Progreso de la investigación sobre los efectos antibacterianos entre extractos de plantas y antibióticos Ⅱ

3 Mecanismo antibacteriano sinérgico de extractos de plantas y antibióticos.

Los extractos de plantas pueden mejorar la sensibilidad de las bacterias a los antibióticos al inhibir la actividad de las enzimas de hidrólisis/modificación de los antibióticos, modificar los objetivos de los antibióticos, inhibir el flujo de salida de la bomba, aumentar la permeabilidad de la membrana e inhibir/eliminar las biopelículas.

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3.1 Inhibición de la actividad enzimática de hidrólisis/modificación de antibióticos

La -lactamasa puede hidrolizar y destruir penicilinas, cefalosporinas y antibióticos carbapenémicos, y es la principal causa de inactivación de los antibióticos, aumentando así la resistencia bacteriana a los antibióticos -lactámicos[28]. Los extractos de plantas restauran la sensibilidad bacteriana a los antibióticos al inhibir la actividad de la lactamasa. Teng et al. encontraron [29] que la teaflavina -3, 3'-digalato (TFDG) y los antibióticos -lactámicos tienen un efecto antibacteriano sinérgico sobre MRSA, e identificaron el mecanismo inhibidor de TFDG sobre -lactamasa mediante simulación de dinámica molecular. Se descubrió que TFDG se une a Gln 242 y Ser 369, inhibiendo así la actividad de hidrólisis de la -lactamasa y haciendo que MRSA vuelva a ser sensible a los antibióticos -lactámicos. Karumathil et al. estudiaron los efectos del transcinamaldehído (TC) y el eugenol (EG) combinados con antibióticos 7 -lactámicos en Acinetobacter baumannii resistente a múltiples fármacos y descubrieron que el TC y el EG combinados con antibióticos pueden mejorar la sensibilidad de Acinetobacter baumannii a todos los antibióticos. Al mismo tiempo, según los resultados de RT-qPCR, TC y EG regularon negativamente la expresión de la mayoría de los genes relacionados con la resistencia a los antibióticos β-lactámicos, especialmente blaP y adeAB. Se demostró que TC y EG controlan la infección de Acinetobacter resistente a múltiples fármacos mediante la inhibición de la actividad de lactamasa[30]. Además, el ácido tánico, el galato de epigalocatequina[31], la miricetina[32], el aceite esencial de pimienta[33], etc. pueden inhibir la actividad de la lactamasa in vitro y mejorar la actividad antibacteriana de los antibióticos.

3.2 Inhibición del eflujo de la bomba de eflujo

Las bombas de eflujo (EP) son componentes importantes de la membrana plasmática de todas las bacterias. Reconocen y bombean antibióticos fuera de la célula antes de que alcancen el objetivo previsto, reduciendo el contenido intracelular del fármaco y desarrollando así resistencia a los antibióticos. Las plantas tienen metabolitos secundarios con diversas estructuras químicas y diversas propiedades farmacológicas. Muchos estudios sobre extractos de plantas medicinales han demostrado que existen moléculas que pueden bloquear las bombas de eflujo en bacterias Gram negativas y Gram positivas y restaurar la eficacia de los antibióticos, de modo que los antibióticos se acumulan hasta una determinada concentración en las bacterias para lograr un efecto bactericida. efecto. Cuando se usaron genisteína y genisteína en combinación con norfloxacina, el nivel de expresión transcripcional de NorA se redujo significativamente y el valor de CIM de norfloxacina se redujo 4 veces, lo que mejoró la actividad antibacteriana de los antibióticos quinolónicos contra MRSA [16]. DA et al. descubrió que el aceite esencial de pimienta puede restaurar la actividad antibacteriana de la tetraciclina y la ciprofloxacina contra Staphylococcus aureus resistente a múltiples fármacos. El espectro de emisión de fluorescencia confirmó que el mecanismo antibacteriano era que el aceite esencial de pimienta inhibía la actividad de las bombas de eflujo NorA y MepA [33]. Cuando los biflavonoides extraídos de las especies nativas del Amazonas oriental en Brasil se usaron en combinación con norfloxacina, pudieron inhibir los genes de eflujo como QacA/B, Tetk y MsrA de Staphylococcus aureus, y el valor de MIC de norfloxacina se redujo en 8 veces[34]. Dwivedi et al. demostraron que la vinblastina puede reducir significativamente la dosis de tetraciclina y estreptomicina para aislados clínicos multirresistentes (KG-P2) y también puede reducir la viabilidad celular. Se especula que el mecanismo de inversión de la resistencia de la vinblastina puede deberse a la inhibición de las bombas de eflujo [35].

3.3 Inhibición o eliminación de biopelículas

El biofilm es una comunidad microbiana adherida a superficies biológicas y no biológicas. La formación de biopelículas es un proceso complejo de varios pasos que implica la transformación de bacterias de una forma planctónica que nada libremente a una forma fija de formación de biopelículas. Incluye principalmente cuatro pasos principales: unión a la superficie de los objetos, proliferación, formación de microcolonias y maduración en comunidades microbianas estructuradas y resistentes [36]. La formación de biopelículas contribuye al desarrollo de resistencia a los antibióticos, que es la razón principal por la que las infecciones bacterianas son difíciles de controlar. Los extractos de plantas pueden inhibir la formación de biopelículas de diversas bacterias y tener un efecto destructivo sobre las biopelículas existentes, promoviendo la penetración de antibióticos y revirtiendo así la resistencia bacteriana. Kart et al. encontró que [13] la concentración mínima de inhibición de biopelículas de ciprofloxacina combinada con curcumina, baicaleína y fraxinoilo se puede reducir de 30 a 60 veces en comparación con la ciprofloxacina sola, lo que indica que los extractos de plantas se pueden usar en combinación con antibióticos para inhibir o eliminar biopelículas. En el estudio de Bahari et al. [37], cuando se usaron azitromicina y gentamicina en combinación con curcumina, la formación de biopelículas de Pseudomonas aeruginosa se redujo significativamente y el efecto inhibidor dependió de la concentración. Además, la combinación de 1/4 MIC (64 µg/mL) de azitromicina y 1/4 MIC (32 µg/mL) de curcumina mostró el mayor efecto inhibidor sobre el crecimiento de biopelículas.

3.4 Aumentar la permeabilidad de la membrana.

Algunas bacterias regulan a la baja la recarga de las proteínas de los poros u otros canales selectivos de proteínas, lo que da como resultado una menor permeabilidad de la membrana celular a los antibióticos y una menor entrada de fármacos a las células bacterianas, desarrollando así resistencia a los antibióticos. Los extractos de plantas se unen a los lípidos de las membranas celulares bacterianas y destruyen la estructura de la pared celular, lo que daña la integridad, mejora la permeabilidad de la membrana celular y el contenido de antibióticos intracelulares, la pérdida del contenido celular y la muerte celular [38]. Apinundecha et al. observaron los efectos del uso combinado de jengibre y cloxacilina sobre MRSA mediante microscopía electrónica de barrido y microscopía electrónica de transmisión [39]. Cuando se produjo el uso combinado, aparecieron abolladuras, grietas, estructuras de vesículas y lisis celular obvia en la superficie de las células MRSA. La fuga de las paredes celulares, las membranas celulares y el contenido celular de MRSA cambió, y la cantidad de antibióticos que ingresan a la célula aumentó, lo que muestra un efecto antibacteriano sinérgico significativo. Además, los extractos de plantas también pueden mejorar la permeabilidad de la membrana celular de las bacterias Gram-negativas. Qu et al. descubrió que el uso combinado de tetraciclina y quercetina también tenía un efecto destructivo sobre la integridad de la membrana celular de Escherichia coli, aumentando su permeabilidad, aumentando los niveles de -galactosidasa y fosfatasa alcalina, aumentando el contenido de ATP extracelular y aumentando la absorción de tetraciclina, por lo que inhibir el crecimiento de Escherichia coli y hacer que Escherichia coli resistente a múltiples fármacos vuelva a ser sensible a la tetraciclina [15]. Cuando se usó baicaleína en combinación con doxiciclina, aumentó la intensidad de fluorescencia del yoduro de propidio (PI) y la 1-N-fenilnaftilamina (NPN) y el contenido extracelular de -galactosidasa y ATP. Los estudios han confirmado que el uso combinado de los dos fármacos puede inhibir la unión del Mg2+ al lípido A para destruir la membrana celular de las bacterias Gram-negativas, inhibiendo así sinérgicamente el crecimiento de las bacterias Gram-negativas y reduciendo su consumo de fármacos. resistencia [40].

3.5 Modificación del objetivo de los antibióticos

La toxicidad selectiva de muchos antibióticos para las bacterias se debe a su alta afinidad y especificidad por sus objetivos bacterianos. Después de unirse al objetivo, la función celular correspondiente se inhibe, lo que afecta el crecimiento bacteriano o incluso la muerte. Uno de los determinantes clave de la resistencia bacteriana a los antibióticos es el cambio estructural o la modificación del objetivo del antibiótico. La proteína fijadora de penicilina 2a (PBP2a) es una enzima que cataliza la reacción de entrecruzamiento entre dos tallos peptídicos adyacentes durante la biosíntesis de peptidoglicanos, lo que puede reducir la actividad antibacteriana de los antibióticos -lactámicos y, por lo tanto, inducir resistencia a los antibióticos. Los extractos de plantas pueden aumentar la afinidad de las bacterias por los antibióticos betalactámicos al inhibir la PBP2a, haciéndolas nuevamente sensibles a los antibióticos. Chang et al. encontraron que la combinación de tremazona y oxacilina en dosis bajas reducía la expresión de mecA y ejercía su efecto antibacteriano al regular negativamente la PBP2a de MRSA, reduciendo así su resistencia. Wang y cols. descubrió que [42], cuando se combinaba transcinamaldehído con ocho antibióticos, la dosis de antibióticos podía reducirse de 2 a 16 veces. Cuando se analizaron los efectos del transcinamaldehído sobre el gen de transcripción mecA y PBP2a de MRSA mediante RT-PCR y Western-blot, se encontró que tanto la transcripción genética como los niveles de proteína se vieron afectados significativamente, lo que indica que su principal mecanismo era reducir la producción de PBP2a. Vankwani et al. confirmó el efecto inhibidor de la corteza del tallo de Moringa y la ampicilina sobre la -lactamasa mediante decoloración con yodo, y confirmó el efecto de bloqueo sobre la expresión de PBP2a mediante resultados de transferencia Western, y restableció la sensibilidad de MRSA a los antibióticos -lactámicos [43].

4 Resumen y perspectivas

Debido al uso irracional o incluso al abuso de antibióticos, la resistencia bacteriana es cada vez más grave, lo que amenaza gravemente la salud de las personas y del ganado. Los extractos de plantas, como terpenos, alcaloides, flavonoides, etc., que actualmente tienen actividad antibacteriana, tienen buena actividad antibacteriana, reducen la resistencia bacteriana, retrasan o incluso revierten la resistencia bacteriana, pero cuando se usan solos, el período de efecto antibacteriano es largo. , la dosis es grande y aún se encuentra en las primeras etapas de investigación. Para prevenir y controlar mejor las infecciones bacterianas y mejorar la eficacia, se debe fortalecer la investigación de aplicaciones combinadas con antibióticos, se deben reducir las dosis de extractos de plantas y antibióticos y se deben reducir los efectos secundarios tóxicos causados ​​por el uso a gran escala de medicamentos. reducir la sensibilidad de las bacterias a los antibióticos y frenar la generación de cepas resistentes reduciendo la resistencia bacteriana a los antibióticos.

Los extractos de plantas mejoran la sensibilidad de las bacterias a los antibióticos al inhibir la actividad de las enzimas de hidrólisis/modificación de los antibióticos, modificando los objetivos de los antibióticos, inhibiendo el flujo de la bomba de eflujo, aumentando la permeabilidad de la membrana e inhibiendo/eliminando las biopelículas, proporcionando una estrategia factible para reducir la resistencia bacteriana. Aunque la combinación de extractos de plantas y antibióticos ha demostrado efectos antibacterianos sinérgicos sobresalientes en muchos estudios actuales, no logró lograr el efecto antibacteriano deseado en estudios posteriores, lo que a menudo está relacionado con una dependencia excesiva de estudios experimentales in vitro y modelos experimentales con animales. Por lo tanto, la exploración en profundidad del mecanismo antibacteriano in vivo de extractos de plantas y combinados con múltiples pruebas de cepas clínicas sigue siendo el foco de futuras investigaciones, con el fin de detectar y desarrollar regímenes de medicamentos combinados nuevos y eficaces para superar los defectos actuales del uso combinado. de extractos de plantas y antibióticos.

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