Niveles bajos de interferón en la sangre del cordón umbilical y periférica de mujeres embarazadas infectadas con SARS-CoV-2

Abstracto:

COVID-19 se caracteriza por una reacción exagerada del sistema inmunológico que da como resultado una "tormenta de citocinas", que consiste en una liberación masiva de citocinas en el torrente sanguíneo, lo que provoca una respuesta inflamatoria local y sistémica. Este cuadro clínico se complica aún más en caso de infección de pacientes con un estado inmunológico peculiar, como el embarazo. En este artículo, nos centramos en el interferón-, que desempeña un papel inmunomodulador fundamental en el embarazo normal y el desarrollo fetal, así como en la defensa contra patógenos. En este estudio, comparamos los niveles de interferón y autoanticuerpos contra interferón de la sangre periférica y del cordón umbilical de mujeres embarazadas con COVID leve confirmado-19 y mujeres embarazadas sanas. El interferón fue significativamente más bajo tanto en la sangre periférica como en la sangre del cordón umbilical de madres positivas para SARS-CoV-2-, lo que sugiere que la infección puede afectar el microambiente fetal incluso sin síntomas maternos graves. En conclusión, se necesitan más estudios para aclarar si los niveles más bajos de interferón debidos a la infección por SARS-CoV-2 afectan el desarrollo o la susceptibilidad a la infección de los bebés nacidos de madres infectadas por SARS-CoV-2-.

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Palabras clave:

SARS-CoV-2; el embarazo; Interferón- ; anticuerpo antiinterferón; sistema inmunitario; sangre de cordón

1. Introducción

Desde su identificación en China a finales de 2019, la epidemia de SARS-CoV-2 se ha extendido rápidamente por todo el mundo, afectando a millones de personas, lo que ha llevado a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a declarar el brote de COVID-19 pandemia mundial. . El alcance real de esta emergencia sanitaria es difícil de evaluar debido al rápido aumento de los casos notificados y al elevado número de casos asintomáticos no diagnosticados (del 18% al 33%) [1,2], lo que dificulta encontrar una estrategia eficaz para limitar la propagación del SARS-CoV-2 [3–5]. El espectro clínico de COVID-19 varía desde formas asintomáticas o paucisintomáticas hasta presentaciones clínicas completas, caracterizadas por insuficiencia respiratoria aguda que requiere ventilación mecánica, shock séptico e insuficiencia multiorgánica. Cuando están presentes, los síntomas son causados ​​por la sobreactivación del sistema inmunológico, lo que resulta en una "tormenta de citocinas" caracterizada por la liberación de altos niveles de citocinas, especialmente IL-6 y TNF-, en la circulación, lo que lleva a una activación local y sistémica. respuesta inflamatoria [6,7]. El inicio en la mayoría de los pacientes sintomáticos se caracteriza comúnmente por fiebre, tos y dificultad para respirar y, con menor frecuencia, por dolor de garganta, anosmia, disgeusia, anorexia, náuseas, mialgia y diarrea.

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En cuanto a las anomalías de laboratorio, se han informado tanto leucopenia como leucocitosis, linfopenia, trombocitopenia, parámetros anormales de la función renal y valores elevados de los niveles de proteína C reactiva (PCR), lactato deshidrogenasa (LDH), dímero D, velocidad de sedimentación globular y procalcitonina. 8-10]. Este cuadro clínico se vuelve aún más complicado en pacientes con un estado inmunológico peculiar como el embarazo, caracterizado por múltiples etapas de desarrollo, cada una con requisitos inmunológicos únicos, con el objetivo de proteger al feto evitando su identificación como no propio. Los interferones (IFN) desempeñan un papel inmunomodulador fundamental en el embarazo y el desarrollo normales, así como en la defensa contra patógenos [11,12], por lo que es posible suponer que COVID-19 podría afectar el curso del embarazo incluso en el caso de infección asintomática. Además, las madres embarazadas sintomáticas responden a las infecciones de manera diferente, debido a los efectos combinados de una respuesta inmunitaria general alterada y la peculiaridad de un sistema inmunitario de colocación fetal, lo que conduce a una enfermedad impredecible [13,14]. Además, los cambios respiratorios que ocurren fisiológicamente durante el embarazo aumentan la susceptibilidad a sufrir COVID grave-19, per se [15]. Para evaluar si la infección por SARS-CoV-2 afecta la secreción de IFN materna y fetal, comparamos los niveles de IFN en la sangre materna y en la sangre del cordón umbilical en una población embarazada afectada por COVID-19.

2. Materiales y métodos

2.1. Población de estudio

Se incluyeron en este estudio mujeres y sus recién nacidos ingresados ​​en el Hospital Universitario Federico II entre febrero y junio de 2021. Los casos fueron mujeres embarazadas con infección por SARS-CoV-2 hospitalizadas en la Unidad COVID-19 del Departamento Materno Infantil y los controles fueron mujeres embarazadas con embarazos sin incidentes ingresadas en el Departamento Materno Infantil. Esta población era en su mayoría asintomática. Los criterios de exclusión fueron edad materna < 18 años, pacientes no vacunados, pacientes ingresadas en trabajo de parto activo, gestación múltiple y rotura prematura de membranas. Todos los pacientes fueron informados del propósito y los procedimientos del estudio y firmaron un formulario de consentimiento por escrito. Los datos clínicos y anamnésicos se recopilaron en el momento del ingreso y se informaron en un conjunto de datos específico. El estudio se realizó según las directrices éticas de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial y fue aprobado por el comité de ética (protocolo 140/20/ES2COVID19) de la Universidad de Nápoles Federico II.

2.2. Coleccion de muestra

Se recogieron muestras de sangre entera materna y muestras de suero materno al ingreso de cada paciente utilizando tubos de recolección de sangre BD vacutainer (Becton Dickinson, Oxfordshire, Reino Unido) que contenían EDTA y BD vacutainer sin aditivos, respectivamente; A todos los pacientes se les pidió que respetaran un ayuno de 12 h antes de la extracción de sangre. La muestra de sangre completa se analizó inmediatamente para determinar el recuento de glóbulos blancos, mientras que la muestra de suero se separó de las células sanguíneas y se almacenó inmediatamente a -80 ◦C. Poco después del parto y antes de la placenta, se recogió y almacenó una muestra de suero de sangre del cordón arterial, como se informó para las muestras de suero materno.

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2.3. Determinación bioquímica 

El recuento de glóbulos blancos se realizó con el analizador hematológico Siemens Advia 2120i (Siemens Healthcare, Munich, Alemania) según las recomendaciones del fabricante. La proteína C reactiva se evaluó en Architect c16000 (ensayo de proteína C reactiva, Abbott Diagnostics, Chicago, IL, EE. UU.) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. La infección por SARS-CoV-2 se evaluó mediante análisis molecular (RT-PCR) del hisopo nasofaríngeo [16]. En detalle, los hisopos se evaluaron mediante el ensayo Alinity m SARS-CoV-2 (Abbott Molecular Inc., Des Plaines, IL, EE. UU.), una prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real (rRT-PCR) realizada en el sistema Alinity m totalmente automatizado. El ensayo detecta ARN del SARS-CoV-2 a partir de un volumen de 500 µL. El sistema Alinity m realiza automáticamente la preparación de muestras, el ensamblaje de RT-PCR, la amplificación, la detección, el cálculo de resultados y la generación de informes. El ensayo Alinity m SARS-CoV-2 es un ensayo de doble objetivo (genes de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) y nucleocápside (N)) para detectar la presencia del ARN de SARS CoV-2. Una secuencia no relacionada con el SARS-CoV-2 (de la planta de calabaza Cucurbita pepo) sirve como control del proceso.

2.4. Determinación de anticuerpos Interferón- (IFN- ) y Anti-IFN-

Los sueros se analizaron para detectar anticuerpos IFN y anti-IFN realizando dos ensayos ELISA diferentes; IFN humano: ELISA sin recubrimiento, detección cuantitativa de IFN-INVITROGEN humano (Thermo Fisher Scientific, Eugene, OR, EE. UU.) y kit ELISA de anticuerpo antiinterferón humano; (MyBioSource San Diego, CA, EE. UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

2.5. Análisis estadístico

Los datos se analizaron con el paquete de software GraphPad Prism 5. Se probó la normalidad de los datos mediante la prueba de normalidad de D'Agostino-Pearson. Para datos no distribuidos normalmente utilizamos pruebas no paramétricas. El análisis estadístico se realizó mediante una prueba t de dos colas no pareada o una prueba de Mann-Whitney de dos colas, como se indica en las leyendas de las figuras. El análisis de regresión lineal simple de los datos para evaluar la relación entre el IFN- materno y fetal y entre el IFN- materno y los linfocitos se consideró estadísticamente significativo cuando el valor de p era igual o menor que 0.05.

3. Resultados

3.1. Características de la población de estudio

En este estudio participaron 25 madres con COVID-19 y 24 controles. Las principales características clínicas y demográficas de la población de estudio se describen en la Tabla 1. No hubo diferencias significativas en términos de edad materna, comorbilidad y paridad.

Tabla 1. Características de la población de estudio.

Tabla 1. Cont.

3.2. Características de los recién nacidos

Todos los recién nacidos incluidos fueron adecuados para su edad gestacional y no desarrollaron complicaciones neonatales. Además, no hubo diferencias significativas en la longitud, el peso y la circunferencia de la cabeza neonatales entre los dos grupos (Tabla 2).

Tabla 2. Características de los recién nacidos. Las características antropométricas de los recién nacidos se expresan como media (± DE).

3.3. Efecto de la infección por SARS-CoV-2 sobre el recuento de células sanguíneas y la PCR en mujeres embarazadas

Analizamos los recuentos de glóbulos blancos y medimos los niveles de PCR. En nuestra población de estudio, no encontramos ninguna diferencia significativa entre el recuento de glóbulos blancos, neutrófilos, monocitos y PCR (Tabla 3) en madres positivas para SARS-CoV-2-en comparación con los controles. Por el contrario, el recuento de linfocitos fue significativamente menor en las mujeres embarazadas afectadas por COVID-19 (Figura 1) en comparación con los controles (valor de p 0.0093).

Figura 1. Recuento de linfocitos en sangre materna. Se contaron los linfocitos en sangre con EDTA utilizando un analizador ADVIA 2. La concentración de linfocitos se expresa como 1000/μL. Los diagramas de caja denotan la mediana y los percentiles 25 a 75 (cajas) y bigotes de mínimo a máximo. El valor p se evaluó mediante una prueba t no apareada.

Tabla 3. Parámetros de laboratorio en sangre materna.

3.4. Medición de anticuerpos IFN y anti IFN en suero y sangre de cordón umbilical de madres afectadas por COVID-19

Para determinar si la disminución de linfocitos se refleja en niveles más bajos de interferón tipo II en suero, medimos los niveles de IFN- en la sangre materna y del cordón umbilical de madres infectadas. Como se muestra en la Figura 2a, los niveles de IFN- fueron significativamente más bajos tanto en la sangre materna como en la del cordón umbilical de madres positivas para COVID19-, lo que sugiere que la disminución materna en el número de linfocitos afecta los niveles maternos de IFN-, lo que podría conducir a niveles más bajos de IFN-. niveles en la sangre del cordón umbilical.

Figura 2. IFN- sérico en sangre materna y sangre del cordón umbilical (a) y anticuerpos IFN séricos (b). Los diagramas de caja indican la mediana y los percentiles 25 a 75 (cajas) y los bigotes de Tukey. El valor p se evaluó mediante una prueba t no apareada y una prueba de Mann-Whitney.

Además, para evaluar la posible participación de un mecanismo autoinmune que explica los niveles más bajos de IFN- observados en madres positivas para SARS-CoV-2-, medimos los niveles de autoanticuerpos antiinterferón en la sangre materna y del cordón umbilical (Figura 2b). Tanto en la sangre materna como en la del cordón umbilical, los anticuerpos antiinterferón fueron significativamente más bajos en las madres positivas para el SARS-CoV-2-en comparación con los controles, lo que indica que los autoanticuerpos no participan en la disminución del IFN-.

3.5. Correlación entre IFN-Sangre del cordón umbilical y sangre materna

Para evaluar si los niveles de IFN- en la sangre del cordón umbilical reflejan los niveles de IFN- maternos, realizamos una regresión lineal simple, como se muestra en la Figura 3a. El IFN- mostró una correlación significativamente positiva (valor p <0.0001), lo que sugiere que los niveles de IFN- en sangre reflejaron los valores maternos.

Figura 3. Regresión lineal simple de (a) niveles de IFN- (pg/mL) en sangre materna y sangre del cordón umbilical; (b) recuento de linfocitos (1000/μL) y niveles de IFN- (pg/mL) en sangre materna. Cada tema está representado en un diagrama de dispersión.

3.6. Correlación entre el IFN materno y el recuento de linfocitos maternos

Para confirmar aún más que los niveles más bajos de IFN- son causados ​​por el agotamiento de los linfocitos maternos, llevamos a cabo una regresión lineal simple entre el IFN- materno y el recuento de linfocitos. IFN- se correlacionó positivamente con la cantidad de linfocitos, lo que sugiere que la reducción de linfocitos después de la infección por COVID-19 podría conducir a

4. Discusión

En nuestro estudio de cohorte demostramos que el IFN- disminuye significativamente en mujeres embarazadas con COVID-19 en comparación con los controles, tanto en muestras de sangre materna como de cordón umbilical (Figura 4).

Figura 4. Representación esquemática de la disminución de linfocitos e IFN en la sangre materna y del cordón umbilical. Partes de la figura se dibujaron utilizando imágenes de Servier Medical Art de Servier, con licencia Creative Commons Attribution 3.0 Licencia no portada

La COVID-19 se describió como un desencadenante que conduce a la rápida activación de las células inmunes innatas, con una profunda respuesta de citocinas, parecida a un estado hiperinflamatorio. Tanacan et al., de hecho, describieron a las mujeres embarazadas con COVID-19 como personas con un sistema inmunológico alerta en el que los neutrófilos, monocitos y linfocitos estaban aumentados, así como la PCR [17]. Además, la progresión de la forma grave no parece estar relacionada exclusivamente con la carga viral, sino que puede incluir respuestas defectuosas al interferón [18]. Una respuesta inflamatoria desregulada al SARS-CoV-2 representa la principal causa de gravedad de la enfermedad y muerte en pacientes con COVID-19 [19]. Se caracteriza por linfopenia aguda, niveles elevados de citoquinas circulantes e infiltración sustancial de células mononucleares en el pulmón, el bazo, el riñón, los ganglios linfáticos y el corazón [20]. En los pacientes afectados por el SARS-CoV-2, la respuesta proinflamatoria y la tormenta de citocinas desempeñan un papel fundamental en las consecuencias clínicamente relevantes para el huésped. Cuando el sistema inmunológico no es capaz de contrarrestar el virus y concluir la respuesta inflamatoria, la producción aberrante de citoquinas conduce a una hiperactividad de los macrófagos, lo que provoca fiebre, anemia y mal funcionamiento de los órganos. En algún momento, la tormenta de citocinas se vuelve imparable y provoca una disfunción irreversible del órgano objetivo e incluso la muerte [21,22]. Estos estudios examinaron pacientes con enfermedad grave, mientras que nuestros resultados probablemente estén relacionados con una gran parte de casos asintomáticos o aquellos con síntomas leves. De hecho, otros estudios conjeturan que la identificación de citoquinas específicas como indicadores de la gravedad de la enfermedad podría mejorar el manejo clínico de los pacientes con COVID-19, lo que tendría un gran impacto en la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas [23].

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Según la literatura, el recuento de linfocitos disminuyó en nuestra población de estudio [24,25]. Sin embargo, aún es necesario dilucidar el mecanismo que conduce a la linfopenia durante la COVID-19. Puede deberse a la contribución directa del virus o a la redistribución de los leucocitos mediante quimiotaxis o apoptosis [26-28]. Sin embargo, la reducción del IFN- probablemente se deba a la linfopenia tanto en la sangre materna como, posteriormente, en la sangre del cordón umbilical. Fisiológicamente, la señalización del interferón (IFN) juega un papel importante en la restricción de infecciones congénitas, así como en la fisiología de embarazos saludables. Los IFN son más conocidos por sus actividades antivirales: de hecho, en modelos de ratón, la señalización de IFN tiene un efecto antiviral en la interfaz materno-fetal y en la transmisión transplacentaria [29-31]. Además, el IFN- inhibe la secreción del factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos, que promueve el crecimiento y la diferenciación del trofoblasto durante el embarazo normal [32]. El IFN- también inhibe el crecimiento de las células del trofoblasto, y la invasión de las células del trofoblasto se acelera en ratones con una deficiencia genética en el IFN- o en el receptor de IFN- [33].

Nuestros resultados mostraron que la concentración sérica de IFN-auto-Ab (incluidos los anticuerpos neutralizantes y no neutralizantes) disminuye tanto en el suero materno como en la sangre del cordón umbilical. Por el contrario, esperábamos una proporcionalidad inversa entre la concentración de IFN- e IFN-auto-Ab, como se describió anteriormente [34, 35]. Este inesperado hallazgo podría explicarse con dos posibles hipótesis o con su combinación. La primera hipótesis, la más probable, podría ser que IFN-auto-Ab no se produjo debido a la falta del estímulo antigénico (baja concentración de IFN-) [36]. El segundo podría estar relacionado con el estado inmunológico de las mujeres embarazadas [37,38]. Cualquiera sea el motivo, la baja concentración tanto de IFN- como de IFN-auto-Ab podría ser relevante para evaluar el resultado clínico. De hecho, ya se ha descrito que la asociación de la baja concentración de IFN-, la presencia de IFN-auto-Ab neutralizantes y la mayor susceptibilidad a micobacterias no tuberculosas diseminaron la infección en huéspedes vulnerables [39-41]. Por lo tanto, se necesitan más estudios para aclarar si los niños nacidos de mujeres infectadas con SARS-CoV-2-tendrán peores resultados que la población general.

En cuanto a los resultados neonatales, en cuanto a longitud neonatal, peso al nacer, circunferencia de la cabeza y puntuación de Apgar, no observamos diferencias significativas entre casos y controles. Estos hallazgos son consistentes con la literatura, particularmente en referencia a la variante alfa del SARS-CoV-2 [42–44]. Existen diferencias en la respuesta del sistema inmunológico (en la madre y el feto) y en los síntomas entre las variantes del SARS-CoV-2 [45,46]. Actualmente la cepa más prevalente es la omicron, pero en el primer semestre de 2021 la variante más extendida fue la alfa; el linaje B.1.1.7 [47–49]. Así, en nuestra población de estudio, la variante más representada fue la alfa. Se necesitan más estudios para explorar los resultados neonatales de otras variantes del SARS-CoV-2. Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, no pudimos investigar los resultados de los niños nacidos de mujeres infectadas con SARS-CoV-2. En segundo lugar, se necesitan más estudios para aclarar el mecanismo molecular implicado en la disminución de IFN- e IFN-auto-Ab.

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5. Conclusiones

En conclusión, nuestros hallazgos mostraron que el interferón- era significativamente más bajo tanto en la sangre periférica como en la del cordón umbilical de madres positivas para SARS-CoV-2-. Por lo tanto, la infección puede afectar el microambiente fetal incluso sin síntomas maternos graves, lo que sugiere la necesidad de un seguimiento a largo plazo de los recién nacidos nacidos de madres embarazadas infectadas con SARS-CoV-2-.

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