida cuando se vuelve innecesaria en el post-desarrollo. Por ejemplo, las células que facilitan el entrecruzamiento del colágeno (una función importante en el desarrollo), no deberían hacerlo en el posdesarrollo (excepto en casos especiales, como la cicatrización de heridas [51]. O bien, el nematodo Caenorhabditis elegans envejece sin células senescentes. Simplemente, las células continúan con sus funciones reproductivas y de desarrollo en el posdesarrollo y, por lo tanto, provocan enfermedades casi programadas (relacionadas con la edad) [52,53] Por ejemplo, continúan produciendo yema cuando ya no se necesita, lo que lleva a problemas intestinales. atrofia y depósito de yema ectópica [54] Como otro ejemplo, los tumores similares a teratomas se desarrollan a partir de ovocitos no fertilizados que ingresan al útero y se vuelven hipertróficos después del agotamiento de las reservas de esperma [55,56].

Creo que las células fenotípicamente senescentes contribuyen a algunas enfermedades relacionadas con la edad en algunos organismos (pero no en todos). El envejecimiento es impulsado por todas las células ergogénicas combinadas (Figura 2B).

Gerostatics en la extensión de la vida

Hace una década, introduje el término girostático o gerosupresor (consulte las referencias [30,31]). El inmunosupresor rapamicina es un gero-supresor prototípico (girostático). El término girostático enfatiza los efectos estáticos de la rapamicina tanto en la proliferación como en la seroconversión.cistancheEn dosis bajas, los inhibidores de la cinasa mTOR [57-59], PI3K y MEK

[60. 61l. S6K [61]. PDK1 [62] y MDM-2, como Butlin-3B [63,64] son ​​estáticas cero. La hipoxia profunda [65] y la inhibición por contacto [50] son ​​cero estático fisiológico. Por el contrario, la metformina no es giroestática porque no afecta la seroconversión y la senescencia celular. Los gerostáticos no deben confundirse con los senostáticos. El término girostático tiene un significado preciso: un fármaco que ralentiza la seroconversión.

Así como la senescencia celular es una continuación del crecimiento de la masa celular [46], el envejecimiento del organismo es una continuación del crecimiento del desarrollo, impulsado en parte por vías que promueven el crecimiento [46,52,53,55,56, 66,67]. Las vías de señalización que impulsan la seroconversión en el cultivo celular también promueven el envejecimiento en los animales. La inhibición de la vía IGF-1/PI3K/mTOR/S6K retrasa la senescencia y aumenta la esperanza de vida en animales, incluidos los mamíferos. Por ejemplo, los ratones con expresión reducida de mTOR [68] y baja actividad de mTORC1 debido a la resistencia a la hormona del crecimiento [69, 70] son ​​pequeños y viven más tiempo [68-70].

Como girostático, la rapamicina suprime el crecimiento y la senescencia en levaduras [71] y células de mamíferos [32,40-42. 72-82]. La rapamicina retarda el envejecimiento. el agotamiento de las células madre y extiende la vida útil en el organismo más simple: Hydra [83]. La rapamicina prolonga la vida útil en C. elegans [84] y Drosophila [85,86]. La rapamicina aumenta la esperanza de vida y la salud en ratones [42,87-121].

La fisetina inhibe la vía PI3K/mTOR

La fisetina (3,7,3',4'-tetrahidroxiflavona) inhibe varias quinasas de señalización, incluida la vía TOR de PI3K/m, y se considera un inhibidor dual natural de la señalización de PI3K/Akt y mTOR[122-131]. La fisetina inhibe la vía mTOR tanto directa como indirectamente al unirse a mTOR y su objetivo aguas abajo, p70S6K [129]. La fisetina provoca la muerte de las células cancerosas, lo que se asocia con la inhibición de m TOR [124-129]. Fisetin ejerce múltiples efectos similares a los de la rapamicina en animales. Previene la hipertrofia cardíaca al inhibir mTOR [131]. Fisetin inhibe Akt, S6K1 y mTORC1, S6K1 en el tejido adiposo y previene la diferenciación de adipocitos y la obesidad en ratones alimentados con HFD [130].

La quercetina inhibe múltiples quinasas

En numerosos estudios, la quercetina inhibió la vía PI3K/Akt/mTOR por múltiples mecanismos en cultivos celulares y animales [132-143]. En concentraciones que también inhiben la vía de señalización de PI13K/Akt/mTOR, la quercetina suprime el crecimiento de células cancerosas [137-138]. La quercetina inhibe múltiples quinasas, incluida ABL1.Aurora-A.-B. -C.CLK1.FLT3.JAK3.MET. NEK4. NEK9, PAK3. PIM1.RET.FGF-R2, PDGF y puede matar células en mitosis [144]. La inhibición de múltiples objetivos, cuando solo uno es el objetivo previsto, puede aumentar los efectos secundarios sin aumentar el efecto terapéutico.

Combinación de dasatinib y quercetina (D más Q)

La quercetina sola no prolonga la vida útil en ratones [145], pero una combinación de dasatinib y quercetina (D más Q) prolonga la vida útil. La primera combinación senolítica empírica incluye D, desarrollado originalmente para atacar la adicción a oncogenes en la leucemia, y Q, que inhibe la vía mTOR, entre muchos otros. Dasatinib es un inhibidor de múltiples tirosina quinasas, incluidas Bcr-Abl y ABL.SRC,c-KIT, PDGFR y el receptor de efrina. Debido a su inhibición de múltiples quinasas, suprime la médula ósea, lo que resulta en pancitopenia [13] y provoca apoptosis de las células endoteliales pulmonares, toxicidad vascular pulmonar, derrames pleurales y predisposición a la hipertensión pulmonar [146]. Como efecto secundario a largo plazo, Dasatinib aumenta la mortalidad por cardiopatía isquémica[147, 148].

En humanos, 100 mg de D y 1000 mg de Q administrados durante tres días redujeron el número de células positivas para p16- y SA- -gal en el tejido adiposo [9]. En pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, el efecto hemolítico de este tratamiento sobre marcadores relevantes no fue concluyente [149]. Sin embargo, Kovacovicova et al. encontró que D más Q era ineficaz para eliminar las células senescentes inducidas por la quimioterapia. Además, D más Q ejerció efectos protumorales agudos [150]. Y además, el tratamiento con dasatinib más quercetina condujo a una exacerbación de la progresión de la enfermedad hepática dependiente de la obesidad y la edad [151].

¿Existen las analíticas?

Según la definición estricta dada por Kirkland [8], la existencia de análisis aún no ha sido probada. Aunque F y D más Q disminuyen el número de células SA- -gal y pl6-positivas en algunos tejidos, no hay pruebas de que esta disminución se deba a la muerte de células senescentes en el organismo. Podría deberse a la reducción de estos marcadores por célula. o incluso rejuvenecimiento celular. De hecho, la rapamicina, que no mata las células senescentes, disminuye la expresión de SA- -gal y p16 [73, 74,152]. En el organismo, dosis bajas de rapamicina disminuyen los niveles de pl6 y tienden a disminuir la actividad de SA- -gal [153]. Dado que los análisis actuales (F, D más Q) pueden inhibir mTOR, este escenario es posible. Para demostrar que los senolíticos funcionan como senolíticos, es necesario detectar células senescentes muertas y apoptóticas, en lugar de solo una disminución de SA- -gal y pl6. Así es exactamente como se valida la terapia citotóxica en oncología [154-156].

Se puede argumentar que debido a que los análisis se pueden administrar de forma intermitente, un enfoque de "golpear y ejecutar, en lugar de continuamente (diariamente), esto prueba que matan las células. Este argumento no es convincente. Por ejemplo, la rapamicina (un girostático, que no mata las células), sin embargo, se puede administrar de forma intermitente y transitoria para prolongar la vida útil y prevenir el cáncer [88,104,111,112, 157-160]. Incluso una sola dosis tiene efectos duraderos. Por ejemplo, una sola administración disminuye el aumento de peso durante al menos 10 semanas, al cambiar el punto de referencia a largo plazo[161].receta de cistancheEl tratamiento con rapamicina durante 2 semanas en ratones jóvenes da como resultado la preservación a largo plazo de los folículos primordiales y la prolongación de la vida útil de los ovarios en ratones viejos [162].

Las células senescentes hiperfuncionales secretan en exceso citoquinas y factores de crecimiento que pueden impulsar la senescencia de otras células y hacerlas también hiperfuncionales. La sobreestimulación mutua establece bucles de retroalimentación positiva automantenidos. Sugiero que la interrupción de dichos bucles, incluso con una dosis única (pero alta) de rapamicina, puede tener efectos prolongados sin matar las células.

Las células que expresan SA- -gal-positivas/p16- no siempre son senescentes [163-166]. SA- -gal y pl6 pueden ser inducidos de manera reversible en macrófagos por estímulos fisiológicos [163-166]. En estudios innovadores, Gudkov y sus colaboradores encontraron que "una proporción significativa de células positivas para p16/BGal en ratones que envejecen son macrófagos activados"[163-165]. Dado que los macrófagos activados (hiperfunción) y las células espumosas derivadas de macrófagos están implicados en enfermedades relacionadas con la edad, esto puede explicar por qué la eliminación de las células positivas para pl6/SA- -gal puede ser beneficiosa.

Aunque la hiperfunción es una característica del fenotipo senescente, los macrófagos positivos para pl6/SA- -gal son diferentes de las células senescentes que se utilizan para detectar análisis en cultivos celulares [163-165].

Los macrófagos activados son ergogénicos. La lipoproteína de baja densidad oxidada (ox-LDL) activa los macrófagos e induce la formación de células senescentes espumosas caracterizadas por la expresión de SA- -gal y pl6 [167]. Sorprendentemente, la quercetina [167] y la fisetina [168] inhiben la formación de células espumosas, previenen la inducción de SA- -gal y p16 y retrasan la senescencia [168].

Dado que los análisis actuales pueden funcionar como girostáticos, la importancia de matar las células senescentes no está clara, incluso si ocurre (Figura 3). ¿Es el mecanismo de extensión de la vida o un efecto secundario no deseado? La muerte perjudicial de las células senescentes se ha discutido en la ref. [169].

Dos girostáticos como un senolítico

A bajas concentraciones, inhibidores de MEK. PI3K y la mTOR quinasa son estáticas cero. A altas concentraciones, pueden volverse citotóxicos, probablemente debido a la inhibición de múltiples quinasas (un efecto fuera del objetivo). (Por el contrario, la rapamicina y otros rapálogos no son citotóxicos en ninguna de las dosis alcanzables. Aún así, el everolimus y la rapamicina potencian la citotoxicidad de dasatinib contra las células cancerosas [170,171]). Una combinación de dos girostáticos puede actuar como senolítico. Por ejemplo, los inhibidores de MEK, especialmente combinados con inhibidores de pan-mTOR, son citotóxicos para algunas células senescentes [172, 173]. Sería importante investigar la prolongación de la vida en ratones mediante combinaciones de inhibidores de MEK y pan-TOR, inhibidores de pan-mTOR y rapamicina, inhibidores de MEK y rapamicina.

CONCLUSIONES

La rapamicina y otros girostáticos no matan las células senescentes pero ralentizan el crecimiento celular, la neurogénesis y la oncogénesis. Los gerostáticos actúan principalmente sobre células no senescentes. disminuyendo su hiperfunción y desacelerando su seroconversión a la senescencia. La rapamicina amplía considerablemente la vida útil y la supervivencia libre de tumores en ratones. También es efectivo cuando se usa de manera intermitente y transitoria. En teoría, la inhibición de la vía mTOR puede explicar la extensión de la vida mediante análisis actuales como F, D más Q. Sin embargo, no está claro si estos senolíticos inhiben mTOR lo suficiente como para retardar el envejecimiento en dosis alcanzables en humanos.

Se espera que el efecto similar a la rapamicina pueda ser responsable de los efectos terapéuticos de los análisis en la enfermedad. Algunos análisis se investigan para el tratamiento de enfermedades como la fibrosis pulmonar idiopática [10,45, 149,174]. Aunque el tratamiento de enfermedades específicas es muy importante, es una historia completamente diferente. Por ejemplo, los medicamentos que dañan el ADN, como la doxorrubicina, se usan con éxito para la terapia contra el cáncer; la insulina es un fármaco que salva vidas en la diabetes terminal; los glucocorticoides son útiles para la artritis; Los antibióticos curan las infecciones bacterianas comunes en los ancianos.bioflavonoides cítricosY estas condiciones son enfermedades comunes relacionadas con la edad. Pero la doxorrubicina, la insulina, los corticosteroides y la penicilina no son medicamentos antienvejecimiento. Y no prolongan la vida útil en ratones. A menos que los medicamentos extiendan la vida útil, no son medicamentos para tratar el envejecimiento como una causa común de enfermedades relacionadas con la edad. La extensión de la vida en ratones por D más O y F se demostró en un estudio para cada una de estas modalidades [5,

6]. Es deseable reproducir estos resultados, preferiblemente en una variedad de modelos de ratones, para recomendar su uso (solo o en combinación con rapamicina) en humanos para una vida más larga y saludable. Dado que estos análisis están disponibles para uso humano y son bien tolerados, podrían usarse bajo la supervisión de un médico sin ensayos clínicos de por vida[7]. Pero primero, debe demostrarse de manera reproducible que extienden la vida útil de manera constante en los animales.

Este artículo está extraído de www.oncotarget.com Oncotarget, 2021, vol. 12, (núm. 18), págs.: 1821-1835