Mutagénesis mediada por APOBEC3-en el cáncer: causas, importancia clínica y potencial terapéutico
Oct 17, 2023
Abstracto
La enzima editora de ARNm de la apolipoproteína B, los polipéptidos catalíticos (APOBEC), son citosina desaminasas implicadas en la inmunidad innata y adaptativa. Sin embargo, algunos miembros de la familia APOBEC también pueden desaminar los genomas del huésped para generar mutaciones oncogénicas. Las mutaciones resultantes, principalmente las firmas 2 y 13, ocurren en muchos tipos de tumores y se encuentran entre las firmas mutacionales más comunes en el cáncer. Esta revisión resume la evidencia actual que implica a APOBEC3 como mutadores importantes y describe los desencadenantes exógenos y endógenos de la expresión y actividad mutacional de APOBEC3. La revisión también analiza cómo la mutagénesis mediada por APOBEC3- afecta la evolución del tumor a través de vías tanto mutagénicas como no mutagénicas, incluso mediante la inducción de mutaciones impulsoras y la modulación del microambiente inmunológico del tumor. Pasando de la biología molecular a los resultados clínicos, la revisión concluye resumiendo la importancia pronóstica divergente de APOBEC3 en todos los tipos de cáncer y su potencial terapéutico en el panorama clínico actual y futuro.
Palabras clave APOBEC, cáncer, mutaciones somáticas, genética de la línea germinal, microambiente tumoral, biomarcadores, inmunoterapia
Planta de hierba china cistanche-Antitumoral
Fondo
Los polipéptidos (APOBEC) son una clase de citosina desaminasas con once miembros principales de la familia: APOBEC1, desaminasa inducida por activación (AID), APOBEC2, APOBEC3 (A – H) y APOBEC4. El empalme alternativo de APOBEC3B, APOBEC3H y APOBEC3F diversifica aún más la superfamilia APOBEC [1–4]. Si bien todos los miembros de la familia APOBEC comparten un dominio catalítico conservado, tienen funciones, sustratos mutacionales y patrones de expresión tisular distintos [5]. La AID, por ejemplo, se expresa en células B activadas y facilita la diversificación de anticuerpos mediante la desaminación de genes de inmunoglobulinas [6]. Por el contrario, APOBEC1 se expresa en el intestino delgado y edita el ARNm para permitir la expresión específica de tejido de una proteína gastrointestinal truncada pero funcionalmente importante [7-9]. Los APOBEC3 se expresan mucho más ampliamente en los tejidos humanos y desaminan (y, por lo tanto, dañan) los genomas virales como parte de la respuesta inmune innata [10]. Aunque los APOBEC3 protegen a las células de la infección viral, también hacen que el ADN del huésped sea vulnerable a las mutaciones. La mutagénesis mediada por APOBEC3-comienza con la desaminación de citosina, y todos los APOBEC3 pueden desaminar ADN monocatenario (ADNss) con niveles variables de actividad enzimática [11-13]. Los sustratos de ADNss para APOBEC3 pueden surgir transitoriamente en el genoma bicatenario durante procesos celulares normales como la replicación, transcripción y reparación genómica del ADN. Por ejemplo, tanto APOBEC3A como APOBEC3B pueden desaminar plantillas de hebras rezagadas durante la replicación del ADN [14-16]. APOBEC3A también puede actuar sobre los bucles en horquilla que se forman durante la replicación del ADN, mientras que APOBEC3B desamina preferentemente los bucles R durante la transcripción [17, 18]. APOBEC3G puede actuar de manera similar sobre el ssDNA durante la transcripción, especialmente dentro de las 5 'UTR [15]. Además, se ha demostrado que APOBEC3G desamina el ADNss desplegado y plegado libremente (Fig. 1) [19].
Fig. 1 Mecanismos y sustratos preferidos para la mutagénesis mediada por APOBEC3-. Panel superior: APOBEC3 desamina el ssDNA, dejando uracilo en la plantilla de ADN. Las vías erróneas de replicación y reparación pueden generar las firmas mutacionales 2 y 13. La reparación mediante la síntesis de translesión (TLS) polimerasa REVI genera una mutación de C a G (firma 13), mientras que la reparación mediante otras enzimas como la ADN polimerasa δ, la ADN polimerasa ε, y la TLS polimerasa κ genera una mutación C a T (firma 2) [20]. Panel inferior: los principales mutadores de la superfamilia APOBEC3 tienen distintas preferencias de sustrato definidas principalmente por el contexto de los trinucleótidos y la estructura secundaria del ssDNA.
Dentro del ssDNA, los diversos APOEBC3 desaminan las citosinas en distintos contextos de trinucleótidos. Por ejemplo, APOBEC3A y APOBEC3B, que son los principales mutadores, desaminan los motivos de tiamina que preceden a la citosina (TpC); APOBEC3A actúa preferentemente sobre motivos TpC después de pirimidinas, mientras que APOBEC3B tiende a desaminar motivos TpC después de purinas [20-23]. Después de la desaminación, diferentes procesos celulares pueden crear mutaciones C-toT y C-to-G, que se definen como firmas 2 y 13 en COSMIC, respectivamente [24-26]. La primera transición de C a T es más común y surge de la replicación aberrante de plantillas de ADN que contienen uracilo, mientras que ambas sustituciones pueden ocurrir a través de la reparación errónea de sitios abásicos generados por la actividad de la uracilo glicosilasa (Fig. 1) [20, 27-29 ]. Además de estas firmas mutacionales inducidas por APOBEC3-definidas convencionalmente, APOBEC3G puede causar transiciones de C a T en los motivos TCC, GCC, CCC, CCT y GCG (Fig. 1) [30]. Las mutaciones inducidas por APOBEC3- son ubicuas en el cáncer y pueden ocurrir dispersas en todo el genoma o en grupos. Más del 75% de los kataegis en genomas tumorales se han atribuido a la actividad APOBEC3, en comparación con el 15% de la hipermutación omikli más difusa [31, 32]. En general, las mutaciones inducidas por APOBEC3-pueden constituir hasta el 68 % de la carga de mutaciones tumorales y se encuentran en más de la mitad de todos los tumores; Sólo las firmas relacionadas con la edad son más comunes [26, 27, 33]. Muchas de estas alteraciones inducidas por APOBEC3-son mutaciones conductoras altamente recurrentes que afectan a oncogenes y supresores de tumores, y los APOBEC3 también pueden afectar el curso de la enfermedad a través de vías no mutagénicas, como la modulación inmune en el microambiente del tumor.
Tabla 1 Sobreexpresión y correlación de APOBEC3 con carga de mutaciones en todos los cánceres
Los APOBEC3 pueden promover fenotipos inmunoactivados o inmunosuprimidos, lo que puede explicar parcialmente su importancia pronóstica variable entre los tipos de cáncer. Según asociaciones clínicas y estudios preclínicos, los APOBEC3 podrían usarse como biomarcadores y dirigirse a terapias. Las causas y las implicaciones clínicas de la mutagénesis mediada por APOBEC3-son, por tanto, áreas importantes de investigación y el foco de esta revisión.
Expresión de APOBEC3 en cánceres.
Los APOBEC3 se expresan en niveles bajos en muchos tejidos sanos, pero a menudo se sobreexpresan en tumores. La mayoría de los estudios han utilizado perfiles basados en ARN para detectar la expresión de APOBEC3, y los análisis basados en proteínas han sido más limitados (Tabla 1). APOBEC3B generalmente se expresa en niveles más altos que otros miembros de la familia APOBEC3, y un análisis de múltiples cánceres detectó un enriquecimiento de APOBEC3B en ocho tipos de tumores: vejiga, mama, cabeza y cuello, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de pulmón, próstata, riñón de células claras, y uterino [34]. También se observó una alta expresión de APOBEC3B en cánceres de cuello uterino y de piel, aunque no se disponía de tejido sano para comparar [34]. De manera similar, se han informado niveles elevados de APOBEC3B en tumores de vejiga, vías biliares, pulmón, gástrico, esófago, neuroendocrinos y ovario [35-43]. La expresión de otros APOBEC3 también puede estar desregulada en el cáncer. APOBEC3G, por ejemplo, se ha encontrado en niveles elevados en tumores de colon y páncreas [49, 50]. En el cáncer de mama, los estudios han detectado enriquecimiento de APOBEC3A, APOBEC3B y APOBEC3H [27, 48]. También se ha observado una alta expresión de APOBEC3 en múltiples cánceres hematológicos. Por ejemplo, se ha observado enriquecimiento de APOBEC3A en la leucemia, y tanto APOBEC3B como APOBEC3C se han encontrado en niveles elevados en el linfoma de derrame primario [45, 52].
Beneficios de la cistanche tubulosa-Antitumoral
APOBEC3A y APOBEC3B como principales mutadores
La sobreexpresión de APOBEC3 probablemente promueve la mutagénesis, ya que múltiples estudios han identificado correlaciones entre la expresión de APOBEC3 y una carga de mutación específica de la firma (Tabla 1). En un análisis combinado de múltiples tipos de tumores, la expresión de APOBEC3B se asoció fuertemente con una mayor carga de mutación inducida por APOBEC3-; APOBEC3A, APOBEC3F y APOBEC3G mostraron correlaciones similares pero más débiles [27]. La expresión alta de APOBEC3B también se asoció con más mutaciones inducidas por APOBEC3- en el cáncer de pulmón, mientras que los niveles de APOBEC3A y APOBEC3B se correlacionaron con mutaciones inducidas por APOBEC3- en el cáncer de mama [22, 47, 53, 54]. Se han observado asociaciones similares en el cáncer de vejiga, que tiene una de las mayores cargas de mutaciones inducidas por APOBEC3-[1, 27, 34, 46]. En el colangiocarcinoma, solo la expresión de APOBEC3A se asoció con la carga de mutaciones inducida por APOBEC3-[43]. Estas correlaciones sugieren que APOBEC3A y APOBEC3B contribuyen a la mutagénesis, pero la importancia relativa de estos miembros de la familia sigue siendo controvertida [47, 58]. A menudo se supone que APOBEC3B es el principal mutador dada su mayor expresión en muchos tumores [22, 26, 34–36, 45, 48, 59]. Sin embargo, APOBEC3A tiene una mayor actividad enzimática, lo que puede permitirle generar más mutaciones a pesar de una expresión tisular generalmente menor [47, 60]. En consecuencia, una comparación de líneas celulares knockout para APOBEC3 encontró que la deficiencia de APOBEC3A tiene el mayor efecto sobre la mutagénesis [58]. Este resultado corrobora hallazgos anteriores en levaduras, que distinguieron por primera vez las mutaciones inducidas por APOBEC3A y APOBEC3B y descubrieron que las primeras son más abundantes en los genomas tumorales [23]. Implicando aún más a APOBEC3A como un mutador predominante, una deleción de la línea germinal de APOBEC3B que genera una quimera de la región codificante de APOBEC3A fusionada a la UTR 5' de APOBEC3B se ha asociado con más mutaciones inducidas por APOBEC en algunos cánceres [61-64]. Es probable que otros miembros de la familia APOBEC3 induzcan mutaciones, ya que un análisis in vitro detectó una adquisición continua, aunque significativamente disminuida, de las firmas 2 y 13 a pesar de anular tanto APOBEC3A como APOBEC3B [58]. APOBEC3H puede contribuir a esta mutagénesis residual, especialmente en cánceres con el haplotipo I de APOBEC3H, que tiene una fuerte actividad enzimática y una mayor localización nuclear [65]. APOBEC3G también podría ser mutagénico ya que su expresión se ha asociado con una firma mutacional distinta [30]. Por lo tanto, múltiples APOBEC3 pueden inducir mutaciones en el cáncer, y los mutadores más importantes pueden variar según el tumor.
Desencadenantes exógenos y endógenos de la mutagénesis mediada por APOBEC3
Infección viral
Los APOBEC3 son genes estimulados por interferón inducidos por una amplia variedad de virus, incluidos poliomavirus, parvovirus, herpesvirus y virus de la hepatitis B [66]. Por lo tanto, muchos cánceres asociados a virus tienen una alta carga de firmas de mutación 2 y 13. El cáncer de cuello uterino, por ejemplo, es causado por el virus del papiloma humano (VPH) en más del 95% de los casos y tiene abundantes mutaciones inducidas por APOBEC3-[67 , 68]. Las mutaciones inducidas por APOBEC también son comunes en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), con una fuerte correlación entre la positividad del VPH y las firmas de mutación 2 y 13 [69]. La infección viral también puede contribuir a la mutagénesis mediada por APOBEC3-en algunos cánceres que tradicionalmente no se consideran asociados a virus. Según la hipótesis del "ataque y fuga", la infección viral puede desencadenar la actividad de APOBEC3 en una fase temprana de la tumorigénesis, pero desaparece antes de la detección del tumor [70]. Esta postulación podría ser relevante para algunos casos de cáncer de vejiga, ya que los antecedentes de orina positiva para el poliomavirus BK (BKPyV) se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de vejiga [71]. También se demostró que la infección por BKPyV induce la expresión de APOBEC3 y la actividad de desaminación en un modelo in vitro del urotelio humano normal [72]. El riesgo potencial de carcinogénesis de vejiga inducida por BKPyV puede ser especialmente alto en poblaciones inmunocomprometidas, específicamente en receptores de trasplantes de órganos. En consecuencia, la viremia BKPyV u otras complicaciones relacionadas con el poliomavirus se han asociado con un riesgo cuatro veces mayor de cáncer de vejiga después de un trasplante de riñón [73-77].
La secuenciación profunda de genomas de tumores de vejiga de receptores de trasplantes de órganos también ha revelado la integración de BKPyV [78–80]. Si bien ciertas infecciones virales pueden contribuir a la mutagénesis mediada por APOBEC3-en algunos cánceres tradicionalmente no virales, es probable que haya factores adicionales importantes dada la adquisición continua de mutaciones inducidas por APOBEC3-en etapas avanzadas de la evolución del tumor y presumiblemente después de la eliminación de la infección. [22, 56, 81, 82]. Estos factores no virales también pueden explicar la prevalencia de mutaciones inducidas por APOBEC3-en cánceres cuya etiología viral de atropello y fuga es menos plausible.
Beneficios de cistanche para hombres: fortalece el sistema inmunológico.
Haga clic aquí para ver los productos Cistanche Enhance Immunity
【Pregunte por más】 Correo electrónico:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Inflamación
Una gran variedad de factores pueden inducir inflamación, lo que puede aumentar la expresión de APOBEC3 a través de la señalización de NF-κB, una vía inflamatoria importante. En apoyo de esta hipótesis, se han detectado tres sitios de unión de NF-κB en el promotor APOBEC3B, y los heterodímeros p65/p50 y p65/c-Rel, que forman parte de la vía canónica de NF-κB, han demostrado ser importantes para la transcripción de APOBEC3B [83]. . La señalización de NF-κB no canónica también puede regular la expresión de APOBEC3, ya que el promotor de APOBEC3B contiene un sitio de unión RelB. Múltiples inductores de APOBEC3 conocidos, como LPS e IL-4, también son potentes activadores de NF-κB, lo que implica aún más a NF-κB como un controlador transcripcional de APOBEC3 durante la inflamación [84]. La señalización de NF-κB también puede aumentar la expresión de APOBEC3 indirectamente mediante la transcripción de mediadores proinflamatorios. Por ejemplo, se ha demostrado que el gen diana de NF-κB IL-6 induce la expresión de APOBEC3B en el carcinoma hepatocelular mediante señalización JAK/STAT [85, 86]. De manera similar, se ha descubierto que el TNF- promueve la expresión de APOBEC3A en los queratinocitos [87, 88]. Corroborando estos hallazgos, un estudio de colangiocarcinoma y cáncer de vesícula biliar encontró una regulación positiva tanto de APOEBC3A como de APOBEC3B con exposición a IL-6 y TNF [43]. Además, se ha implicado al IFN- como impulsor de la expresión de APOBEC3B en tumores de vejiga y adenocarcinoma de pulmón [46, 89]. La señalización de NF-κB, con la capacidad de actuar tanto directamente a través de la transcripción de APOBEC3 como indirectamente a través de otros mediadores inflamatorios, es, por lo tanto, un probable impulsor de la mutagénesis mediada por APOBEC3-en el cáncer (Fig. 2). Este papel inductor de APOBEC3-de NF-κB puede ser especialmente importante en tumores inmunológicamente "calientes" con microambientes altamente inflamados.
Exposición a drogas y estrés de replicación.
La exposición a ciertos medicamentos también puede desencadenar mutagénesis mediada por APOBEC3-y se ha demostrado que quimioterapias como bleomicina, cisplatino, etopósido, 5-fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, afidicolina y camptotecina inducen la expresión de APOBEC3 en el cáncer. líneas celulares [1, 61, 90, 91]. La señalización de NF-κB probablemente media la inducción de APOBEC3 en respuesta a algunos de estos fármacos, pero el estrés de replicación y la señalización de PI3K también pueden desempeñar un papel importante (Fig. 2) [1, 90, 92, 93]. Además de aumentar la expresión de APOBEC3, los fármacos genotóxicos pueden impulsar aún más la mutagénesis mediada por APOBEC3-al inducir daño genómico y, por lo tanto, generar sustratos de ADNss (Fig. 3). Incluso en ausencia de fármacos genotóxicos, las células cancerosas pueden experimentar APOBEC3-que induce estrés de replicación debido al daño acumulado en el ADN y mutaciones oncogénicas específicas. En el cáncer de mama, por ejemplo, se ha demostrado que el agotamiento de PTEN y la amplificación de HER2 inducen estrés de replicación y aumentan la actividad de APOBEC3B in vitro [90]. En el cáncer de pulmón, la pérdida de FHIT1, una alteración genética común que causa estrés en la replicación, se asoció con una mayor carga de mutaciones inducida por APOBEC3-[53]. Estas mutaciones que inducen estrés en la replicación pueden ser desencadenantes especialmente fuertes de la mutagénesis mediada por APOBEC3-, ya que causan cambios celulares persistentes en contraste con la inducción más transitoria de APOBEC3 después de una infección viral o exposición a medicamentos. En un circuito de retroalimentación positiva, el aumento de la expresión de APOBEC3 puede exacerbar el estrés de replicación debido a daño adicional en el ADN, bifurcaciones de replicación más lentas y detención del ciclo celular [52, 97–99]. En el contexto del estrés de replicación, los APOBEC3 (particularmente APOBEC3B) pueden ser especialmente propensos a causar kataegis en lugar de patrones de mutación más difusos. En consecuencia, se ha demostrado que APOBEC3B induce kataegis en líneas celulares cancerosas durante la crisis de los telómeros [94]. APOBEC3B se asoció de manera similar con kataegis en líneas celulares deficientes en p53-, y un análisis pan-cáncer encontró que la expresión de APOBEC3B se correlacionó positivamente con kataegis [31, 99].
cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico
Alteraciones somáticas y de la línea germinal.
Las mutaciones somáticas en múltiples genes se han asociado con un aumento de la mutagénesis mediada por APOBEC3-, pero los análisis de secuenciación del genoma completo no han detectado variantes somáticas recurrentes de un solo nucleótido en las regiones codificantes o reguladoras de APOBEC3 [100, 101]. Por lo tanto, las mutaciones somáticas que aumentan la actividad de desaminación de APOBEC3 son poco probables, al igual que las mutaciones que alteran la expresión de APOBEC3 mediante una mayor actividad promotora o potenciadora. Sin embargo, puede producirse un aumento de la expresión de APOBEC3 debido a la amplificación del número de copias en los cánceres. Aunque solo se observó en un tipo de cáncer, la variación en el número de copias de APOBEC3 se encontró en ~30% de los tumores de pulmón [36, 102]. Esta alteración genética se asoció con una mayor expresión de APOBEC3B y una mayor carga de mutaciones inducida por APOBEC [36]. Las variantes de la línea germinal en el locus del gen APOBEC3 parecen ser más comunes y pueden influir en la expresión de APOBEC3 y el riesgo de cáncer. Por ejemplo, el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs1014971, que se encuentra aguas arriba del grupo de genes APOBEC3, se asocia con una mayor expresión de APOBEC3B, un enriquecimiento de las mutaciones inducidas por APOBEC3-y un mayor riesgo de cáncer de vejiga [61, 63, 103]. En el cáncer de mama, un polimorfismo de deleción que genera una quimera APOBEC3A/B se asocia con un mayor riesgo de enfermedad, más mutaciones inducidas por APOBEC3-y una mala diferenciación tumoral (un signo de pronóstico negativo) [47, 61, 62, 64 , 104, 105]. El mismo polimorfismo de deleción puede contribuir a la hipermutación inducida por APOBEC3-en la leucemia linfoblástica aguda [62]. En el cáncer de pulmón, la combinación de seis SNP que definen el haplotipo I APOBEC3H se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad [65] (Tabla 2). La variación genética dentro de este haplotipo puede aumentar aún más el riesgo de cáncer de pulmón [106]. Además, se ha demostrado que la variante rs2267401 aumenta el riesgo de cáncer de vesícula biliar y carcinoma hepatocelular, probablemente por el aumento de la expresión de APOBEC3B que surge a través de una mayor actividad del promotor y la respuesta de IL-6 [43, 86]. Por el contrario, el mismo SNP rs2267401 se asoció con un menor riesgo de colangiocarcinoma y una menor actividad del promotor APOBEC3B en este tipo de tumor, probablemente debido a la sobreexpresión del represor transcripcional TFAP2A [43]. Otra variante, rs12157810, también se ha asociado con un menor riesgo de colangiocarcinoma y cáncer de vesícula biliar, aunque se encontró que aumenta la actividad del promotor APOBEC3A [43]. Se observaron resultados concordantes en el cáncer renal [108]. Otro SNP rs139293 se ha asociado con un menor riesgo de cáncer de pulmón [107]. Ubicada en un exón, esta variante crea un cambio de aminoácido que potencialmente disminuye la actividad en APOBEC3H y puede reducir la expresión de APOEBC3H y APOBEC3C [107] (Tabla 2).
Fig. 2 Regulación transcripcional de los genes APOBEC3. La señalización de NF-κB es una vía compartida para los desencadenantes de APOBEC3 endógenos y exógenos. Para inducir APOBEC3, la señalización de NF-κB actúa directamente mediante la transcripción de APOBEC3 e indirectamente mediante la transcripción de otros mediadores inflamatorios. Los mediadores inflamatorios clave incluyen interferones, TNF- e IL-6, que pueden impulsar la transcripción de APOBEC3 a través de la señalización NF-κB y JAK/STAT. Además, el estrés de replicación puede activar la señalización de NF-κB a través de PI3K/Akt para promover la expresión de APOBEC3
Fig. 3 Modelo de dos factores para mutagénesis mediada por APOBEC3-. En un modelo de dos factores, la mutagénesis mediada por APOBEC3-necesita tanto la inducción de la expresión de APOBEC3 como la disponibilidad de ssDNA. Factores como la exposición a fármacos, la crisis de los telómeros y los procesos de reparación del ADN pueden generar ADN ss, mientras que los desencadenantes transcripcionales pueden regular positivamente la expresión de APOBEC3 [94–96]
Actividad de retrotransposones, crisis de telómeros y daño del ADN.
Las células cancerosas tienen genomas generalmente inestables que pueden impulsar la mutagénesis mediada por APOBEC3-a través de múltiples vías distintas. Específicamente, la inestabilidad genómica puede promover la actividad de los retrotransposones y, por lo tanto, desencadenar estallidos episódicos de mutagénesis mediada por APOBEC3-[112]. La inestabilidad genómica también se asocia con crisis de telómeros y cromotripsis, que se ha demostrado que generan puntos de ruptura del ADNss desaminados por APOBEC3B [94] (Fig. 3). La mutagénesis mediada por APOBEC3- puede desencadenarse mediante la regulación positiva de APOBEC3 durante el estrés de replicación inducido por el daño del ADN y los procesos de reparación de desajustes asociados, como la unión de extremos no homólogos (NHEJ) y la recombinación homóloga (HR) que generan intermediarios de ADNss [90 , 95, 96, 113-116] (Figura 3). Dado que los APOBEC3 pueden desaminar los moldes de hebras rezagadas, las células cancerosas que se dividen rápidamente pueden tener ADN ss expuesto con frecuencia y, por lo tanto, alimentar la mutagénesis mediada por APOBEC 3- [14]. Estos procesos endógenos en las células cancerosas pueden impulsar la adquisición continua de mutaciones inducidas por APOBEC3-en etapas tardías de la evolución del tumor sin exposición a desencadenantes exógenos [81]. La importancia del daño en el ADN y la disponibilidad del sustrato de ADN ss también puede explicar por qué los APOBEC3 se expresan en niveles bajos en muchos tejidos sanos y normalmente no causan patrones de mutación similares a los del genoma tumoral. No se han detectado cargas significativas de mutaciones inducidas por APOBEC3-en tejido sano de las glándulas esofágicas o endometriales, aunque se han encontrado niveles bajos de tales mutaciones en un subconjunto de criptas intestinales no cancerosas y células epiteliales bronquiales [59, 117-120 ]. Por lo tanto, un modelo de dos factores para la actividad de APOBEC3 es plausible en muchos cánceres, siendo ambos necesarios una expresión elevada de APOBEC3 y un daño preexistente en el ADN para la mutagénesis mediada por APOBEC3-(Fig. 3).
¿De fumar?
Fumar es un factor de riesgo importante para múltiples cánceres con altas cargas de mutaciones inducidas por APOBEC3-. Por ejemplo, fumar representa más del 50% del riesgo de cáncer de vejiga y se estima que causa entre el 80% y el 90% de los tumores de pulmón [121, 122]. El tabaquismo está más fuertemente asociado con las firmas mutacionales 4, 5 y 29, pero múltiples estudios han probado si la exposición al tabaco también está relacionada con las firmas inducidas por APOBEC3- 2 y 13 [24-26, 123, 124]. Sin embargo, los resultados han sido contradictorios. En un análisis de adenocarcinoma de pulmón, las firmas 2 y 13 se enriquecieron en tumores de fumadores [123]. En el cáncer de vejiga, la firma 13 se enriqueció en tumores de exfumadores [125]. Sin embargo, un análisis separado de tumores de vejiga con invasión muscular encontró que la firma 13 estaba enriquecida en no fumadores y se correlacionaba negativamente con la firma 5 [124]. Además, un estudio in vitro en urotelio humano normal encontró que la exposición al benzo[a]pireno, un procarcinógeno presente en el humo del cigarrillo, no inducía la firma 2 o 13. Sin embargo, este estudio tiene limitaciones porque solo utilizó un procarcinógeno, mientras que el humo del tabaco incluye aproximadamente 60 carcinógenos [126]. Si fumar aumenta la mutagénesis mediada por APOBEC3-, es probable que el efecto se deba a un daño generalizado en el ADN que aumenta la disponibilidad del sustrato de ADNss [123]. Aunque el componente nicotina del tabaco puede inducir inflamación y señalización de NF-kB, no hay evidencia de que el humo del tabaco aumente directamente la expresión de APOBEC3. Un único estudio sobre cáncer de pulmón de células no pequeñas probó esta hipótesis pero no encontró asociación entre el tabaquismo y la expresión del ARNm de APOBEC3B [54]. Sin embargo, la prevalencia del tabaquismo como factor de riesgo común para los cánceres en los que la mutagénesis mediada por APOBEC3-es ampliamente operativa podría dificultar el discernimiento de cualquier interacción entre el tabaquismo y los APOBEC3.
Tabla 2 Variantes de la línea germinal que afectan a los APOBEC3 y el riesgo de cáncer
Tabla 2 (continuación)
Impacto de APOBEC3 a través de vías mutagénicas y no mutagénicas Mutaciones codificantes oncogénicas inducidas por APOBEC3
Las mutaciones inducidas por APOBEC3-son omnipresentes en el cáncer y pueden impulsar la carcinogénesis activando oncogenes o inactivando supresores de tumores (Tabla 3). Por ejemplo, la mutación FGFR3 S249C inducida por APOBEC3-, la mutación FGFR3 más común en el cáncer de vejiga, provoca la activación constitutiva del receptor del factor de crecimiento codificado para promover la proliferación celular [127, 128]. Aunque es menos recurrente en otros tipos de tumores, el S249C también se ha detectado en cánceres de pulmón, cuello uterino y cabeza y cuello [129-132]. Además de activar los receptores, las mutaciones inducidas por APOBEC3-pueden afectar las vías de señalización posteriores para generar sinergias mutacionales altamente oncogénicas. La mutación PIK3CA E545K inducida por APOBEC3-, por ejemplo, provoca una activación aberrante de la vía PI3K promotora del crecimiento y se ha detectado en tumores de vejiga, mama, cuello uterino, colorrectal, esófago, cabeza y cuello y pulmón [39, 132-137]. La mutación PIK3CA E542K, muy similar, se ha encontrado en cánceres de vejiga, mama, cuello uterino, colorrectal, esófago, cabeza y cuello y pulmón [39, 132, 133, 135, 137-140]. Las mutaciones inducidas por APOBEC3- y otras mutaciones activadoras de oncogenes pueden permitir que las células cancerosas proliferen sin control en presencia de mutaciones adicionales en genes supresores de tumores, algunas de las cuales surgen de la mutagénesis mediada por APOBEC3-. Por ejemplo, la mutación inactivadora R505G FBXW7 es atribuible a APOBEC3 y se ha detectado en HNSCC, cánceres del tracto digestivo superior, cánceres del tracto urinario y cánceres de pulmón [132, 143]. También se han observado mutaciones subclonales inducidas por APOBEC3- en los genes supresores de tumores PTEN y TP53 en tumores de vejiga, mama, cabeza y cuello y pulmón [148]. Otros procesos mutacionales también pueden inactivar los supresores de tumores, y la alta actividad de APOBEC3 puede generar una presión selectiva que favorezca tales mutaciones. Los APOBEC3 crean una alta carga general de mutaciones tumorales, por lo que las células con una respuesta al daño del ADN (DDR) deteriorada debido a mutaciones supresoras de tumores tienen más probabilidades de evitar la apoptosis y continuar proliferando. En consecuencia, las mutaciones TP53, que en su mayoría no son inducidas por APOBEC3-, fueron más comunes en cánceres de vejiga, adenocarcinomas de pulmón y líneas celulares de linfoma de células B con una alta carga de mutaciones inducidas por APOBEC3-[46, 89 , 149]. De manera similar, la alta expresión de APOBEC3B se ha asociado con más mutaciones de p53 en el cáncer de mama y el carcinoma adrenocortical [22, 44]. Además de la presión de selección, esta tendencia podría surgir de una mayor expresión de APOBEC3 en tumores p53-mutados, ya que p53 puede suprimir la transcripción de APOBEC3B a través de las proteínas p21 y DREAM [150].
Tabla 3 Mutaciones somáticas recurrentes inducidas por APOBEC3-y alteraciones del número de copias en el cáncer
Mutación no codificante inducida por APOBEC3 recurrente
Las regiones latorias también son muy recurrentes y pueden contribuir al desarrollo de tumores al modular la expresión de genes relacionados con el cáncer (Tabla 3). Por ejemplo, muchos tumores de vejiga y mama albergan "puntos críticos de mutación gemela" inducidos por APOBEC3- en los promotores de PLEKHS1 y TBC1D12, que son oncogenes potenciales asociados con enfermedades invasivas y mal pronóstico [33, 144, 147, 151, 152]. ]. También se han detectado en el cáncer de vejiga mutaciones potenciadoras de ADGR6/GPR126 inducidas por APOBEC3-implicadas en la angiogénesis [33, 145]. Otros genes con mutaciones no codificantes atribuibles a APOBEC3 en el cáncer de vejiga incluyen LEPROTL1 y potencialmente el supresor de tumores WDR74 [144, 153, 154]. Además, muchas leucemias linfoblásticas agudas de células T albergan una mutación inducida por APOBEC3-aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción del oncogén LMO1 [146]. Se encontró que varias de estas mutaciones eran funcionales y tenían un papel oncogénico potencial en el cáncer de mama [155]. Sin embargo, no se ha descubierto qué desencadena la mutagénesis mediada por APOBEC3-en regiones intergénicas y promotoras no codificantes, pero probablemente ocurre durante la replicación del ADN y el inicio de la transcripción.
Además de generar mutaciones puntuales en regiones reguladoras, los APOBEC3 pueden desregular aún más la expresión génica al promover un mayor número de copias de oncogenes (Tabla 3). Por ejemplo, una mayor expresión de APOBEC3 se ha asociado con una mayor variación en el número de copias de múltiples genes reguladores Ras/MAPK como ATP2B4, MAPKAPK2 y USP15 en el glioma [51]. También se ha observado la amplificación de EGFR y CDK4, ambos oncogenes conocidos, en gliomas altos en APOBEC3-[51]. Se desconocen los mecanismos a través de los cuales los APOBEC3 facilitan los cambios en el número de copias. Sin embargo, es posible que la kataegis inducida por APOEBC3- promueva la inestabilidad cromosómica y roturas de doble cadena, creando oportunidades para cambios en el número de copias [156, 157].
Beneficios de la cistanche tubulosa-Antitumoral
Evolución del tumor
Although some APOBEC3-induced mutations are likely important for initial tumor formation, many occur later in tumor evolution. Supporting this paradigm, episodic bursts of APOBEC3-mediated mutagenesis were observed during prolonged culture of numerous cancer cell lines [81, 112]. This repeated APOBEC3 activity can create a high overall tumor mutation burden and fuel subclone heterogeneity in a tumor context. Accordingly, APOBEC3s have been identified as primary drivers of subclonal mutations in bladder, breast, head neck, and lung cancers [48, 148]. In bladder cancer, over 45% of subclonal mutations in driver genes may be attributable to APOBEC3s [148]. Additionally, APOBEC3-induced mutation load has been strongly associated with tumor heterogeneity in metastatic thoracic cancers [89]. APOBEC3-induced tumor heterogeneity can promote resistance to cancer therapies. While the continued acquisition of signatures 2 and 13 is often part of natural tumor evolution, chemotherapy treatment may further fuel APOBEC3-mediated mutagenesis by triggering APOBEC3 expression and inducing DNA damage [1, 81, 90, 91]. Specific therapy resistance mutations can also arise due to APOBEC3 activity. For example, the APOEBC-induced MEK2 L46F mutation may confer resistance to BRAF inhibitors such as vemurafenib and dabrafenib in melanoma [82, 142]. In lung cancer, the potentially APOBEC3-induced C>La mutación T EGFR T790 puede promover la resistencia a los inhibidores de EGFR gefitinib y erlotinib [82, 141]. De manera similar, algunas mutaciones inducidas por APOEBC3-observadas en mieloma múltiple refractario en recaída pueden contribuir a la adquisición de resistencia al tratamiento [158]. Vías no mutagénicas Las mutaciones inducidas por APOBEC3-son importantes impulsores de la tumorigénesis, pero las APOBEC3 también pueden desempeñar un papel en el cáncer a través de vías no mutagénicas. Como ejemplo de la importancia de estas vías, un estudio de carcinoma hepatocelular encontró que la sobreexpresión de APOBEC3B catalíticamente inactivo aumentó la proliferación celular, la migración celular y la invasión celular in vitro [159]. En presencia de mutaciones de K-Ras, APOEBC3A también puede promover metástasis dependiente de STING e inestabilidad cromosómica según un modelo de ratón de adenocarcinoma ductal pancreático [157]. La sobreexpresión de APOBEC3B catalíticamente inactivo también se ha asociado con un "escape G1" más frecuente, lo que sugiere que APOBEC3B contribuye a la desregulación del ciclo celular [159]. Se ha observado una progresión similar del ciclo celular mediada por APOBEC3B en el cáncer de vejiga [159, 160]. Los APOBEC3 también pueden inhibir la muerte celular a través de múltiples mecanismos: se demostró que APOBEC3G inhibe los anoikis mediante la activación de Akt en el cáncer de páncreas, y APOBEC3B puede disminuir la muerte celular en el cáncer gástrico al inhibir la función PDCD2 y reducir la actividad de ATM y Chk1/2 [38, 49]. Además, los APOBEC3 pueden afectar la expresión de oncogenes y supresores de tumores a través de mecanismos epigenéticos acoplados. Por ejemplo, se ha demostrado que APOBEC3B impulsa la sobreexpresión del receptor de estrógeno (RE) en el cáncer de mama mediante la remodelación transitoria de la cromatina [161]. Al proporcionar evidencia adicional de la regulación epigenética mediada por APOBEC3-, la expresión alta de APOBEC3B se ha asociado con una mayor metilación de LINE1 (un indicador de la metilación global del ADN) en el cáncer de esófago [39].
Modulación del microambiente inmunológico tumoral.
Los APOBEC3 también pueden afectar el crecimiento tumoral a través de vías no mutagénicas que dan forma al microambiente inmunológico del tumor (Tabla 4). Los APOBEC3 son inmunosupresores en algunos cánceres, y una mayor expresión de APOBEC3B se ha asociado con una menor infiltración de células inmunes en el carcinoma adrenocortical y el cáncer gástrico [37, 162]. La expresión de APOBEC3 también se ha asociado con una mayor infiltración de mediadores inmunosupresores como las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y los macrófagos asociados a tumores (TAM) en un modelo murino de carcinoma hepatocelular [163]. El efecto opuesto se ha observado en otros tipos de cáncer, donde los APOBEC3 promueven la activación inmune. En un análisis pan-cáncer, la alta expresión de APOBEC3B se asoció con una mayor activación inmune en el melanoma cutáneo y el cáncer de mama [162]. Estudios adicionales en cáncer de mama han encontrado resultados similares. La alta expresión de APOBEC3B se ha asociado con más linfocitos que inflan tumores, y la inducción de APOBEC3B impulsó una sólida respuesta inmune mediada por células T en un modelo de ratón [164, 165]. Los niveles de APOBEC3C-H también se correlacionaron con más células T CD8+ en el microambiente del tumor, mayor diversidad de receptores de células T y mayor actividad citolítica [48, 64]. Se ha observado una activación inmunitaria similar en el cáncer de vejiga, y múltiples estudios han detectado un aumento de las firmas inmunitarias y la señalización del interferón en tumores altos APOBEC3-[35, 46, 160]. En el cáncer de pulmón, la activación inmune mediada por células T se relacionó con una alta expresión de APOBEC3B o altas cargas de mutaciones inducidas por APOBEC3-[36, 166]. En el cáncer de ovario, la expresión elevada de APOBEC3B y APOBEC3G se ha asociado con una mayor infiltración de células inmunitarias [41, 167]. Aunque no en el tumor en sí, se ha demostrado que el aumento de la expresión de APOBEC3A cambia la polarización de los macrófagos a un estado proinflamatorio y de activación inmune [168].
Tabla 4 Efectos inmunomoduladores de APOBEC3 por tipo de cáncer
Importancia clínica y terapéutica de APOBEC3 en cánceres.
Asociación con mal pronóstico en múltiples cánceres
La inmunosupresión puede tener sinergia con la mutagénesis mediada por APOBEC3-en algunos cánceres, lo que permite que las mutaciones oncogénicas se acumulen e impulsen la tumorigénesis al mismo tiempo que se evita la respuesta inmunitaria del huésped. De acuerdo con este modelo, los estudios en carcinoma adrenocortical y cáncer gástrico, que muestran inmunosupresión con APOBEC3, han encontrado que una mayor expresión de APOBEC3B se correlaciona con una supervivencia más corta (Tablas 4 y 5) [37, 38, 44]. La expresión elevada de APOBEC3 también se ha asociado con resultados clínicos adversos en el carcinoma nasofaríngeo, el carcinoma renal de células claras y los tumores neuroendocrinos, aunque se sabe poco sobre los efectos inmunitarios mediados por APOBEC3-en estos cánceres (Tabla 5) [55, 169] . La alta expresión de APOBEC3 o la carga de mutaciones inducidas también pueden predecir resultados adversos en el cáncer de mama, aunque algunos informes han encontrado resultados inconsistentes (Tabla 5). Dado que los APOBEC3 inducen la activación inmunitaria en el cáncer de mama, factores adicionales deben superar esta respuesta inmunitaria intensificada para impulsar la tumorigénesis (. 4). Una mayor activación del receptor de estrógeno (RE) es un mecanismo probable, ya que se ha demostrado que APOBEC3B promueve la sobreexpresión de ER en el cáncer de mama [161]. En consecuencia, las asociaciones entre la alta expresión de APOBEC3B y los resultados clínicos adversos son más fuertes en la enfermedad ER+ (Tabla 5).
Tabla 5 Asociación de la expresión de APOBEC3 y las mutaciones inducidas por APOBEC3-con resultados clínicos por tipo de cáncer
Tabla 5 (continuación)
Fig. 4 Los efectos de los factores inducidos por APOBEC3-sobre el pronóstico varían entre los tipos de cáncer. Los APOBEC3 pueden afectar la tumorigénesis a través de vías mutagénicas y no mutagénicas, que pueden tener efectos opuestos en el curso de la enfermedad. La fuerza relativa de estos efectos puede determinar la importancia pronóstica de los APOBEC3, lo que explica el impacto clínico variado de los APOBEC3 según el tipo de cáncer (Tabla 5). Se muestran ejemplos de tipos de cáncer específicos.
Los APOBEC3 tienen efectos igualmente nocivos en los cánceres de pulmón tratados tradicionalmente. Fuera del contexto de la inmunoterapia, múltiples estudios han encontrado que la expresión de APOBEC3B o la carga de mutaciones inducidas se asocia con una enfermedad agresiva o un mal pronóstico (Tabla 5). En el cáncer de pulmón, es probable que factores adicionales, como las mutaciones inducidas por APOBEC3-que promueven la resistencia al tratamiento, superen la activación inmunitaria mediada por APOBEC3- e impulsen malos resultados clínicos [141] (Fig. 4).
Asociación con resultados favorables de inmunoterapia y tratamientos basados en platino
En el cáncer de pulmón, la activación inmunitaria mediada por APOBEC3-se ha asociado con una mejor capacidad de respuesta a las terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios (Tabla 5). Se han observado resultados similares para la respuesta de inmunoterapia en cánceres de mama, vejiga y pulmón, todos los cuales han mostrado activación inmune con APOBEC3 (Tablas 4 y 5). En estos cánceres, la activación inmune mediada por APOBEC3-probablemente tenga sinergia con una alta carga de neoantígeno inducida por APOBEC3-para impulsar la capacidad de respuesta de la inmunoterapia (Fig. 4) [164, 187]. Los APOBEC3 también se asocian con una mejor respuesta a la inmunoterapia en el cáncer gástrico, pero paradójicamente este tipo de cáncer ha mostrado inmunosupresión con los APOBEC3 [37]. Aunque los datos actuales son algo confusos, los APOBEC3 también pueden facilitar una mejor supervivencia del cáncer de vejiga incluso con quimioterapia tradicional (Tabla 5). El cáncer de vejiga a menudo se trata con el agente alquilante del ADN cisplatino, que puede tener una actividad mejorada en presencia de APOBEC3. Mecánicamente, los APOBEC3 pueden mediar la respuesta al cisplatino mediante la desaminación de citosinas extrahelicoidales inducidas por fármacos, y APOBEC3B puede inducir efectos genotóxicos adicionales durante la reparación de desajustes inducida por quimioterapia [188]. Además, los APOBEC3 pueden generar una alta carga de mutaciones de fondo que sensibiliza a las células al daño adicional en el ADN inducido por el cisplatino. Sin embargo, el beneficio clínico de APOBEC3 en el cáncer de vejiga podría limitarse a la enfermedad en etapa avanzada, ya que una mayor expresión de APOBEC3B puede contribuir a la progresión de una enfermedad no invasiva a los músculos a una enfermedad con invasión muscular [1]. Los APOBEC3 se han asociado de manera similar con mejores resultados clínicos en los cánceres de ovario, que se tratan como el cáncer de vejiga utilizando terapias basadas en platino, cisplatino y carboplatino (Tabla 5). Por ejemplo, una alta carga de mutaciones inducida por APOBEC3-se asoció con una mejor supervivencia general y libre de progresión en pacientes con carcinoma de ovario de células claras [186]. La alta expresión de APOBEC3 se correlacionó con una mejor supervivencia en subtipos de tumores de ovario serosos de alto grado [41, 42, 167]. Al igual que en el cáncer de vejiga, estos beneficios de supervivencia asociados con APOBEC3-en el cáncer de ovario probablemente surjan de la activación inmune y una mayor capacidad de respuesta a las terapias basadas en platino (Fig. 4).
APOBEC3 como biomarcadores
La expresión de APOBEC3 y la carga de mutaciones inducidas por APOBEC3- se han asociado con resultados clínicos en múltiples cánceres y contextos de tratamiento, lo que racionaliza su uso como biomarcadores de pronóstico (Tabla 5). Varios estudios de cánceres tratados con cisplatino/carboplatino han informado asociaciones entre APOBEC3 y resultados favorables, por lo que APOBEC3 merece una evaluación adicional como biomarcadores para esta quimioterapia común [41, 46, 61, 167, 170, 186]. Los APOBEC3 también podrían usarse como biomarcadores para inmunoterapia dados los datos existentes en cánceres de pulmón, vejiga y mama [37, 160, 166, 174, 180, 181]. Además de estas asociaciones clínicas, múltiples estudios preclínicos han reforzado los argumentos a favor de los APOBEC3 como posibles biomarcadores de terapia y inmunoterapia basados en platino (Tabla 6). Además, los APOBEC3 podrían ser biomarcadores particularmente fructíferos para terapias dirigidas (Tabla 6). La expresión alta de APOBEC3B se ha asociado con una respuesta deficiente a los inhibidores de Raf en el glioma, y ciertas mutaciones inducidas por APOBEC3-pueden predecir la resistencia a los inhibidores de Raf y a los inhibidores de EGFR en el mieloma múltiple y el cáncer de pulmón, respectivamente [82, 158]. En el cáncer de mama ER+, la alta expresión de APOBEC3B puede predecir la resistencia a la terapia endocrina tamoxifeno [192]. Según estudios preclínicos, los APOBEC3 también pueden predecir una respuesta favorable a los inhibidores de puntos de control de replicación específicos y de DDR, probablemente debido a vulnerabilidades sintéticas que inducen daños citotóxicos en el ADN [52, 99, 157, 191]. En general, existe evidencia convincente de que probar los tumores de los pacientes para detectar la expresión de APOBEC3 o la carga de mutaciones inducidas podría guiar las decisiones terapéuticas. Sin embargo, existe una brecha significativa entre el laboratorio y la clínica, y será esencial establecer parámetros significativos que definan la "positividad APOBEC". Con este fin, los estudios futuros deberán evaluar la expresión de APOEBC3 o las puntuaciones de las firmas mutacionales que eventualmente puedan usarse en ensayos clínicos. Los sistemas de puntuación y elaboración de perfiles para PD-L1/PD1 y la carga general de mutaciones tumorales pueden utilizarse como orientación [195-199].
Inhibición de APOBEC3 para terapias contra el cáncer.
Dado que los APOBEC3 pueden impulsar la tumorigénesis a través de vías mutagénicas y no mutagénicas, podría ser beneficioso inhibir los APOBEC3 en contextos oncogénicos específicos pero probablemente numerosos (Tabla 6). Por ejemplo, los inhibidores de APOBEC3 podrían potencialmente prevenir que el cáncer de vejiga no invasivo de los músculos progrese a una enfermedad con invasión de los músculos, que tiene una mayor carga de mutaciones inducidas por APOBEC3-[1, 200]. Los inhibidores de APOBEC3 también podrían retardar la metástasis dependiente de STING, especialmente en combinación con inhibidores de STING emergentes [157, 201]. La inhibición de APOBEC3G también podría favorecer los anoikis, ya que se ha demostrado que los APOBEC3 interrumpen esta forma de muerte celular [49]. Además, los inhibidores de APOBEC3 podrían usarse especialmente en cánceres donde los APOBEC3 predicen un mal pronóstico, para limitar la evolución del tumor, la heterogeneidad de los subclones y la resistencia a la quimioterapia (82, 148). Los inhibidores de APOBEC3 no están actualmente disponibles para uso clínico, pero los avances recientes en la resolución de las estructuras moleculares de las enzimas APOBEC3 han sentado una base importante para el eventual desarrollo de esta clase de fármacos [202]. Se ha demostrado que múltiples compuestos con restos de catecol inhiben APOBEC3G, con modificaciones químicas que respaldan una focalización más limitada de APOBEC3A [203]. También se ha informado sobre un inhibidor de molécula pequeña identificado recientemente que puede atacar bolsas catalíticas de AID, APOBEC3A y APOBEC3B y puede guiar el diseño de inhibidores específicos para cada enzima APOBEC [205]. Además de los inhibidores de moléculas pequeñas, otras estrategias potenciales para reducir la actividad de APOBEC3 incluyen terapias de silenciamiento de genes, análogos de 2′-desoxizebularina que contienen ADNss y moduladores de empalme alternativos [204]. Este último enfoque es posible porque algunas isoformas de APOBEC3 no son mutagénicas y se ha demostrado que la inhibición de SF3B1 cambia la expresión a una isoforma de APOBEC3B no mutagénica al inducir la omisión del exón 5 [1]. Además, se ha demostrado que el alivio del estrés de replicación mediante la suplementación con nucleósidos y la inhibición de chk1 reduce la expresión de APOBEC3B in vitro [90].
Tabla 6 Biomarcador y potencial terapéutico de APOBEC3
Tabla 6 (continuación)
Activación de APOBEC3 para terapias contra el cáncer.
Si bien la inhibición de APOBEC3 puede ser beneficiosa en muchos cánceres, la estrategia aparentemente contraintuitiva de aumentar la actividad de APOBEC3 en ciertos contextos podría ofrecer una oportunidad terapéutica única. Por ejemplo, la sobreexpresión dirigida de APOEBC3 puede ser ventajosa con agentes de inmunoterapia. En apoyo de este enfoque, se ha demostrado que la inducción de APOBEC3B aumenta la capacidad de respuesta a la terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico en modelos murinos de melanoma y cáncer de mama [164, 187]. Esta sensibilización inducida por APOBEC3-puede ocurrir a través de múltiples vías sinérgicas (Fig. 5). En primer lugar, los APOBEC3 pueden generar una alta carga general de mutaciones tumorales, lo que lleva a la formación de neoepítopos y activación inmune en algunos tipos de tumores [187]. En segundo lugar, los aumentos mediados por APOBEC3-en la expresión de PD-L1 también pueden mejorar la respuesta a la inmunoterapia [64, 171, 189]. Mecánicamente, los APOBEC3 pueden promover la expresión de PD-L1 a través del daño del ADN que activa la señalización JNK/c-JUN [190]. Las sinergias entre APOBEC3 e IFN- pueden aumentar aún más la expresión de PD-L1 en las células cancerosas y mejorar de forma aditiva la sensibilización a la inmunoterapia [206, 207]. Dado que los APOBEC3 inducen un alto nivel de daño en el ADN, su sobreexpresión dirigida en células cancerosas también puede ser citotóxica [208]. La activación de APOBEC3A puede causar específicamente apoptosis in vitro, ya que tiene la mayor actividad de desaminación entre los APOBEC3 [43, 108]. Además, la sobreexpresión dirigida de APOBEC3 puede ser especialmente citotóxica para tumores con función alterada de la uracilo glicosilasa o pérdida del sensor del sitio abásico HCES, mutaciones que crearían vulnerabilidad sintética [209, 210]. Las terapias activadoras de APOBEC3-también podrían efectuar el uso de fármacos genotóxicos. Por ejemplo, los inductores de APOBEC3 podrían preparar los tumores para que respondan a las quimioterapias basadas en platino y a los inhibidores de DDR. Como prueba de concepto, un estudio in vitro sobre cáncer de mama encontró que la inducción de APOBEC3 en líneas celulares con baja expresión inicial aumentaba significativamente la capacidad de respuesta al cisplatino [188]. También se demostró que la sobreexpresión de APOBEC3 aumenta la capacidad de respuesta a inhibidores específicos de ATR y Chk1/2 en líneas celulares de leucemia mieloide aguda y osteosarcoma [52, 191]. De manera similar, la sobreexpresión de APOBEC3B sensibilizó a las células deficientes en p53-a la inhibición de CHEK1/2, WEE1 y PARP [99]. También se observó una mayor sensibilidad a los inhibidores de PARP con la regulación positiva de APOBEC3A en células de cáncer de páncreas [157]. A pesar de tener potencial terapéutico en algunos contextos, la inducción de APOBEC3 puede no facilitar la respuesta a la inmunoterapia en todos los cánceres, especialmente en tumores donde una mayor expresión de APOBEC3 se ha asociado con la inmunosupresión (Tabla 4). Los fármacos que mejoran APOBEC3-también deben explorarse con precaución dados los riesgos de nuevas mutaciones conductoras, mayor heterogeneidad tumoral y resistencia a la quimioterapia. No obstante, la activación y la inhibición de la actividad de APOBEC3 son enfoques prometedores que podrían crear nuevas opciones de tratamiento para el panorama clínico del mañana.
Fig. 5 Activación de APOBEC3 para mejorar la respuesta a la inmunoterapia. El aumento de la actividad de APOBEC3 podría aumentar la respuesta a la inmunoterapia mediante la formación de neoepítopos, el aumento de la expresión de PD-L1 y la activación inmune, como lo han demostrado estudios que utilizan modelos de ratón.
Conclusiones
Los APOBEC3 son los principales impulsores mutagénicos del cáncer, y APOBEC3A y APOBEC3B son probablemente los mutadores más importantes de la superfamilia APOBEC3. APOBEC3A y APOBEC3B se sobreexpresan en muchos cánceres y su expresión se correlaciona con una mayor carga de mutaciones inducida por APOBEC3-. Sin embargo, la detección de actividad de desaminación residual después de eliminar a ambos miembros de la familia sugiere que otros APOBEC3 también son mutadores activos. Una mejor comprensión de cómo cada APOBEC3 contribuye al cáncer aclarará aún más la etiología del tumor y puede volverse terapéuticamente relevante para atacar los APOBEC3.
Fig. 6 Causas, consecuencias y aspectos clínicos de la mutagénesis mediada por APOBEC3-en el cáncer. Una variedad de factores exógenos y endógenos pueden inducir APOBEC3, que luego pueden afectar el crecimiento del cáncer a través de vías mutagénicas y no mutagénicas. Estos efectos mediados por APOBEC3-pueden dar forma a los resultados clínicos y ser relevantes tanto en el panorama terapéutico actual como en el futuro.
Una comprensión más completa de los factores que inducen la mutagénesis mediada por APOBEC3-también podría conducir a mejores estrategias de prevención del cáncer. Los desencadenantes actualmente conocidos de la expresión de APOBEC3 incluyen infección viral, inflamación y ciertos fármacos genotóxicos, aunque el aumento de la expresión por sí solo puede no causar altos niveles de mutagénesis (Fig. 6). En un modelo de dos factores, el ssDNA, que puede surgir de la exposición a fármacos genotóxicos, inestabilidad genómica, etc., crea sustratos mutacionales principales para APOBEC3 y facilita la mutagénesis. Aunque la mutagénesis es fundamental para el papel de APOBEC3 en el cáncer, APOBEC3 también puede contribuir a la tumorigénesis a través de vías no mutagénicas como la modulación del ciclo celular, la regulación epigenética, la metástasis dependiente de STING y la inhibición de la muerte celular (Fig. 6). Además, los APOBEC3 pueden modular el microambiente inmunológico del tumor, y el efecto varía según el tipo de cáncer. Los APOBEC3 se han asociado con la activación inmunitaria en el cáncer de mama, pulmón y vejiga, mientras que la inmunosupresión mediada por APOBEC3- se ha observado en el cáncer de hígado, el cáncer gástrico y el carcinoma adrenocortical. Es probable que los efectos inmunomoduladores de APOBEC3 afecten el curso de la enfermedad, pero la activación inmune mediada por APOBEC3-no siempre se traduce en mejores resultados clínicos, ya que otros factores, como las mutaciones conductoras y la inhibición de la muerte celular, pueden tener efectos opuestos. La activación inmunitaria mediada por APOBEC3-, el aumento de la carga de neoepítopos y la mayor expresión de PD-L1 pueden actuar sinérgicamente para mejorar la respuesta a las inmunoterapias (Fig. 6). Los APOBEC3 también pueden facilitar la capacidad de respuesta a las terapias basadas en platino. Varias asociaciones clínicas junto con estudios preclínicos sugieren que los APOBEC3 podrían usarse como biomarcadores para las inmunoterapias y quimioterapias disponibles actualmente, mientras que las nuevas estrategias para la activación de APOBEC3 podrían preparar ciertos tumores para una mayor respuesta terapéutica (Fig. 6).
Beneficios de la cistanche tubulosa-fortalecer el sistema inmunológico
Por el contrario, la inhibición de APOBEC3 podría ralentizar la evolución del tumor, disminuir la heterogeneidad de los subclones y prevenir la resistencia a la terapia en algunos cánceres y en el contexto de tipos de tratamiento específicos. Los APOBEC3 están desregulados en una amplia variedad y una alta proporción de tumores humanos, por lo que la investigación en estas áreas tiene un gran potencial y podría conducir a nuevas opciones de tratamiento para muchos tipos de cáncer.
Referencias
1. Rouf Banday A, Onabajo OO, Lin SHY, Obajemu A, Vargas JM, Delviks Frankenberry KA, et al. Dirigirse a la plasticidad de empalme natural de APOBEC3B restringe su expresión y actividad mutagénica. Biol Comunitario.
2. 2021;4(1):386. Ebrahimi D, Richards CM, Carpenter MA, Wang J, Ikeda T, Becker JT, et al. Bases genéticas y mecanísticas para el empalme alternativo de APOBEC3H, la restricción de retrovirus y la contrarrestación de la proteasa del VIH-1. Comuna Nacional.
3. 2018;9(1):4137. Harari A, Ooms M, Mulder LCF, Simon V. Los polimorfismos y las variantes de empalme influyen en la actividad antirretroviral de APOBEC3H humano. J Virol. 2009;83(1):295–303.
4. Lassen KG, Wissing S, Lobritz MA, Santiago M, Greene WC. Identificación de dos variantes de empalme de APOBEC3F que muestran actividad antiviral del VIH-1 y sensibilidad contrastante a Vif*. J Biol Chem. 2010;285(38):29326–35.
5. Salter JD, Bennett RP, Smith HC. La familia de proteínas APOBEC: unida por estructura, divergente en función. Tendencias Bioquímica Ciencia. 2016;41(7):578–94.
6. Chaudhuri J, Evans T, Kumar R, DiMenna L. Función biológica de la citidina desaminasa inducida por activación (AID). Biomed J. 2014;37(5):269.
7. Chen SH, Habib G, Yang CY, Gu ZW, Lee BR, Weng SA, et al. La apolipoproteína B-48 es el producto de un ARN mensajero con un codón de parada en marco específico de órgano. Ciencia. 1987;238(4825):363–6.
8. Powell LM, Wallis SC, Pease RJ, Edwards YH, Knott TJ, Scott J. Una nueva forma de procesamiento de ARN específico de tejido produce apolipoproteína-B48 en el intestino. Celúla. 1987;50(6):831–40.
9. Hirano K, Min J, Funahashi T, Baunoch DA, Davidson NO. Caracterización del gen aeróbico humano-1: expresión en tejidos gastrointestinales determinada mediante empalme alternativo con la producción de un nuevo péptido truncado. J Res de lípidos. 1997;38(5):847–59.
10. Harris RS, Dudley JP. APOBEC y restricción de virus. Virología. 2015;479–480:131–45.
11. Silvas T, Schifer CA. APOBEC3s: citidina desaminasas humanas que editan el ADN. Ciencia de las proteínas. 2019. https://doi.org/10.1002/pro.3670.
12. Yu Q, König R, Pillai S, Chiles K, Kearney M, Palmer S, et al. La especificidad monocatenaria de APOBEC3G explica la desaminación de la cadena negativa del genoma del VIH. Estructura Nat Mol Biol. 2004;11(5):435–42.
13. Chan K, Sterling JF, Roberts SA, Bhagwat AS, Resnick MA, Gordenin DA. El daño a las bases dentro del ADN monocatenario subyace a la hipermutabilidad in vivo inducida por un agente ambiental ubicuo. PLoS Genet. 2012;8(12):e1003149.
14. Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM, Malc EP, Mieczkowski PA, Roberts SA. APOBEC3A y APOBEC3B desaminan preferentemente la plantilla de la cadena retrasada durante la replicación del ADN. Representante celular 2016;14(6):1273–82.
15. Lada AG, Kliver SF, Dhar A, Polev DE, Masharsky AE, Rogozin IB, et al. La alteración del coactivador transcripcional Sub1 conduce a una redistribución en todo el genoma de mutaciones agrupadas inducidas por APOBEC en genes de levadura activos. PLoS Genet. 2015;11(5):e1005217.
16. Seplyarskiy VB, Soldatov RA, Popadin KY, Antonarakis SE, Bazykin GA, Nikolaev SI. Las mutaciones inducidas por APOBEC en cánceres humanos se enriquecen fuertemente en la cadena de ADN rezagada durante la replicación. Genoma Res. 2016;26(2):174–82.
17. Buisson R, Langenbucher A, Bowen D, Kwan EE, Benes CH, Zou L, et al. Mutaciones de puntos críticos pasajeros en el cáncer impulsadas por APOBEC3A y características genómicas de mesoescala. Ciencia. 2019;364:6447.
18. McCann JL, Cristini A, Law EK, Lee SY, Tellier M, Carpenter MA, et al. Homeostasis del bucle R y mutagénesis del cáncer promovidas por la ADN citosina desaminasa APOBEC3B. bioRxiv [Internet]. 2021;2021.08.30.458235. Disponible en: http://biorxiv.org/content/early/2021/08/30/2021.08.30.458235.abstract.
19. Holtz CM, Sadler HA, Mansky LM. Los puntos críticos de desaminación de citosina APOBEC3G se definen tanto por el contexto de secuencia como por la estructura secundaria del ADN monocatenario. Ácidos nucleicos res. 2013;41(12):6139–48.
20. Harris RS. Mecanismo molecular e impacto clínico de la mutagénesis catalizada por APOBEC3B en el cáncer de mama. Res. del cáncer de mama. 2015;17(1):8.
21. Refsland EW, Harris RS. La familia APOBEC3 de factores de restricción de retroelementos. Berlín: Springer; 2013. pág. 1–27.
22. Burns MB, Lackey L, Carpenter MA, Rathore A, Land AM, Leonard B, et al. APOBEC3B es una fuente enzimática de mutación en el cáncer de mama. Naturaleza. 2013;494(7437):366–70.
23. Chan K, Roberts SA, Klimczak LJ, Sterling JF, Saini N, Malc EP, et al. Una firma de hipermutación de APOBEC3A se distingue de la firma de mutagénesis de fondo de APOBEC3B en cánceres humanos. Nat Genet. 2015;47(9):1067–72.
24. CÓSMICO. 2022.
25. Alexandrov LB, Kim J, Haradhvala NJ, Huang MN, Tian Ng AW, Wu Y, et al. El repertorio de firmas mutacionales en el cáncer humano. Naturaleza. 2020;578(7793):94–101.
26. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SAJR, Behjati S, Biankin A, et al. Firmas de procesos mutacionales en el cáncer humano. Naturaleza. 2013;500(7463):415–21.
27. Roberts SA, Lawrence MS, Klimczak LJ, Grimm SA, Fargo D, Stojanov P, et al. Un patrón de mutagénesis de citidina desaminasa APOBEC está muy extendido en los cánceres humanos. Nat Genet. 2013;45(9):970–6.
28. Zou J, Wang C, Ma X, Wang E, Peng G. APOBEC3B, un impulsor molecular de la mutagénesis en cánceres humanos. Biociencia celular. 2017;7(1):29.
29. Taylor BJ, Nik-Zainal S, Wu YL, Stebbings LA, Raine K, Campbell PJ, et al. Las ADN desaminasas inducen lluvias de mutaciones asociadas a roturas con la implicación de APOBEC3B y 3A en la cataegis del cáncer de mama. Elife. 2013;16:2.
30. Liu W, Newhall KP, Khani F, Barlow L, Nguyen D, Gu L, et al. La citidina desaminasa APOBEC3G contribuye a la mutagénesis del cáncer y la evolución clonal en el cáncer de vejiga. Res. Cáncer. 2022;26:2651.
31. Aaltonen LA, Abascal F, Abeshouse A, Aburatani H, Adams DJ, Agrawal N, et al. Análisis pan-cáncer de genomas completos. Naturaleza. 2020;578(7793):82–93.
32. Bergstrom EN, Luebeck J, Petljak M, Khandekar A, Barnes M, Zhang T, et al. El mapeo de mutaciones agrupadas en el cáncer revela la mutagénesis APOBEC3 del ADNc. Naturaleza. 2022;602(7897):510–7.
33. Langenbucher A, Bowen D, Sakhtemani R, Bournique E, Wise JF, Zou L, et al. Una firma de mutación APOBEC3A extendida en el cáncer. Comuna Nacional. 2021;12(1):1602.
34. Quemaduras MB, Temiz NA, Harris RS. Evidencia de mutagénesis APOBEC3B en múltiples cánceres humanos. Nat Genet. 2013;45(9):977–83.
35. Kim H, Kim O, Lee MA, Lee JY, Hong SH, Ha US, et al. Impacto pronóstico de la expresión de APOBEC3B en el carcinoma urotelial metastásico y su asociación con células T citotóxicas infiltrantes de tumores. Curr Oncol. 2021;28(3):1652–62.
36. Wang S, Jia M, He Z, Liu XS. APOBEC3B y firma mutacional APOBEC como posibles marcadores predictivos de la respuesta a la inmunoterapia en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Oncogén. 2018;37(29):3924–36.
37. Xia S, Gu Y, Zhang H, Fei Y, Cao Y, Fang H, et al. La inactivación inmune mediante el enriquecimiento de APOBEC3B predice la respuesta a la quimioterapia y la supervivencia en el cáncer gástrico. Oncoinmunología. 2021. https://doi.org/10. 1080/2162402X.2021.1975386.
38. Zhang J, Wei W, Jin HC, Ying RC, Zhu AK, Zhang FJ. Las funciones de APOBEC3B en el cáncer gástrico. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(5):5089–96.
39. Kosumi K, Baba Y, Ishimoto T, Harada K, Nakamura K, Ohuchi M, et al. APOBEC3B es una fuente enzimática de alteraciones moleculares en el carcinoma de células escamosas de esófago. Med Oncol. 2016;33(3):26.
40. Feng C, Zheng Q, Yang Y, Xu M, Lian Y, Huang J, et al. Alta expresión de APOBEC3B en neoplasias neuroendocrinas gastroenteropancreáticas y asociación con metástasis linfáticas. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2019;27(8):599–605.
41. Rüder U, Denkert C, Alisa Kunze C, Jank P. Expresión de la proteína APOBEC3B y análisis de ARNm en pacientes con carcinoma de ovario seroso de alto grado. Histol Histopathol. 2019;34:405–17.
42. Du Y, Tao X, Wu J, Yu H, Yu Y, Zhao H. La regulación positiva de APOBEC3B predice de forma independiente el pronóstico del cáncer de ovario: un estudio de cohorte. Int. de células cancerosas. 2018;18(1):78.
43. Liu W, Ji H, Zhao J, Song J, Zheng S, Chen L, et al. La represión transcripcional y la apoptosis influyen en el efecto de
44. Gara SK, Tyagi MV, Patel DT, Gaskins K, Lack J, Liu Y, et al. GATA3 y APOBEC3B son marcadores de pronóstico en el carcinoma suprarrenocortical y APOBEC3B está regulado transcripcionalmente directamente por GATA3. Oncoobjetivo. 2020;11(36):3354–70.
45. Wagener R, Alexandrov LB, Montesinos-Rongen M, Schlesner M, Haake A, Drexler HG, et al. El análisis de firmas mutacionales en exomas de líneas celulares de linfoma de células B sugiere que los miembros de la familia APOBEC3 están involucrados en la patogénesis del linfoma de efusión primaria. Leucemia. 2015;29(7):1612–5.
46. Glaser AP, Fantini D, Wang Y, Yu Y, Rimar KJ, Podojil JR, et al. La mutagénesis mediada por APOBEC en el carcinoma urotelial se asocia con una mejor supervivencia, mutaciones en los genes de respuesta al daño del ADN y una respuesta inmune. Oncoobjetivo. 2018;9(4):4537–48.
47. Cortez LM, Brown AL, Dennis MA, Collins CD, Brown AJ, Mitchell D, et al. APOBEC3A es una citidina desaminasa destacada en el cáncer de mama. PLoS Genet. 2019;15(12):e1008545.
48. Asaoka M, Patnaik SK, Ishikawa T, Takabe K. Diferentes miembros de la familia APOBEC3 de mutadores de ADN tienen asociaciones opuestas con el panorama del cáncer de mama. Soy J Cancer Res. 2021;11:5111.
49. Wu J, Pan TH, Xu S, Jia LT, Zhu LL, Mao JS, et al. La proteína APOBEC3G inducida por el virus inhibe el anoikis mediante la activación de la Akt quinasa en las células de cáncer de páncreas. Representante de ciencia ficción 2015;5(1):12230. 50. Ding Q, Chang CJ, Xie X, Xia W, Yang JY, Wang SC, et al. APOBEC3G promueve la metástasis hepática en un modelo de cáncer colorrectal en ratones ortotópicos y predice la metástasis hepática humana. J Clin Investig. 2011;121(11):4526–36.
51. Luo C, Wang S, Liao W, Zhang S, Xu N, Xie W, et al. La regulación positiva de la familia APOBEC3 se asocia con un mal pronóstico e influye en la respuesta al tratamiento con inhibidores de Raf en gliomas de bajo grado. Int J Mol Ciencia. 2021;22(19):10390.
52. Green AM, Budagyan K, Hayer KE, Reed MA, Savani MR, Wertheim GB, et al. La citosina desaminasa APOBEC3A sensibiliza a las células leucémicas a la inhibición del punto de control de replicación del ADN. Res. Cáncer. 2017;77(17):4579–88.
53. Waters CE, Saldivar JC, Amin ZA, Schrock MS, Huebner K. El daño al ADN inducido por la pérdida de FHIT crea sustratos APOBEC óptimos: conocimientos sobre la mutagénesis mediada por APOBEC. Oncoobjetivo. 2015;6(5):3409–19.
54. Sasaki H, Suzuki A, Tatematsu T, Shitara M, Hikosaka Y, Okuda K, et al. Sobreexpresión del gen APOBEC3B en cáncer de pulmón de células no pequeñas. Representante de Biomed 2014;2(3):392–5.
55. Feng C, Zhang Y, Huang J, Zheng Q, Yang Y, Xu B. La importancia pronóstica de APOBEC3B y PD-L1/PD-1 en el carcinoma nasofaríngeo. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021;29(3):239–44.
56. Leonard B, Hart SN, Burns MB, Carpenter MA, Temiz NA, Rathore A, et al. Regulación positiva de APOBEC3B y patrones de mutación genómica en el carcinoma de ovario seroso. Res. Cáncer. 2013;73(24):7222–31.
57. Heller M, Prigge ES, Kaczorowski A, von Knebel Doeberitz M, Hohen Fellner M, Duensing S. Expresión de APOBEC3A en el carcinoma de células escamosas del pene. Patobiología. 2018;85(3):169–78.
58. Petljak M, Dananberg A, Chu K, Bergstrom EN, Striepen J, von Morgen P, et al. Mecanismos de mutagénesis de APOBEC3 en células cancerosas humanas. Naturaleza. 2022;607(7920):799–807.
59. Petljak M, Maciejowski J. Orígenes moleculares de las mutaciones asociadas a APOBEC en el cáncer. Reparación de ADN (Amst). 2020;94:102905.
60. Carpenter MA, Li M, Rathore A, Lackey L, Law EK, Land AM, et al. Desaminación de metilcitosina y citosina normal por la enzima de restricción de ADN extraño APOBEC3A. J Biol Chem. 2012;287(41):34801–8.
61. Middlebrooks CD, Banday AR, Matsuda K, Udquim KI, Onabajo OO, Paquin A, et al. Asociación de variantes de la línea germinal en la región APOBEC3 con riesgo de cáncer y enriquecimiento con mutaciones de la firma APOBEC en tumores. Nat Genet. 2016;48(11):1330–8.
62. Nik-Zainal S, Wedge DC, Alexandrov LB, Petljak M, Butler AP, Bolli N, et al. Asociación de un polimorfismo del número de copias de la línea germinal de APOBEC3A y APOBEC3B con la carga de mutaciones putativas dependientes de APOBEC en el cáncer de mama. Nat Genet. 2014;46(5):487–91.
63. Matsuda K, Takahashi A, Middlebrooks CD, Obara W, Nasu Y, Inoue K, et al. Un estudio de asociación de todo el genoma identificó SNP en 15q24 asociado con el riesgo de cáncer de vejiga en la población japonesa. Hum Mol Genet. 2015;24(4):1177–84.
64. Kim Y, Sun DS, Yoon J, Ko YH, Won HS, Kim JS. Implicaciones clínicas de la expresión de APOBEC3A y 3B en pacientes con cáncer de mama. Más uno. 2020;15(3):e0230261. 65. Starrett GJ, Luengas EM, McCann JL, Ebrahimi D, Temiz NA, Love RP, et al. El haplotipo I de la ADN citosina desaminasa APOBEC3H probablemente contribuya a la mutagénesis del cáncer de mama y de pulmón. Comuna Nacional. 2016;7(1):12918.
66. Stavrou S, Ross SR. Proteínas APOBEC3 en la inmunidad viral. J Inmunol. 2015;195(10):4565–70.
67. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah K. La relación causal entre el virus del papiloma humano y el cáncer de cuello uterino. J Clin Pathol. 2002;55(4):244–65.
68. Revathidevi S, Murugan AK, Nakaoka H, Inoue I, Munirajan AK. APOBEC: un impulsor molecular en la patogénesis del cáncer de cuello uterino. Cáncer Lett. 2021;496:104–16.
69. Riva G, Albano C, Gugliesi F, Pasquero S, Pacheco SFC, Pecorari G, et al. El VPH se encuentra con APOBEC: nuevos actores en el cáncer de cabeza y cuello. Int J Mol Ciencia. 2021;22(3):1402.