Estrategia antiirritante contra el retinol basada en el análisis genético de la población coreana: un enfoque de arriba hacia abajo guiado genéticamente Ⅱ

3.3. Eficacia antiirritación de la fórmula; Pruebas en humanos

Residencia ensustancias antiirritantesverificado a partir del experimento in vitro guiado por análisis genético, preparamos el AF (Fórmula antiirritante) contra la irritación inducida por retinol, que consistía en glucosamina 0.1 por ciento , trehalosa 2 por ciento , ectoína 2 por ciento , sucralfato 0.1 por ciento , omega-9 1 por ciento y {{8 }}t-butil ciclohexanol 0.7 por ciento con retinol. (estandarizado como una concentración activa) Primero, realizamos un estudio piloto con siete personas para verificar cuantitativamente la efectividad del AF. Cuando se sumó el puntaje de irritación de cada tipo de irritación para el individuo durante el período de prueba, se demostró que, en comparación con la crema de retinol de control, AF disminuyó efectivamente la irritación inducida por retinol, especialmente la descamación (66.67 por ciento de disminución), ardor (68.42 por ciento ), y escozor (68,97 por ciento), y esta mejora de los síntomas fue estadísticamente significativa (Figura4a). Curiosamente, los sujetos de prueba afirmaron que no experimentaron sequedad durante el período de prueba, aunque habían sufrido una descamación y sequedad significativas después de 10 días, incluso durante 2 semanas. Esta observación es consistente con un estudio anterior que afirmaba que el ácido retinoico induce sequedad de la piel después de 9 días de tratamiento y persiste hasta los 18 días al mostrar una tasa de recambio reducida del estrato córneo (15,8 días) en comparación con el placebo (18 días) [56]

Figura 4. Esquema y gráficos que representan la eficacia irritante de la FA. El panel (anuncio) indica los resultados del pequeño estudio piloto (n=7). Un diagrama esquemático de la izquierda muestra el programa y el procedimiento de prueba y los resultados del área de prueba (puntos rojos) de la cara que se evaluó para la medición de TEWL y enrojecimiento de la piel. (a) Promedio de las puntuaciones de irritación que experimentó el sujeto de prueba durante el período de prueba. (b) Puntuación general de irritación en cada punto de tiempo. La puntuación de sobreirritación "se refiere a la suma de las puntuaciones de todos los tipos de irritación experimentados por los individuos. (C) Puntuación total de irritación de los individuos. Se promediaron las puntuaciones totales para cada tipo de irritación experimentada por el individuo durante el período de prueba. Puntuaciones generales " en cada punto de tiempo se sumaron. (d) Enrojecimiento de la piel y pérdida de agua transepidérmica (IEWL) medidos por cromámetro y tewametei. Se promediaron las proporciones aumentadas (porcentaje) para individuos, (e) Tasa de aparición de irritación inducida por retinol. A los sujetos humanos de prueba se les hizo una pregunta dicotómica, si "la crema a base de retinol es irritante o no" según los cinco criterios de su propio sujeto. Se realizó una prueba de chi-cuadrado para investigar la significación estadística. (valor p: 2,17906E-10): * valor p < 0,05** valor p< 0.001, AF,Fórmula anti-irritante contra la irritación inducida por retinol; se muestran barras de error.

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A continuación, se investigó la puntuación general de irritación a lo largo del tiempo (Figura 4b). Como era de esperar, la irritación se observó a los pocos minutos de aplicar la crema de retinol y disminuyó al cabo de unas horas. Descubrimos que nuestro AF redujo efectivamente la irritación, especialmente después de la tercera aplicación de la crema. Si bien el nivel de irritación aumentó incluso después de suspender la aplicación de la crema de retinol, el efecto antiirritación de AF se mantuvo y alivió la irritación inducida por el retinol posterior al procedimiento. En conjunto, AF redujo la puntuación total de irritación de las personas durante el período de prueba en un 58,3 por ciento (Figura 4c).

Al séptimo día, medimos el TEWL y el enrojecimiento (Figura 4d). AF redujo tanto el aumento de TEWL como el enrojecimiento inducido por el retinol. El aumento medio del enrojecimiento (a*) fue del 8,31 % para AF y del 8,31 % para el control. El enrojecimiento de la piel, una característica clínica de la vasodilatación cutánea, es un indicador de inflamación [57]. Estudios previos han demostrado que los retinoides inducen inflamación cutánea mediada por la liberación de MCP-1 e IL-8 de los fibroblastos. Cabe señalar que, como se muestra en la sección anterior, el retinol activa los macrófagos (sobreexpresión de IL-4R), que es el principal impulsor de la vasodilatación cutánea [9].

En el análisis TEWL, la crema de retinol basada en AF aumentó la TEWL en un 19,07 % para los sujetos de prueba individualmente, mientras que la crema de retinol de control aumentó la TEWL en un 42,54 %. Esta observación clínica es similar a la de un informe anterior que indica que los retinoides inducen temporalmente un aumento de TEWL in vivo en ratones y humanos [42,58]. Aunque la significación estadística fue baja, se puede esperar el efecto de mitigación de la FA sobre el aumento de TEWL y el enrojecimiento.

También medimos el umbral de presión-dolor con un algómetro con una punta con un radio de 1 mm (Figura S2, ver Materiales complementarios). Se informó que la piel sensible de los pacientes con psoriasis muestra un umbral de presión-dolor disminuido en comparación con los individuos normales [59]. Se promediaron las diferencias en los valores umbral de los individuos antes y después del tratamiento con crema de retinol. Se observó que el retinol disminuyó el umbral de presión-dolor (PPT) y la FA aumentó significativamente el PPT disminuido en comparación con el control. Parece estar mediada por los efectos antiinflamatorios y antagónicos de la FA sobre TRPV1. Estudios anteriores han demostrado que la inflamación neurogénica está altamente relacionada con la sensibilización mecánica de los nociceptores cutáneos [60], y los ratones que carecen de TRPV1 funcional muestran hiperalgesia mecánica atenuada a estímulos mecánicos nocivos [61]. Un estudio clínico en humanos también demostró que un antagonista de TRPV1 (V116517) aumentó significativamente el PPT de la piel en diversas condiciones [62].

Para verificar el efecto antiirritante de la FA en el grupo independiente, agrupamos a todos los sujetos humanos, que constaban de 44 hombres y 47 mujeres con edades que oscilaban entre los 27 y los 50 años. A los sujetos de prueba se les hizo una pregunta dicotómica, si "la crema a base de retinol es irritante o no", según sus propios criterios subjetivos. Este índice de respuesta se comparó con el de la primera evaluación clínica a gran escala de 173 personas que habían usado una crema de retinol normal para derivar el efecto antiirritante de la FA. Se calculó y comparó la tasa de aparición de irritación inducida por retinol (Figura 4e).

Se observó una tasa de ocurrencia de 64,43 por ciento en el grupo que había usado crema de retinol normal, mientras que se observó una tasa de ocurrencia de solo 21,35 por ciento en el grupo que había usado crema de AF-retinol, lo que indicó una disminución de 65,80 por ciento.

3.4. Modelo de predicción de riesgo poligénico para la irritación inducida por retinol

Como los antiirritantes en la FA se seleccionaron a partir de los genes asociados, construimos un modelo de predicción de riesgo poligénico para evaluar el efecto genético acumulativo de la irritación inducida por retinol en múltiples ubicaciones. Se construyó un modelo de predicción de riesgo poligénico utilizando 26 SNP significativos seleccionados después del análisis LD basado en |D'| y valores r2 (coeficientes para el grado en que un alelo de un SNP se hereda o se correlaciona con el alelo de otro SNP) entre los SNP.

Then, the risk scores of all 159 samples were visualized. The test subjects of the second large-scale clinical test were arbitrarily categorized into three groups: high (>75, 31 individuos), medio (65–75, 33 individuos) y puntaje de riesgo bajo (<65, 27 individuals) (Figure S3, see Supplementary Materials). As characteristics of retinol-induced irritation in each group, the high-risk score group exhibited dryness and desquamation after the last third treatment of retinol compared to the other groups (Figure S4, see Supplementary Materials). This result supports our hypothesis that skin barrier disruption with increased TEWL plays an important role in retinoid-induced irritation, as SLS exhibited similar clinical features and anatomical changes [63].

Como se muestra en la Figura 5a, el grupo con una puntuación de alto riesgo consistió en los participantes que experimentaron mayor irritación entre los otros grupos. El "prurito" fue el tipo de irritación más dominante para el grupo de puntuación de alto riesgo en comparación con los otros grupos. Los participantes en el grupo de puntuación de alto riesgo experimentaron prurito con mayor frecuencia el primer día de tratamiento con retinol y el grado de prurito disminuyó gradualmente con el tiempo. El grupo de puntuación de alto riesgo pareció experimentar síntomas similares a los de la alergia relacionados con los sistemas mediados por la histamina y los mastocitos (Figura S4, consulte Materiales complementarios).

Figure 5. Bar plots illustrating polygenic risk score model and validation. 3300 IU retinol cream with AF to 91 individuals lest subjects were categorized into three groups: high-risk score (>75, 31 personas), puntuación de riesgo medio (65-75, 33 personas) y puntuación de riesgo bajo (<65,27 individuals) (a) irritation score of each type of irritation for three risk score groups. The scores for types of irritation of individuals during the test period were summed and averaged by risk score groups. (b) The total score during the test period. (c) Comparison of the occurrence rate of irritation in each risk-score group. The dichotomous question of whether retinol cream is irritant: Y/N was asked to test subjects. In the first clinical evaluation, retinol without AF was given. Retinol with AF was given in the second clinical evaluation.

La puntuación total durante el período de prueba se calculó como 6,370 y 10,161 para los grupos de puntuación de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente (Figura 5b). La eficacia de la FA se investigó de acuerdo con el modelo de puntuación de riesgo poligénico.

Los resultados demostraron que la FA aliviaba la irritación inducida por el retinol, y la eficacia podía predecirse utilizando el modelo de puntuación de riesgo poligénico (Figura 5c).

En consecuencia, estos resultados experimentales y observaciones no solo demuestran el efecto antiirritación de la FA, sino que también implican que es aplicable proponer una dosis adecuada de retinol mediante la estimación de la susceptibilidad a la irritación inducida por retinol en función de la información genética individual, que finalmente puede ofrecer genéticamente la protocolo de uso más optimizado para pacientes con mayor cumplimiento.

3.5. Mayor consideracion; ¿Irritación aguda o crónica?

Como se mencionó anteriormente, en individuos sensibles al retinol se observaron reacciones similares a las alergias, que incluyen sensación de ardor y escozor rápidos, picazón y edema y sarpullido por difusión rápida. Estas reacciones, que ocurrieron en unos pocos minutos, a veces incluso en unos pocos segundos, no pueden explicarse claramente por estudios previos sobre el mecanismo de los retinoides que se han centrado principalmente en la producción de citocinas por parte de los queratinocitos o fibroblastos [9], o el sistema inmunitario en el que las células T, Las células B o la activación complementaria están principalmente involucradas. Aunque es innegable que la alteración de la barrera cutánea es la causa principal de la irritación, no explica por completo la irritación aguda que se produce rápidamente.

En la primera evaluación clínica, se observó que alrededor del 5 por ciento de los sujetos de prueba experimentaron reacciones violentas y severas antes mencionadas y fueron eliminados de la prueba. Sin embargo, no se han realizado investigaciones detalladas sobre la intolerancia a los retinoides según la raza, el sexo o la edad, y se ha informado que la población asiática es más propensa a estas reacciones, lo que insta a la necesidad de considerar la irritación provocada rápidamente por el mayor desarrollo de productos basados ​​en retinoides. Los resultados de nuestras pruebas en humanos sugieren que la inflamación neurogénica, o un mecanismo rápido similar, también está involucrado en la irritación inducida por el retinol. La sensación de ardor y escozor se observaron predominantemente en cada tratamiento con retinol a los pocos minutos en los tres grupos y se reprimieron con el tiempo.

Aquí, estos son algunos puntos que merecen consideración.

1. Como se informó anteriormente, el retinol se puede convertir en retinaldehído (retinal) y ácido retinoico para poseer la biodisponibilidad en la que interviene la unión de RAR o RXR.

2. Sin embargo, la homeostasis de los retinoides en la piel está muy controlada [64] y, paradójicamente, no se ha probado experimentalmente que el retinol se convierta en ácido retinoico in vitro y ex vivo [65,66].

3. Bajo el tratamiento con retinol, los fibroblastos o queratinocitos activan el sistema inmunitario cutáneo circundante tan rápido como en unos pocos minutos al producir IL-1 o IL-6 a través de la interacción entre RAR y ácido retinoico, al que el retinol debe ser convertido.

Con base en estas consideraciones, parece más razonable que la irritación aguda dentro de unos pocos minutos pueda ser impulsada por el sistema de histamina-mastocitos o la inflamación neurogénica rápidamente, lo que posteriormente desencadena una inflamación extensa y generalizada, lo que lleva a una irritación a largo plazo.

4. Conclusiones