Nuevas direcciones en la investigación sobre el envejecimiento

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Resumen:La biología del envejecimiento es un área activa y en rápida expansión de la investigación biomédica. A lo largo de los años, el enfoque del trabajo en este campo ha ido cambiando gradualmente del estudio de los efectos y síntomas del envejecimiento a la búsqueda de mecanismos del proceso de envejecimiento. El progreso de este trabajo condujo a un cambio adicional de buscar "el mecanismo" del envejecimiento y formular las correspondientes "teorías del envejecimiento" a apreciar que el envejecimiento representa el resultado neto de múltiples cambios fisiológicos y sus intrincadas interacciones. También se demostró que los mecanismos del envejecimiento incluyen vías de señalización dependientes de nutrientes que se han conservado notablemente en el curso de la evolución. Otro desarrollo importante en este campo es el mayor énfasis en la búsqueda de intervenciones farmacológicas y ambientales que puedan extender la duración de la salud o influir en otros aspectos del envejecimiento. El progreso en la comprensión del papel clave del envejecimiento como factor de riesgo de enfermedades crónicas proporciona el impulso para estos estudios. Los datos de la pandemia reciente proporcionaron evidencia adicional sobre el impacto de la edad en la resiliencia. El progreso del trabajo en esta área también estuvo influenciado por importantes avances analíticos y tecnológicos, incluidos métodos muy mejorados para el estudio de perfiles de expresión génica, proteínas, lípidos y metabolitos, mayor capacidad para producir diversas modificaciones genéticas y enfoques novedosos para la evaluación de edad biológica. El progreso en la investigación sobre la biología del envejecimiento brinda razones para el optimismo sobre las posibilidades de que se desarrollen en un futuro no muy lejano intervenciones antienvejecimiento seguras y ampliamente aplicables con beneficios significativos tanto para la salud individual como para la pública.

Palabras claveEnvejecimiento·Gerociencia·Longitud de salud·Longitud de vida·Intervenciones

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Introducción

La biología del envejecimiento es un campo de investigación en rápida expansión y evolución, y pensamos que los lectores podrían estar interesados ​​en una breve descripción de los nuevos desarrollos, nuevos conceptos, nuevas áreas de énfasis y nuevos enfoques metodológicos en esta área de investigación. Lo que sigue es una visión algo personal de estos cambios durante los últimos 25 años. Hace veinticinco años, Holly Brown-Borg informó una extensión notable de la longevidad de los ratones mutantes con los que estábamos trabajando [1], y la dirección de la investigación en nuestro laboratorio comenzó a cambiar de la endocrinología reproductiva a la biología del envejecimiento. Para los lectores interesados ​​en desarrollos anteriores en este campo y en otra perspectiva sobre eventos más recientes, recomendamos un excelente artículo reciente de Arlan Richardson [2].

Genética del envejecimiento: genes de longevidad, polimorfismos genéticos y perfiles de expresión génica

Los estudios pioneros de Johnson, Jazwinski, Kenyon, Guarente, Ruvkun, Partridge, Tatar y otros investigadores en las décadas de 1980 y 1990 proporcionaron evidencia de que las mutaciones de genes individuales pueden prolongar la longevidad de manera notable, a menudo bastante impresionante, en diferentes organismos, incluido el del panadero. levadura (Saccharomyces cerevisiae), gusano redondo microscópico (Caenorhabditis elegans) y mosca de la fruta (Drosophila melanogaster). Estas mutaciones pronto se denominaron "genes de longevidad" o "genes de garantía de longevidad", y su descubrimiento atrajo gran atención dentro y fuera del campo de la biología del envejecimiento, incluidos los medios de comunicación populares. Los estudios de genes de longevidad en levaduras y en animales invertebrados pronto fueron seguidos por los informes de que las mutaciones de un solo gen también pueden extender la longevidad en ratones (Mus musculus) [1,3], organismos taxonómica y biológicamente mucho más cercanos a los humanos. Estos hallazgos en animales de experimentación llevaron a renovar el interés en el estudio del control genético del envejecimiento humano y en la búsqueda de genes de longevidad en individuos que vivieron hasta una edad excepcionalmente avanzada (por ejemplo, centenarios) o provenían de familias longevas [{{ 6}}].

Los resultados más emocionantes de los estudios de la genética del envejecimiento en los años 90 y en los años posteriores fueron la identificación de procesos celulares específicos (vías de señalización) y las correspondientes relaciones epistáticas entre los genes de la longevidad, que están involucrados en el control de la longevidad, y la comprensión de que estos caminos se han conservado notablemente en el curso de la evolución [9-13]. Amplias homologías de la vía de señalización de la insulina/factores de crecimiento similares a la insulina (IIS) y la vía del blanco mecanicista de la rapamicina (mTOR) [14,15], y la magnitud de su impacto en el envejecimiento en levaduras, gusanos, insectos y mamíferos, son particularmente llamativos cuando se ven a la luz de las tremendas diferencias en el plan corporal, la historia de vida y el funcionamiento fisiológico de estas especies.

Cistanche puede antienvejecimiento

Los mutantes de larga vida han sido extremadamente útiles en los estudios de los mecanismos del envejecimiento porque sus fenotipos complejos y su longevidad extendida se remontan a funciones de genes individuales, y los animales predispuestos a un envejecimiento más lento y/o retrasado pueden identificarse fácilmente cuando son jóvenes. , evitando así las complicaciones debidas a los efectos del envejecimiento ya la menor supervivencia de los controles normales. Mientras continúan estos estudios, el enfoque del trabajo sobre la genética del envejecimiento ha ido cambiando gradualmente de la búsqueda de nuevos genes de longevidad y polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados con la longevidad, el riesgo de diversas enfermedades crónicas u otros fenotipos relacionados con la edad, a caracterizar los cambios en la expresión génica y los cambios correspondientes en la función de varios tejidos y sistemas de órganos. En términos de metodología, esto representa un cambio desde los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) a varias plataformas de micromatrices para el análisis de niveles de estado estacionario de ARN mensajeros y secuenciación de ARN (RNAseq), y ahora cada vez más a la secuenciación de ARN de una sola célula. (secuencia de ARN). También hay un interés creciente en las modificaciones de la cromatina (principalmente la acetilación y la metilación) que pueden estar involucradas en el control epigenético de la expresión génica.

Vida útil versus vida útil

Las alteraciones en la longevidad promedio, mediana y particularmente en la máxima, brindan evidencia importante y, en la mayoría de los casos, incontestable de los efectos de factores genéticos, ambientales o intervenciones farmacológicas en el proceso de envejecimiento. Las posibilidades reales o imaginarias de prolongar la vida útil se han buscado durante milenios y continúan excitando nuestra imaginación. Sin embargo, la reflexión sobre los temas del envejecimiento, la mortalidad y la longevidad lleva a la comprensión de que, tanto en términos de problemas de salud pública como de esperanzas y aspiraciones individuales, la longevidad per se no es el parámetro clave ni el objetivo más importante. En cambio, hay un interés creciente en lograr un "envejecimiento saludable" o "envejecimiento exitoso", y estos términos representan una extensión de la vida útil, el período de vida libre de enfermedades y discapacidades.fracción de flavonoides purificada micronizada 1000 mg usosEsto plantea la cuestión de si alguna de las intervenciones que han demostrado prolongar la longevidad (como la restricción calórica, la supresión de la señalización somatotrópica o el tratamiento con rapamicina) también puede aumentar la duración absoluta o relativa de la vida útil. Esta pregunta parece ser muy sencilla, pero no es fácil de responder. Se ha trabajado mucho y se sigue dirigiendo al desarrollo de medios fiables y prácticos de evaluación de la salud y la fragilidad en humanos y en animales de experimentación [16-21].

Es casi imposible exagerar la importancia de este tema. Esto probablemente se ilustra mejor con la asociación del impresionante aumento en la esperanza de vida humana debido a las vacunas y otras medidas de salud pública y el progreso de la medicina con el aumento del número de personas que viven con la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Por otro lado, las personas que lograron una longevidad excepcional generalmente experimentaron un período reducido, en lugar de prolongado, de problemas de salud importantes y dependencia[22-27].cistanche imperio perdidoAdemás, cada vez hay más pruebas de que las intervenciones antienvejecimiento pueden prolongar la salud de los animales de experimentación [3,28-31]. Estos hallazgos brindan una esperanza realista de que las intervenciones nutricionales, farmacológicas o ambientales pueden "cuadrar la curva de supervivencia" que prolonga la vida saludable y reduce el período de fragilidad, morbilidad, enfermedad y dependencia [32]. Traducción de resultados de investigación de animales de experimentación a seres humanos;

Intervenciones antienvejecimiento como medicina preventiva

Los efectos de varios regímenes de restricción dietética informados hace décadas proporcionaron evidencia clara de que la reducción de la ingesta calórica o la restricción de la ingesta de proteínas o aminoácidos esenciales pueden prolongar la longevidad y retrasar la aparición, así como la incidencia, de enfermedades relacionadas con la edad en muchos organismos. Sorprendentemente, hasta hace poco tiempo, el enorme potencial de las intervenciones antienvejecimiento como medicina preventiva de buena fe recibió poca atención por parte de la profesión médica o del sector de la salud pública. El aumento relativamente reciente del interés en este tema condujo a la formulación del concepto de "gerociencia" [33], que representa el reconocimiento del proceso biológico del envejecimiento como un factor de riesgo modificable para las enfermedades crónicas. Está bien documentado que la edad cronológica representa un factor de riesgo clave para las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, la artritis, la diabetes y el cáncer. El impacto desproporcionado de la pandemia de Covid-19 en las personas mayores centró la atención en el papel del envejecimiento en la susceptibilidad a las infecciones y la capacidad de recuperarse de la enfermedad.

Una apreciación renovada de las relaciones entre el envejecimiento y la enfermedad promueve la búsqueda de intervenciones que puedan recomendarse a personas sanas en un esfuerzo por prolongar su vida útil. Los medicamentos que ya están bien caracterizados y aprobados para uso humano y los compuestos que se venden sin receta son de evidente interés en este sentido. La metformina es un fármaco ampliamente utilizado para el tratamiento de la diabetes y tiene un historial muy sólido de seguridad y eficacia. Ya se informó que brinda a los pacientes tratados un nivel significativo de protección contra el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las demencias [34-36], y se demostró que prolonga la longevidad de los ratones en algunos estudios (aunque no en todos)[{{1 }}]. Barzilai y sus colegas encabezaron una búsqueda de los beneficios potenciales para la salud de la metformina en personas que no tienen diabetes y está en curso un estudio denominado "TAME" (Targeting Aging with Metformin) [43].

La rapamicina inhibe la traducción del ARN y la síntesis de proteínas y promueve la autofagia al suprimir la actividad del complejo mTOR I y se usa clínicamente para prevenir el rechazo de órganos trasplantados [44]. Extiende la longevidad en ratones y en organismos más simples ([45-51], y se informó que previene el cáncer [52]. Además, se informó que un compuesto estrechamente relacionado mejora las respuestas de las personas de mediana edad a una vacuna contra la gripe [ 53]. El impacto de la rapamicina en el envejecimiento, con especial atención a la salud, se prueba en estudios en curso en perros domésticos [54] y primates no humanos [55].

Otra área relativamente nueva de estudios biogerontológicos se ocupa del papel de las células senescentes. Durante mucho tiempo se creyó que la senescencia celular representaba una defensa natural contra el cáncer al eliminar las células de la población en división (mitótica) [56]. Sin embargo, más tarde se descubrió que la acumulación de células senescentes, paradójicamente, conduce a la degradación del entorno tisular, lo que incluye un mayor riesgo de desarrollar cáncer [57]. Los estudios de Kirkland, van Deursen, Campisi, Niedernhofer, Robbins y otros proporcionaron evidencia de que los medicamentos capaces de reducir la acumulación de células senescentes pueden prolongar la longevidad, mejorar numerosos efectos del envejecimiento y prevenir enfermedades relacionadas con la edad en ratones [{{3} }]. Se están realizando varios estudios clínicos sobre los efectos de estos fármacos (denominados "análisis") en varias cohortes humanas y los resultados obtenidos hasta la fecha son alentadores [63-65].

Nuevos métodos, nuevos conceptos y nuevo vocabulario

El rápido progreso en los campos de la biología celular y molecular continúa a un ritmo cada vez más acelerado y crea nuevas oportunidades para los estudios del envejecimiento. Los cambios resultantes en el énfasis incluyen un creciente interés en RNA-Seq y siRNA-seq (como se mencionó anteriormente en este artículo) junto con estudios de las consecuencias posteriores de las alteraciones en la expresión génica que incluyen el análisis de proteínas, metabolitos, lípidos y marcadores de inflamación. proteómica, metabar-comics, lipidómica, etc.).

Otro desarrollo reciente importante fue la demostración de que varias medidas de metilación del ADN se correlacionan con la edad cronológica con gran precisión (a menudo asombrosa), proporcionando así "relojes de envejecimiento". biomarcadores buscados del envejecimiento.oteflavonoideEs importante destacar que cada vez hay más pruebas de que la edad evaluada por estos relojes está influenciada por factores que se sabe o se sospecha que afectan la tasa de envejecimiento, como el estrés, las enfermedades, las intervenciones antienvejecimiento y las mutaciones que prolongan la vida [66-70]. Esto indica que los relojes de envejecimiento pueden proporcionar una evaluación significativa de la edad biológica. Es probable que esto resulte muy útil para detectar posibles intervenciones antienvejecimiento y predecir el riesgo de enfermedad crónica y muerte.

Además del impresionante progreso metodológico en los estudios de la biología del envejecimiento, también hay importantes avances en la interpretación de los datos y las implicaciones conceptuales de la información acumulada. Por lo tanto, cada vez se aprecia más que el envejecimiento no se puede explicar en términos de una única causa definible (como lo proponen las diversas "teorías del envejecimiento" que se han propuesto a lo largo de los años) porque refleja una red compleja de interacciones entre varios mecanismos que operan más o menos. menos concomitantemente. Una representación popular de este avance conceptual es una imagen gráfica de un conjunto de características o pilares del envejecimiento y sus interconexiones [71,72]. Aunque recientemente se ha cuestionado la confianza estricta en este modelo de los mecanismos del envejecimiento [73], sin duda proporciona un énfasis muy útil en la complejidad de las interacciones fisiológicas subyacentes y las dificultades para desentrañar sus elementos específicos.

Otra discutida con menos frecuencia, la dificultad para identificar los mecanismos del envejecimiento, se refiere a discernir los mecanismos de los efectos del envejecimiento. Esto se complica aún más por muchas alteraciones asociadas con la edad que representan los efectos del envejecimiento (como la disminución progresiva de la sensibilidad a la insulina o la actividad termogénica del tejido adiposo pardo) que también parecen estar causalmente relacionados con el proceso de envejecimiento [74-77].

Mecanismos novedosos y perspectivas para intervenciones novedosas

Los mecanismos novedosos, a menudo insospechados, los bucles reguladores y los medios de comunicación cruzada entre diferentes tejidos que pueden influir en la longevidad se identifican con una frecuencia sorprendente. La apreciación relativamente reciente del papel de la senescencia celular en el envejecimiento del organismo seguida de la identificación de compuestos que agotan las células senescentes se mencionó anteriormente en este artículo.

A principios de este año se describió una extensión notable de la longevidad en ratones en los que un aumento inducido experimentalmente en el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) produjo un aparente rejuvenecimiento vascular [78]. Estos hallazgos emocionantes sugieren la existencia de otro mecanismo potencialmente "fármaco" involucrado en el control del envejecimiento.

Los estudios de varias clases de ARN no codificante [79-84], el inflamasoma NLRP3 [85-89] y la producción hepática de sulfuro de hidrógeno [90-92] proporcionan otros ejemplos de desarrollos bastante recientes en la búsqueda para mecanismos de envejecimiento e intervenciones anti-envejecimiento. Mayor énfasis en la importancia de los antecedentes genéticos de los animales de experimentación en la generación de datos potencialmente traducibles a humanos y en las diferencias de sexo en las respuestas a las intervenciones antienvejecimiento

Las ventajas de usar animales de experimentación endogámicos (que son genéticamente casi idénticos) en la investigación biomédica incluyen una gran cantidad de información de estudios anteriores, múltiples fuentes comerciales, disponibilidad de animales genéticamente modificados con el mismo trasfondo genético y una expectativa algo cuestionable de variabilidad reducida.sistancheEsto, combinado con la tendencia comprensible de utilizar el mismo tipo de animales que se han utilizado en los estudios publicados, condujo a la popularidad de los ratones C57BL6 en la investigación sobre el envejecimiento. Sin embargo, el mayor énfasis en la importancia de la "traducibilidad" de los datos de investigación con animales a las aplicaciones humanas llevó a un interés en el uso de animales con una arquitectura genética que se asemeja a las poblaciones humanas normales, no endogámicas y altamente variables. Para satisfacer esta necesidad, Miller sugirió usar animales derivados del cruce de cuatro cepas endogámicas relativamente no relacionadas genéticamente, los ratones UMHET3. En particular, los ratones UMHET3 se utilizan actualmente en el Programa de Pruebas de Intervenciones (ITP) del Instituto Nacional del Envejecimiento. Este programa prueba compuestos sospechosos de actividad antienvejecimiento en la longevidad de los ratones en tres sitios diferentes (en Michigan, Texas y Massachusetts) e informa hallazgos tanto positivos como negativos en la literatura revisada por pares [93] (https:/www. nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/publications-nia-interventions-testing-program). Curiosamente, los resultados de ITP proporcionaron evidencia novedosa del impacto de los factores ambientales locales en el resultado de los estudios de longevidad. La longevidad de los ratones UMHET3 no es idéntica en los tres sitios de investigación a pesar de los esfuerzos extraordinarios para controlar la uniformidad de la dieta, las condiciones de alojamiento, la temperatura ambiente, etc. [94]. Otro tipo de ratones genéticamente heterogéneos (Diversity Outbred; DO) para estudios de envejecimiento se desarrolló en el Laboratorio Jackson en Maine (https://www.jax.org/strain/009376). Los ratones Diversity Outbred se desarrollaron mediante cruces cruzados aleatorios de 160 líneas de ratones endogámicos recombinantes cruzados colaborativos, y la colonia se mantiene mediante cruces aleatorios continuos que evitan los cruces entre hermanos. Esta estrategia de mantenimiento de colonias conserva la mayor diversidad genética posible en cada ratón DO.puritanos vitamina cLas líneas parentales DO, las cepas Collaborative Cross, se desarrollaron mediante el cruce de ocho cepas de ratones endogámicas, seguidas de una consanguinidad posterior para producir líneas endogámicas incipientes recombinantes nuevas y únicas [95]. Debido a la preocupación de que los ciclos reproductivos femeninos puedan introducir una fuente adicional de variabilidad individual, la mayoría de los estudios más antiguos publicados en esta área utilizaron solo machos. De acuerdo con las pautas de los Institutos Nacionales de Salud y las políticas de muchas revistas biomédicas, los trabajos más recientes utilizan con frecuencia a ambos sexos. Esto condujo a la demostración de que los resultados obtenidos en hombres y mujeres rara vez son idénticos y, a menudo, sorprendentemente diferentes. Por ejemplo, los estudios de ITP identificaron una serie de intervenciones que prolongan la longevidad solo en un sexo (17aestradiol y ácido nordihidroguaiarético) o tienen un efecto mucho mayor en mujeres (rapamicina) o hombres (aspirina, acarbosa y Protandim⑧)[96-98 ].

Conclusiones

El enfoque de los estudios sobre la biología del envejecimiento ha pasado gradualmente de describir los múltiples efectos del envejecimiento a la búsqueda de mecanismos genéticos y celulares del envejecimiento. Esto resultó en la identificación de múltiples mutaciones y deleciones que afectan el envejecimiento, polimorfismos de un solo nucleótido que rastrean la longevidad y varias vías de señalización celular con un papel notablemente conservado en el envejecimiento en organismos evolutivamente muy distantes.

Gran parte del trabajo en curso está dirigido a encontrar intervenciones que puedan tener un impacto beneficioso en el envejecimiento humano, con especial énfasis en extender la duración de la salud. Hay muchas esperanzas de que las intervenciones antienvejecimiento nutricionales, de estilo de vida y farmacológicas surjan como métodos clave de la medicina preventiva con un impacto potencialmente enorme en el bienestar individual y la salud pública.

Este artículo está extraído de Stem Cell Reviews and Reports (2022)18:1227-1233 https://doi.org/10.1007/s12015-021-10305-9