Terapia antiangiogénica en la nefropatía diabética: una espada de doble filo (revisión)
Mar 21, 2022
Resumen. La diabetes y sus complicaciones asociadas se están convirtiendo en una seria amenaza global y una carga cada vez mayor para la salud humana y los sistemas de atención médica. La nefropatía diabética (ND) es la principal causa de enfermedad terminalenfermedad del riñon. Está bien establecido que la angiogénesis anormal está implicada en la morfología y fisiopatología de la ND. Los factores que promueven o inhiben la angiogénesis desempeñan un papel importante en la ND. En la presente revisión, se destacan los problemas actuales asociados con la enfermedad vascular en la ND y se discuten los desafíos en el desarrollo de tratamientos.
Palabras clave:angiogénesis anormal, promueve la angiogénesis, inhibe la angiogénesis, terapia antiangiogénica, enfermedad renal
IntroducciónLa nefropatía diabética (ND) se define clínicamente como microalbuminuria con o sin otras lesiones microvasculares o angiopatías, seguida de un aumento gradual en la extensión de la proteinuria y una disminución en la tasa de filtración glomerular, en un paciente con diabetes de larga duración (1 ). La ND es la principal causa de enfermedad crónica.enfermedad del riñon(CKD) que resulta en progresivarenalhipofunción, con ~50 por ciento de los pacientes que progresan a enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en los EE. UU. (2,3). Los estudios sobre la ND indican que del 20 al 30 por ciento de los pacientes con diabetes tipo I y II progresarán a la ERC y, eventualmente, pueden progresar a la ESRD (4,5). El daño estructural a la barrera de filtración glomerular, así como la proteinuria es la principal característica de la ND, además de alteraciones ultraestructurales, engrosamiento de la membrana basal glomerular, expansión de la matriz mesangial, glomeruloesclerosis nodular, hialinosis arteriolar, fusión y desprendimiento del pie podocitario. (6). La aparición de estas lesiones se debe al desequilibrio entre los factores destructivos (como los productos finales de la glicación avanzada, los radicales libres, los agentes inmunitarios y las moléculas proinflamatorias y profibróticas) y los factores protectores (como los agentes antiinflamatorios, antiinflamatorios y antiinflamatorios). ‑ROS y moléculas antifibróticas) en elriñón(7‑11).
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Aunque las células mesangiales glomerulares y los podocitos se consideran los principales mediadores de la ND, el daño del sistema microvascular causado por la diabetes también desempeña un papel clave en la patogénesis. De manera similar a la retinopatía diabética, la biopsia en pacientes con diabetes tipo 1 mostró un aumento de la densidad capilar glomerular y un aumento del número de arteriolas eferentes glomerulares causado por la neovascularización glomerular (12,13). Además, aumenta la expresión glomerular de factores de crecimiento vascular, incluidos la angiogenina y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (12,14,15), lo que puede causar ND al promover la fuga vascular y disminuir la resistencia eléctrica transendotelial (14,16).
En la actualidad, el tratamiento de la ND está dirigido principalmente a controlar los niveles de glucosa en sangre y reducir la presión arterial utilizando tipos específicos de medicamentos para la presión arterial que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Se ha demostrado que los inhibidores de RAAS exhiben protección renal en pacientes con ND, pero no siempre es seguro si su eficacia es suficiente. De manera similar, en grandes ensayos clínicos, el control estricto de la glucosa en sangre ha dado lugar a beneficios inconsistentes para los pacientes conenfermedad del riñon. Por lo tanto, una vez que se produce la ND evidente, además del uso de inhibidores de RAAS para controlar la presión arterial y la glucosa en sangre, también se requieren terapias específicas para los mecanismos subyacentes para evitar que la ND se convierta en ESRD. En varios experimentos con animales, se ha demostrado que la angiogénesis es un objetivo potencial para el tratamiento temprano de la ND. VEGF es el principal mediador de la angiogénesis glomerular diabética anormal. Aunque los efectos beneficiosos de los anticuerpos anti‑VEGF se han confirmado en experimentos con animales diabéticos, la evidencia básica y clínica reciente ha sugerido que el bloqueo de la señalización de VEGF puede provocar proteinuria yrenalmicroangiopatía trombótica (17), indicando la importancia de los niveles normales de VEGF en elriñón. Por lo tanto, el tratamiento antiangiogénico de la ND debería eliminar la respuesta angiogénica excesiva de los glomérulos sin acelerar el daño endotelial. Algunos factores antiangiogénicos endógenos, como la tinción tumoral y la endostatina, inhiben la activación excesiva de las células endoteliales pero no bloquean específicamente la transducción de señales de VEGF. Además, el novedoso factor antiangiogénico derivado del endotelio vasohibina-1 (VASH1) mejora la tolerancia al estrés y la supervivencia de las células endoteliales e inhibe la angiogénesis excesiva. Se ha demostrado que estos factores antiangiogénicos inhiben la proteinuria y los cambios glomerulares en modelos de ratones diabéticos (18). Por lo tanto, los tratamientos antiangiogénicos con candidatos a fármacos prometedores pueden mejorar el pronóstico renal de los pacientes con ND temprana. En la presente revisión, se resumen la formación y las posibles causas de la angiogénesis anormal en la ND, y se analizan las opciones de tratamiento relacionadas integradas, con el objetivo de resaltar posibles vías novedosas para futuras investigaciones y tratamientos clínicos.
Angiogénesis anormal en NDLa angiogénesis se refiere al proceso fisiológico y patológico de neovascularización basado en vasos ya presentes. Se asocia con la embriogénesis, la cicatrización de heridas, el crecimiento y la metástasis de tumores, la aterosclerosis y las enfermedades inflamatorias humanas (19). La angiogénesis anormal siempre se asocia con la morfología y fisiopatología de la ND. Inicialmente, se informó que la formación de nuevos vasos sanguíneos en los glomérulos de pacientes con diabetes tipo I y II representaba una angiogénesis anormal (12,20,21), y se descubrieron vasos sanguíneos anormales en el área del penacho glomerular, el polo vascular glomerular , y cápsula de Bowman (21,22). Un gran número de factores proangiogénicos y antiangiogénicos están involucrados en la regulación de la angiogénesis, incluidos VEGF, angiopoyetinas, factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento transformante-1 (TGF-1) y efrina, entre otros.
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Factores proangiogénicos VEGFs. Como se presenta en la Tabla I, VEGF o VEGF-A es un inductor crítico de la angiogénesis, y su expresión en el glomérulo está involucrada en la patogénesis de la ND. Se ha sugerido que la proteína regulada por oxígeno de 150 kDa (ORP150) puede estar implicada en el desarrollo de proteinuria al regular la secreción de VEGF en la ND, ya que la expresión de ORP150 aumenta en pacientes con ND (23). El bloqueo de la señalización de VEGF con el inhibidor de la tirosina quinasa del receptor pan-VEGF, SU5416, mejoró la albuminuria diabética (tipo II) en un modelo de ratón (24). La administración de anticuerpos anti‑VEGF neutralizantes en animales diabéticos tipo I y II disminuyó la proteinuria y la hipertrofia glomerular (16,25,26). El tratamiento con resveratrol, un polifenol con actividad antiangiogénica, disminuyó el aumento del diámetro glomerular, la acumulación de mesangio, el grosor de la membrana basal glomerular y la fibrosis renal en un modelo de rata DN, al disminuir la expresión de factores proangiogénicos, como VEGF (27). La quemerina es un factor de las células grasas que participa en la regulación de la inflamación. Un estudio anterior informó que la expresión de quemerina y VEGF se asoció con factores inflamatorios yfunción renalen un modelo de rata DN (28). Las inyecciones intravítreas de inhibidores de VEGF pueden conducir a una disminución crónica defunción renal(29). Además, la activación del receptor 2 activado por proteasa (PAR2) generalmente puede exacerbar la diabetes.enfermedad del riñon, pero PAR2 puede proteger contra inhibidores de VEGF inducidosDaño en el riñón (30).
El gen VEGF‑A produce cinco subtipos estrechamente asociados a través de corte y empalme alternativo, y la especie expresada más abundantemente es VEGF‑A165, que codifica una glicoproteína con un 20 % de homología con las cadenas A y B del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (31 ). La expresión del gen VEGF-A renal aumenta en las primeras etapas y permanece alta en las últimas etapas de la diabetes en ratas (32). Ha habido resultados controvertidos con respecto a la expresión de VEGF-A en glomérulos de ND. El análisis inmunohistoquímico de la biopsia renal mostró que la expresión de VEGF‑A en los glomérulos aumentó en las primeras etapas de la ND (33). Sin embargo, la expresión de ARNm de VEGF-A en los glomérulos de pacientes con ND disminuyó mediante el análisis de micromatrices de oligonucleótidos (34). El aumento de la expresión de VEGF-A en el suero de pacientes con diabetes tipo II se asocia con el control de la glucosa en sangre, niveles elevados de proteína C reactiva sensible y proteinuria, lo que sugiere que VEGF-A es un biomarcador de inflamación y nefropatía diabéticas ( 35). Los niveles séricos de VEGF-A se correlacionan significativamente con el factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1) y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que se supone que está asociado con la patogenia de la ND (36). Los ratones heterocigotos con deficiencia de VEGF-A específico de podocitos mostraron proteinuria y daño endotelial glomerular similar a la preeclampsia, mientras que los ratones con sobreexpresión de VEGF-A165 específico de podocitos mostraron una glomerulopatía colapsante significativa y llamativa (37). VEGF-A disminuye los niveles del factor inhibidor del complemento H en elriñón,y esta alteración genética conocida es una característica de la microangiopatía trombótica hereditaria, lo que sugiere que el VEGF‑A está implicado en la regulación local del sistema del complemento (38). Bajo el control del promotor de antitripsina -l, conejos transgénicos que expresan VEGF-A165 en elriñóny el hígado también mostró proteinuria progresiva y disfunción renal, hiperplasia capilar glomerular temprana e hipertrofia de podocitos, esclerosis glomerular tardía y colapso de vellosidades glomerulares (39).
Eremina et al (40) encontraron que cuando el gen VEGF‑A se eliminó condicionalmente de los podocitos de ratones adultos, se observó un aumento de la proteinuria, trombos y oclusión del anillo capilar en los capilares e inflamación de las células endoteliales, que es similar a la microangiopatía trombótica renal. (40). Por otro lado, la sobreexpresión de VEGF-A en podocitos de ratones transgénicos adultos conduce a proteinuria, agrandamiento glomerular, engrosamiento de la membrana basal glomerular, expansión mesangial y desaparición de podocitos (41). Además, la sobreexpresión de VEGF-A mutante, que estimula selectivamente a VEGFR-2, conduce a la expansión de la matriz mesangial y la proliferación de células endoteliales (42). En un estudio de casos y controles, se demostró que el VEGF‑A sérico era más preferible que el del plasma como marcador que refleja el control diabético en pacientes con diabetes tipo II, ya que una gran parte del VEGF‑A se deriva de las plaquetas (35).lesión renalse previno parcialmente usando DAVIT, un extracto natural de Vaccinium myrtillus (arándano) e Hippophae Rhamnoides (espino amarillo), debido a la alteración del empalme de VEGF‑A en la DN tipo II, particularmente con delfinidina (43).
VEGF es un factor de crecimiento de unión a heparina específico para las células endoteliales vasculares para promover la angiogénesis in vivo (44). VEGF‑A aumenta la permeabilidad vascular y la quimiotaxis de monocitos (45,46). VEGF‑A se une al receptor de tirosina quinasa VEGFR‑1 (Flt‑1) y VEGFR‑2 (KDR/Flk‑1), activándolos (47). La señal angiogénica proviene principalmente de la unión de VEGF‑A a VEGFR‑2, mientras que VEGFR‑1 puede utilizarse como regulador negativo de VEGF‑A, al menos en determinadas condiciones, como la embriogénesis (1). Además, la activación de VEGFR‑2 inhibe la apoptosis de las células endoteliales a través de la vía PI3K Akt (48). El efecto sinérgico de la hiperglucemia y el aumento de los niveles de VEGF-A en la glomerulopatía diabética puede explicarse mediante la hipótesis única del 'desacoplamiento del óxido nítrico (NO) endotelial del VEGF-(49,50). El VEGF‑B se expresa predominantemente en las células tubulares de la médula renal, pero no en los glomérulos, y su receptor, el VEGFR‑1, se expresa en las células endoteliales (51). La inhibición de VEGF-B puede prevenir cambios histológicos y disfunción renal en ratones diabéticos y, en particular, bloquear la lipotoxicidad de los podocitos y mejorar la resistencia a la insulina (52).
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Angiopoyetinas (Angs). Los Angs son una familia de factores de crecimiento vascular que regulan la remodelación, maduración y estabilidad vascular. La familia Angs incluye Ang1, Ang2 y Ang4 (gen homólogo humano de Ang3 de ratón), e interactúan con los receptores de tirosina quinasa (Tie1 y Tie2). La señalización de Ang-Tie está involucrada en diferentes procesos de desarrollo y remodelación vascular en diferentes enfermedades. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) también regula la reactividad vascular al regular la producción de óxido nítrico (NO) (53,54). En ratones diabéticos tipo 1 inducidos por estreptozotocina (STZ), la alteración del medio de los factores de crecimiento vascular incluye una disminución de los niveles de Ang1, un aumento de los niveles de VEGF‑A, una disminución de la expresión de VEGFR1 soluble y un aumento de la fosforilación de VEGFR2 (55) . Esta alteración se acompaña de proteinuria importante, hipertrofia renal, hiperfiltración, cambios ultraestructurales de los glomérulos y angiogénesis anormal (55). El agotamiento de Ang1 inducible específico de podocitos puede disminuir la proteinuria en un 70 por ciento y prevenir la proliferación de células endoteliales glomerulares inducida por la diabetes (55). Los niveles de Ang2 aumentan significativamente en modelos de ratas inyectadas con STZ y en pacientes diabéticos (56). La proteína de la matriz oligomérica del cartílago (COMP)‑Ang1, una variante sintética soluble, estable y potente de Ang1, puede fosforilar el receptor Tie2 y Akt, y promover la angiogénesis in vitro e in vivo (57). Lee et al (58) encontraron que la administración de COMP-Ang1 en un modelo de diabetes tipo 2 disminuyó la dilatación mesangial, el engrosamiento de la membrana basal y la proteinuria, y mejoró significativamente la hiperglucemia (58). La readministración de Ang1 aumentó la fosforilación de ser1177 de la óxido nítrico sintasa del endotelio para mantener los niveles de NO y, por lo tanto, la integridad de los capilares y las células endoteliales (59,60). La sobreexpresión de Ang1 específica de podocitos contribuye a la estabilidad de los capilares, en paralelo a la disminución de la proliferación de células endoteliales glomerulares en ND (55,61).
FGF.Se sugirió que el FGF‑1 tiene una actividad antiinflamatoria y protectora renal beneficiosa in vivo. El FGF1 recombinante inhibió significativamente la inflamación renal, la lesión glomerular y tubular y la insuficiencia renal en ratones diabéticos tipo I y II (62). FGF1 puede corregir la hiperglucemia en ratones diabéticos tipo II, pero no en ratones diabéticos tipo I (62, 63). La administración de FGF21 puede prevenir la acumulación de lípidos renales, el estrés oxidativo, la inflamación y la fibrosis en ratones después del tratamiento con ácidos grasos excesivos o STZ (64). El ARN circular, CIRC_0080425, aumentó significativamente la expresión de FGF11, a través de la unión competitiva con miR-24-3p, promoviendo indirectamente DN (65). FGF21 regula negativamente el proceso EMT mediado por la señalización TGF‑‑MDM2/Smad2/3 mediante la activación de la vía de señalización Akt/MDM2/p53, para prevenir la fibrosis renal en ND (66). Por el contrario, en la ND, los niveles séricos de FGF21 se asocian con la severidad de la proteinuria y la pérdida rápida de la tasa de filtración glomerular, lo que puede ser un biomarcador de mal pronóstico (67). Los niveles séricos de FGF21 están estrechamente asociados con la aparición de nefropatía en pacientes diabéticos tipo II y es un predictor independiente de pérdida renal funcional (68). FGF21 se expresa en células mesangiales glomerulares y en células epiteliales tubulares renales de ratones diabéticos (69), y el bloqueo de la expresión de FGF21 puede agravar la fibrogénesis en células mesangiales inducida por glucosa alta (70).
Los factores asociados con la diabetes pueden afectar los niveles plasmáticos de FGF23, que están asociados con la progresión de la ERC (71). Los niveles altos de FGF23 parecen contribuir a aumentar los riesgos cardiovasculares y de mortalidad en pacientes con diabetes tipo II, y este riesgo aumenta significativamente en la ND (72). Por lo tanto, es más probable que la señalización de FGF/FGFR en DN induzca fibrosis. Su papel en la angiogénesis no es directo, sino que está mediado por la regulación de miembros de la familia RTK, como los receptores Eph y los PDGFR (73). TGF-1 . En experimentos con animales, los anticuerpos neutralizantes de TGF‑1 y los inhibidores de la transducción de señales de TGF‑1 pueden aliviar eficazmente la fibrosis renal de la ND (74). Sin embargo, un estudio clínico de anticuerpos neutralizantes de TGF-1 no pudo demostrar un efecto suficiente sobrefunción renalen DN (74).
Inhibidores de la angiogénesis Proteínas secretoras de células. (i) Factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF).El PEDF se purificó por primera vez a partir de células epiteliales del pigmento retiniano humano (75) y se identificó además como miembro de la familia de inhibidores de la serina proteasa (Serpin) (76). Dawson et al (77) encontraron que el PEDF inhibía la proliferación de células endoteliales de forma dependiente de la dosis. Por lo tanto, el PEDF se considera el inhibidor de la angiogénesis endógeno más potente. La comparación del contenido de PEDF en el humor acuoso de pacientes con retinopatía diabética proliferativa (PDR) y sin PDR mostró que los niveles de PEDF en el primero disminuyeron significativamente, lo que sugirió que el PEDF era el principal inhibidor de la angiogénesis anormal en los tejidos oculares humanos (78). ). La sobreexpresión de PEDF en ratones transgénicos puede inhibir eficazmente la neovascularización retiniana (79). La expresión de PEDF está disminuida en DN (80,81), y la administración de proteína PEDF recombinante inhibe con éxito la neovascularización retiniana en un modelo de diabetes en ratas (82). El mecanismo potencial de PEDF puede estar asociado con el bloqueo de la vía de señalización de Wnt (83), ya que la inhibición de la vía de señalización de Wnt/-catenina puede aliviar la fuga vascular retiniana e inhibir la angiogénesis en ratas diabéticas (84). El PEDF también puede bloquear la señalización de p38 MAPK‑GSK3‑catenina (85,86) y reducir significativamente la producción de ATP de acuerdo con la unión directa a la ATP sintasa de la superficie celular para ejercer la actividad antiangiogénica (87). PEDF es capaz de bloquear la angiogénesis inducida por VEGF a través de una vía dependiente de secretasa y al prevenir la disociación de la unión estrecha endotelial y la unión adherente (88).
Proteína fijadora de calicreína (KBP/kalistatin).La proteína de unión a calicreína (KBP), también denominada SERPINA3K, se identificó en el plasma humano como una Serpina (89). La KBP es sintetizada y secretada principalmente por el hígado, y puede unirse a la calicreína en los tejidos humanos, inhibiendo su función (90). KBP ejerce efectos pleiotrópicos sobre la relajación de los vasos sanguíneos e inhibe la angiogénesis y el estrés antioxidante (90,91). Los niveles elevados de KBP circulante se encuentran en pacientes diabéticos con complicaciones microvasculares (91), lo que probablemente se deba a la unión de KBP con LRP6, lo que inhibe la proliferación de células endoteliales al antagonizar la vía de señalización clásica de Wnt (92). En un modelo de retinopatía inducida por oxígeno (OIR), la sobreexpresión de KBP atenuó la permeabilidad vascular y la angiogénesis retiniana inducida por hipoxia (93).
Trombospondina (TSP)‑1. Las TSP son una familia de glicoproteínas que se unen al calcio que son secretadas por la mayoría de los tipos de células y participan en interacciones transitorias o de más largo plazo con otros componentes de la matriz extracelular, denominadas proteínas matricelulares. La TSP-1 es secretada principalmente por plaquetas, células endoteliales y células tumorales, y está presente en el plasma y la matriz extracelular. TSP‑1 se considera un regulador de la angiogénesis a través de interacciones con la integrina v 3, MMP9, VEGF, FGF‑2, MMP‑2 y TIMP‑2 (94). A nivel de la retina, TSP-1 apoya la estructura de las células del epitelio pigmentario de la retina e inhibe la adhesión de las células endoteliales vasculares (95). Un estudio in vivo realizado en ratones Akita/plus macho deficientes en TSP-1 agravó la angiogénesis patológica de la retinopatía diabética (96).
TSP-1 tiene receptores de superficie celular específicos, incluidos CD36 y CD47 (97). Se demostró que la unión de TSP‑1/CD36 activa la apoptosis mediante la inducción de p38 y la cinasa N‑terminal de Jun y, posteriormente, la expresión de Fas‑L en la superficie celular. La ligadura de Fas por Fas-L estimuló una cascada de caspasas y, en última instancia, la muerte celular apoptótica (98). TSP‑1/CD47 es un factor importante que media en la disfunción microvascular inducida por MWCNT, que interrumpe la señalización de •NO y mejora las interacciones entre los leucocitos y el endotelio (99).
Tirosina quinasa-1 similar a FMS soluble (sFLT-1). SFLT-1es una forma soluble de VEGFR-1, que puede unirse a VEGF-A, VEGF-B y es un poderoso antagonista de VEGF (100). La sobreexpresión de sFLT‑1 en podocitos de ratones mejora la glomerulopatía diabética y la proteinuria (100). La sobreexpresión de sFlt-1 transducida por virus adenoasociado en ratones db/db puede disminuir la albuminuria y mejorar la lesión de los podocitos (101). Proteinuria inducida por sFlt-1 mediada por adenovirus y proliferación endotelial glomerular similar a la deficiencia de VEGF-A en ratones (102).
VASH‑1.La vasohibina es un regulador de la angiogénesis por retroalimentación negativa derivado del endotelio, que puede ser inducido por VEGF en las células endoteliales (103). Ciertos residuos de aminoácidos básicos en el extremo C-terminal de VASH-1 son importantes para la unión a heparina y sus actividades antiangiogénicas (104). La secreción y la actividad antiangiogénica de VASH-1 requieren la coexpresión de la pequeña proteína de unión a vasohibina (105). El mecanismo puede estar asociado con la degradación de HIF-1, que está mediada por la prolil hidroxilasa (106). VASH-1 aumenta la tolerancia al estrés de las células endoteliales y promueve su supervivencia (107). La inactivación del gen VASH-1 puede inducir la senescencia de las células endoteliales, que son propensas a morir debido al estrés celular (108), mientras que la sobreexpresión de VASH-1 hizo que las células endoteliales fueran resistentes al envejecimiento prematuro y a la muerte celular inducida por el estrés, y aumentó la expresión de superóxido dismutasa 2 y sirtuina 1 (108). El número de células positivas para VASH-1 se asoció positivamente con el área positiva para VEGFR-2 y la formación de media luna (109). La sobreexpresión de VASH-1 puede mejorar significativamente la hipertrofia glomerular, la filtración glomerular, la proteinuria y la expansión del área endotelial glomerular en ratones diabéticos (18). El VASH-1 humano recombinante también bloqueó la fosforilación de VEGFR-2 inducida por glucosa alta de una manera dependiente de la dosis (18). Diabetes tipo I inducida por STZ, aumento de proteinuria, hipertrofia glomerular, acumulación de matriz mesangial y disminución de la densidad diafragmática en ratones heterocigotos VASH‑1 (110). El área positiva de CD31 glomerular y la expresión de VEGF-A en elriñónde ratones heterocigotos deficientes en VASH-1 fue mayor en comparación con los ratones diabéticos de tipo salvaje (110). El VASH-1 endógeno puede prevenir la angiogénesis de los glomérulos diabéticos y la inflamación, ya que el efecto antiinflamatorio del VASH-1 endógeno también se ha confirmado en un modelo de obstrucción ureteral unilateral (111).
Metaloproteinasas de matriz (MMP). La expresión de MMP‑7 está aumentada en los tejidos de biopsia renal de pacientes con nefropatía diabética, y sus niveles están estrechamente asociados con la abundancia de ‑catenina (112).Fragmentos hidrolíticos de proteínas precursoras(i) Endostatina. La endostatina, un supuesto factor antiangiogénico, es un fragmento proteolítico de 20 kDa del colágeno XVIII (113). In vitro, puede inhibir la proliferación, migración y formación de catéteres de células endoteliales inducidas por VEGF (114). La interacción entre la endostatina y la integrina 5 1 resultó en la inhibición
de FAK y la posterior inhibición de MAPK (115). La endostatina inhibe el VEGF‑A glomerular producido principalmente por los podocitos en ratones diabéticos (116). En ratones diabéticos tipo I, la endostatina inhibió significativamente la proteinuria y los cambios histológicos (116). Los niveles de endostatina circulante en pacientes con nefropatía diabética tipo II son altos, lo que sugiere que la endostatina puede tener valor clínico como marcador de riesgo de nefropatía diabética (117). Además, la endostatina puede disminuir la hipertrofia glomerular, la hiperfiltración y la proteinuria en ratones diabéticos inducidos por STZ (116). La endostatina también inhibe significativamente la expansión de la matriz mesangial, la acumulación de matriz extracelular, la proliferación de células endoteliales y la infiltración de monocitos/macrófagos (116). El polipéptido de endostatina antiangiogénico mejora las lesiones renales tempranas en un modelo de nefropatía diabética tipo I(116). Los niveles circulantes de endostatina pueden predecir la progresión y la mortalidad deenfermedad del riñon, independientemente de lo establecidoenfermedad renalmarcadores en pacientes diabéticos tipo II (117).
tumstatina.La tumstatina se deriva de la cadena 3 de colágeno tipo IV, que puede inhibir la angiogénesis patológica al inhibir la proliferación de células endoteliales (118), al unirse a la integrina V 3 de las células endoteliales (119). La tumstatina actúa como un inhibidor específico de la síntesis de proteínas de las células endoteliales a través de la inhibición de la activación de FAK, la proteína quinasa B (PKB/Akt), la PI3‑quinasa y el objetivo de la rapamicina en mamíferos (120). Los péptidos supresores de tumores inhibieron significativamente la proteinuria y los cambios histológicos glomerulares en ratones diabéticos y aumentaron el número de capilares glomerulares (121). La inyección de tumstatina disminuyó la hipertrofia glomerular, la hiperfiltración y la proteinuria en ratones diabéticos inducidos por STZ (121). También inhibió el aumento de los niveles de VEGF‑A y VEGFR‑2 enriñonesinducida por la diabetes (121). Debido a la alta expresión de la integrina V 3 en los podocitos (122), es posible que el objetivo principal de la tumstatina no sean las células endoteliales, sino los podocitos.
Angiostatina/Kringle1‑4.La angiostatina es un fragmento protector del plasminógeno, que puede inhibir la angiogénesis tumoral (123). La angiostatina mediada por adenovirus puede mejorar significativamente la proteinuria y la hipertrofia glomerular en ratas diabéticas tipo I (124). En un modelo de ERC inducida por una nefrectomía subtotal, el tratamiento con angiostatina disminuyó el número de capilares peritubulares y los niveles de óxido nítrico urinario (125). In vitro, la angiostatina disminuyó la expresión regulada al alza de VEGF y TGF‑ en células mesangiales humanas inducida por niveles elevados de glucosa y aumentó los niveles de factor derivado del epitelio pigmentario, un inhibidor endógeno de DN (124).
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Kringle5 (K5). K5 es el quinto dominio del plasminógeno humano asociado con la angiostatina (K1-4). Su peso molecular es de solo 16 kDa y es el fragmento antiangiogénico más activo del plasminógeno humano (126). En un modelo de rata inducido por OIR y STZ, K5 inhibió la neovascularización retiniana (127). Además, se demostró que la apoptosis de las células endoteliales inducida por K5 está mediada por un ciclo de retroalimentación positiva que involucra a VDAC1-AKT-GSK3-VDAC1 (128), lo que resultó en la inhibición de la angiogénesis.
Otros.Se demostró que Netrin-1 y UNC5B estaban regulados positivamente en ratas inducidas por STZ, y la regulación positiva de UNC5B contribuyó en parte a mejorar la angiogénesis en DN (129). Los inhibidores de la PDE5 ejercen efectos protectores al mejorar la inflamación perivascular mediante la modulación de miR‑22 y BMP7 en un modelo de ratón DN (130). La vía de señalización Slit2/Robo1 está implicada en la angiogénesis de las células endoteliales glomerulares en un entorno similar al diabético (131). El inhibidor B del crecimiento de neuritas cumple una función importante en la remodelación vascular, que protege el sistema vascular en un modelo de ND (132). Angiogénesis versus vasculogénesis. La angiogénesis es el proceso mediante el cual se ramifican y brotan menos vasos sanguíneos para formar vasos secundarios. La vasculogénesis es el proceso en el que las células endoteliales se diferencian de las células progenitoras endoteliales para conectarse y formar un tubo, lo que finalmente da como resultado la formación de nuevos vasos sanguíneos.
Tratamiento clínico y antiangiogénicoEl diagnóstico precoz de la ND (DN estadio I) incluye el engrosamiento de la membrana basal glomerular y de la membrana basal del túbulo renal, mientras que, tras el engrosamiento glomerular, la dilatación de las células mesangiales se considera ND estadio II (133). La expansión del mesangio conduce aún más a la fuga glomerular combinada con la acumulación de fibronectina y colágeno tipo IV, lo que también conduce a la esclerosis nodular (etapa III DN) (133). El aumento de la secreción de potasio y las señales de angiogénesis son respuestas renales tempranas en la ND humana (134). Los inhibidores de la enzima renina-angiotensina (como ACEI o ARB) deben administrarse lo antes posible, ya que ambos pueden disminuir la presión arterial sistémica e intraglomerular al inhibir la acción de ASCII sobre el receptor del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) (1) . ACEI reduce la producción de angiotensina II (135), mientras que los antagonistas de AT1 bloquean el receptor AT1 (136). Se ha informado que la proteinuria y la hipertensión son complicaciones frecuentes (137). En la glomerulopatía diabética nodular existen canales mesangiales vasculares, que sirven como indicadores de los cambios en la neovascularización y el flujo sanguíneo en estos glomérulos (138). El clorhidrato de nilotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa muy potente que puede inhibir el progreso de la ND a través de la regulación de una variedad de mecanismos (139).
Se ha demostrado que promover la antiangiogénesis (particularmente a través de mecanismos anti-VEGF) puede ser una estrategia prometedora para el manejo de las primeras etapas de la ND, según varios experimentos con animales (1). Sin embargo, actualmente no existen tratamientos basados en anti-VEGF-A para pacientes con ND. En algunos estudios, los pacientes con ND que recibieron una inyección intravítrea de inhibidores de VEGF‑A han mostrado resultados contrastantes; eso esdaño renalasociado con microangiopatía glomerular, incluido el engrosamiento de la pared capilar y la membrana basal glomerular (140), o proteinuria que empeora rápidamente y disminuciónFunción del riñón(141). Por lo tanto, las terapias que involucren anti-VEGF-A en ND deben tener como primer objetivo mantener los niveles fisiológicos de VEGF-A. De lo contrario, la inhibición excesiva de VEGF-A puede causar efectos secundarios dañinos. Recientemente, un estudio en pacientes con ND temprana mostró que la inyección intravítrea de bevacizumab resultó en un empeoramiento de la proteinuria yfunción renal, y esto se mejoró con ranibizumab, que tenía una potencia más baja (13).
La familia de las vasohibinas puede participar en la expansión mesangial mediando la señalización de VEGFR2. Los estudios actuales indican que la familia de las vasohibinas puede ser un objetivo terapéutico prometedor para reducir la angiogénesis excesiva y la fibrosis renal en la ND; sin embargo, se requiere más investigación para comprender su relevancia y significado clínico.
