Asociación entre la proteína Klotho soluble y el síndrome metabólico en la población adulta

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Resumen:La proteína Klotho es una proteína antienvejecimiento y desempeña múltiples funciones en la regulación de iones, el estrés antioxidante y el metabolismo energético a través de varias vías. El síndrome metabólico es una combinación de múltiples condiciones que componen múltiples factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2. La regulación génica y la expresión de proteínas se descubren asociadas con el síndrome metabólico. Nuestro objetivo fue averiguar la correlación entre la proteína Klotho y el síndrome metabólico en adultos generalmente sanos. Un estudio transversal de 9976 encuestados mayores o iguales a 18 años de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de EE. UU. (2007-2012) utilizando sus concentraciones de proteína Klotho soluble. Se utilizaron modelos de regresión lineal multivariable para analizar el efecto de la proteína Klotho soluble en la prevalencia del síndrome metabólico. La concentración de proteína Klotho soluble se correlacionó inversamente con la presencia de síndromes metabólicos (p=0.013) y una serie de componentes que cumplieron con la definición de síndrome metabólico (p<0.05).>extracto de cistanche tubulosaLa concentración de proteína Klotho soluble se asoció negativamente con la obesidad abdominal y los triglicéridos (TG) elevados en el modelo ajustado (p<0.05). soluble="" klotho="" protein="" is="" correlated="" with="" changing="" metabolic="" syndrome="" components="" in="" adults,="" especially="" central="" obesity="" and="" high="" tg="" levels.="" despite="" conventional="" function="" as="" a="" co-factor="" with="" fibroblast="" growth="" factor-23="" (fgf23)="" that="" regulates="" phosphate="" and="" vitamin="" d="" homeostasis,="" fgf23-independent="" soluble="" klotho="" protein="" may="" act="" on="" multiple="" signal="" pathways="" in="" different="" organs="" and="" tissue="" in="" roles="" of="" anti-aging="" and="" protection="" from="" metabolic="">

Palabras clave:Klotho; FGF23; síndrome metabólico

1. Introducción

El gen klotho se identificó originalmente como un gen que heredó un síndrome similar al envejecimiento humano, que codifica la proteína Klotho y se expresa principalmente en los riñones, el cerebro y las glándulas paratiroides [1-5]. Las proteínas Klotho son componentes esenciales de los complejos receptores del factor de crecimiento de fibroblastos endocrinos (FGF), ya que son necesarios para la unión de alta afinidad de FGF19, FGF21 y FGF23 a sus receptores de FGF afines (FGFR). Hay tres subfamilias de Klotho∶ -Klotho, -Klotho y -Klotho. -Klotho activa FGF23, y -Kotho activa FGF19 y FGF21 [6]. La palabra "Klotho" generalmente significa c-Klotho. Klotho puede existir en una forma unida a la membrana, una forma soluble, circulante o secretada, funcionando potencialmente como un factor endocrino [3]. Clásicamente, la proteína Klotho es un cofactor de FGF23, que regula la homeostasis del fósforo y la vitamina D [2,3,7-10]. Se ha postulado que el dominio extracelular de la proteína Klotho se recorta en la superficie celular y se secreta en el torrente sanguíneo, en forma de proteína Klotho soluble, actúa de diversas formas en los tejidos diana y desempeña funciones en la función hormonal, y gobierna múltiples procesos metabólicos en los mamíferos. [2,3,5,7,8,10].

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Metabolic syndrome is the combination of several metabolic abnormalities that are highly associated with increased risks of developing diabetes, stroke, and cardiovascular disease (CVD). The components of metabolic syndrome include central obesity (waist circumference over 35 inches or 88 cm of women and over 40 inches or 102 cm of men), insulin resistance(fasting serum glucose over 100 mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP>130 mmHg or DBP>85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150) y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) bajo (HDL<40 in="" men="" or=""><50 in="" women).="" the="" national="" cholesterol="" education="" program's="" adult="" treatment="" panel="" ii="" (ncep="" atp="" iii)="" defines="" metabolic="" syndrome="" as="" having="" three="" or="" more="" of="" the="" above="" traits="">

Cistanche puede antienvejecimiento

A medida que aumenta la edad, la reducción de la proteína Klotho conduce a varias enfermedades y las condiciones de salud aumentan con la edad. Múltiples factores de riesgo cardiovascular, incluyendo hipertensión, diabetes, obesidad e hiperlipidemia, fueron descubiertos en un modelo de rata [12]. Por otro lado, la prevalencia del síndrome metabólico aumenta con la edad, el grado de obesidad y la propensión a la diabetes tipo 2. Dado que la proteína Klotho se conoce como una proteína antienvejecimiento, tiene mucho que ver con el metabolismo energético. Nuestro estudio tuvo como objetivo averiguar la correlación entre la concentración de Klotho y el síndrome metabólico.

2. Materiales y métodos

2.1. Diseño del estudio y selección de participantes

Study participants were adults aged 20 and over enrolled in the National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), which is a nationally representative, complex sampling survey that combines interviews and the results of physical examinations. From the 2007-2008, 2009-2010, and 2011-2012 study cycles, 11,128 respondents were screened, and those with missing data were excluded. Finally, 9976 participants were recruited. All data were acquired from the NHANES website. The use of the NHANES data was approved by the National Center for Health Statistics (NCHS) Research Ethics Review Board, and all participants provided written informed consent. Participants were divided into 2 groups based on the presence or absence of metabolic syndrome. Definition of metabolic syndrome is according to the NCEP ATP IⅢI panels, in the presence of 3 or more of the following criteria: waist circumferences(>102 cm in men or >88 cm in women), hyperglycemia (fasting serum glucose over 100mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP≥ 130 mmHg or DBP ≥85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150 mg/dL) y colesterol HDL bajo (HDL<40 mg/dl="" in="" men="" or="" hdl=""><50 mg/dl="" in="" women)="">

2.2. Medición de la proteína Klotho

El estudio midió la proteína soluble -Klotho, que es una proteína pleiotrópica que actúa sobre múltiples objetivos. Las muestras de suero prístinas fueron obtenidas por el laboratorio del Centro Nacional de Estadísticas de Salud NHANES, ingresa para el Control y la Prevención de Enfermedades. Las muestras se recibieron en hielo seco y se almacenaron a -80 grados Celsius hasta que se proporcionaron para su análisis. El análisis se realizó con un kit ELISA comercial producido por IBL International, Japón. No existe un punto de corte específico de Klotho que pueda indicar la edad biológica de un ser humano. Las muestras con concentraciones altas y muy altas de Klotho utilizaron diferentes diluciones. El valor esperado y el valor obtenido mostraron buena linealidad en el rango de medición (R2=0.998 y 0.997, respectivamente). La precisión intraensayo exhibió un coeficiente de variación (CV) de 3,2 por ciento y 3,9 por ciento para 2 muestras recombinantes y 2,3 por ciento y 3,3 por ciento para 2 muestras humanas. El CV entre ensayos de 2,8 por ciento y 3,5 por ciento; 3,8 por ciento y 3,4 por ciento, respectivamente. La misma muestra se analizará dos veces y el resultado será la media de los 2 valores.Reseñas de Cistanche tubulosaLas muestras de control de calidad con concentraciones bajas y altas también se analizaron por duplicado en cada kit ELISA. Si el valor de la muestra de control de calidad no está dentro del rango 2SD, se rechazarán todos los resultados del análisis y se repetirán los análisis. La sensibilidad del ensayo obtenida fue de 6 pg/mL. El valor de referencia de los niveles de -Klotho osciló entre 285,8 y 1638,6 pg/ml (media: 698,0 pg/ml) [13].

2.3. Perfiles bioquímicos

Los perfiles bioquímicos estándar se tomaron como muestra de la base de datos 2007-2008 NHANES. Incluyendo los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), creatinina (Cr), colesterol y glucosa, los 21 analitos constituyeron el perfil bioquímico de rutina. La muestra de suero se almacenó en condiciones de -30 grados C hasta que la analizó el Centro Nacional de Salud Ambiental. El sistema DxC800 utiliza un método de índice enzimático para determinar la AST, un método de índice de Caffe para la creatinina y un método de índice de oxígeno para medir la glucosa en suero. La Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN, realizó las pruebas de los niveles de lípidos en la sangre, incluidos el colesterol HDL y los triglicéridos. Se utilizó el analizador químico Roche Modular P para determinar el colesterol HDL y los TG mediante un método enzimático con reacción de punto final. El rango lineal del método:0-120 mg/dL para el colesterol HDL. El rango de medición analítica para TG fue 0-1000 mg/dL.

2.4.Otras covariables

Las covariables incluyeron: edad, género, raza/etnicidad, índice de masa corporal obtenido de la variable demográfica y examen de medidas corporales. Los diagnósticos autoinformados se identificaron mediante la pregunta "¿alguna vez un médico u otro profesional de la salud le dijo que tenía (enfermedad coronaria y angina/angina de pecho)" (sí/no).cistancheLos participantes con medicamentos utilizados para la presión arterial alta y la diabetes se identificaron a partir de los datos del cuestionario de medicamentos recetados. Los datos sobre el tabaquismo se obtuvieron del cuestionario sobre el consumo de cigarrillos.

2.5.Análisis estadístico

Las variables continuas se expresaron como media ± DE. Además, las variables de categoría se expresaron como números y porcentajes. La significación estadística se analizó con pruebas t o pruebas de chi-cuadrado utilizando SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.) para Windows. Se utilizó un análisis de regresión lineal multivariante para las concentraciones de proteína Klotho y las variables continuas para cada componente (circunferencia de la cintura, presión arterial, glucosa y perfiles de lípidos). El Modelo 1 no se ajustó, mientras que el Modelo 2 se ajustó por edad, género, raza y etnia, IMC, AST sérica, creatinina sérica, enfermedad arterial coronaria, angina/angina de pecho y tabaquismo. pags<0.05 indicates="" a="" statistically="" significant="">

3. Resultados

3.1. Características de los participantes del estudio

Un total de 9976 adultos fueron incluidos en el estudio y separados en el grupo de síndrome metabólico (N=3906) y el grupo de síndrome no metabólico (N=6070). Hubo diferencias significativas entre ambos grupos con respecto a las características basales (tabla 1). La edad media del grupo con síndrome metabólico al inicio del estudio fue de 58,93 años (DE 10,84) y de 56,64 años (DE 10,83) del grupo con síndrome no metabólico. Con respecto a la distribución por género, el 48,1 por ciento y el 50,3 por ciento eran hombres en el grupo de síndrome metabólico y en el grupo de síndrome no metabólico.

3.2. Asociación entre la Proteína Klotho y los Componentes del Síndrome Metabólico

La Tabla 2 proporciona las concentraciones de proteína Klotho y la presencia del síndrome metabólico. En el modelo ajustado, la concentración de proteína Klotho se asoció inversamente con la presencia de síndrome metabólico (p=0.013). La Tabla 3 demuestra la correlación entre la concentración de proteína Klotho y los componentes del síndrome metabólico. En el modelo ajustado, la concentración de proteína Klotho se correlacionó inversamente con el número de componentes del síndrome metabólico (3:p<0.001 and="" 4-5:p="0.002).In" statistical="" analysis="" of="" each="" component,="" klotho="" protein="" concentrations="" were="" inversely="" correlated="" with="" abdominal="" obesity=""><0.001) and="" high=""><0.001). a="" positive="" correlation="" was="" noted="" between="" klotho="" protein="" concentration="" and="" high="" glucose.="" (p="">

4. Discusión

Este es el primer estudio que demuestra la asociación entre el síndrome metabólico y la concentración de proteína Klotho soluble en adultos generalmente sanos. Según nuestro resultado, existe una asociación negativa significativa entre la prevalencia del síndrome metabólico y la concentración de proteína Klotho. Entre los componentes del síndrome metabólico, se revelaron asociaciones negativas para la obesidad abdominal, así como triglicéridos elevados.

4.1.El papel biológico básico de la proteína Klotho

Con el aumento de la edad, la reducción de la proteína Klotho in vivo, que conduce a varias enfermedades y condiciones de salud, aumenta con la edad. En un modelo de rata con múltiples factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión, diabetes, obesidad e hiperlipidemia, la entrega del gen Klotho in vivo puede mejorar la disfunción del endotelio vascular [12]. La contribución de Klotho conduce a la reducción de las empresas de función endotelial con una disminución de óxido nítrico (NO) y mejora de la vasoconstricción. La calcificación de las paredes de los vasos y la reducción de la elasticidad vascular pueden ser razones importantes para la incidencia de hipertensión en ancianos [14]. La expresión y producción de Klotho se suprimieron en ratas espontáneamente hipertensas y los efectos renales protegidos [15]. Las proteínas c-Klotho, -Klotho, FGF21 y FGF23 se expresan en cardiomiocitos. Al comparar sujetos clasificados por riesgos cardiovasculares, las muestras de biopsia de aurícula cardíaca revelaron una reducción de la expresión de Klotho cardíaco, y una expresión elevada de FGF cardíacos se asoció con mayores riesgos cardiovasculares CV [16].

4.2. Metabolismo de proteínas y glucosa y lípidos de Klotho

El envejecimiento se considera asociado con tolerancia alterada a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2. El ratón mutante Klotho es un nuevo modelo animal no obeso para la disminución de la secreción y producción de insulina |17]. -Los ratones knock-out para Klotho experimentan atrofia en muchos órganos metabólicos, incluido el tejido adiposo y el hígado [18]. Además, la desactivación del gen Klotho en ratones con deficiencia de leptina reduce la obesidad y aumenta la sensibilidad a la insulina [10]. La obesidad es considerada uno de los principales factores de riesgo del síndrome metabólico. Aunque no hubo cambios en la ingesta de alimentos, el peso corporal o los niveles de glucosa en sangre, los ratones tratados con Klotho redujeron la obesidad, aumentaron la masa magra y aumentaron el gasto de energía. correlaciones con el peso corporal y la capacidad de aumentar el gasto de energía [20].agua de cistancheEl Klotho soluble mejora la homeostasis de los glucolípidos hepáticos para mejorar los fenotipos diabéticos y la acumulación de lípidos en el modelo de ratones con diabetes mellitus tipo 2 al comparar el grupo de tipo salvaje, el heterocigoto Klotho soluble y el grupo transgénico Klotho soluble [21]. El examen histológico sugiere que los ratones Klotho poseen menos almacenamiento de energía que los ratones de tipo salvaje en relación con el glucógeno en el hígado y los lípidos en el tejido adiposo pardo [22]. La asociación positiva entre la glucemia alta y Klotho resultó significativa en nuestro estudio. En la revisión de la literatura, una hipótesis sugirió que en personas sometidas a sobrenutrición, la proteína Klotho puede inducir resistencia a la insulina para oponerse a las consecuencias de la lipotoxicidad y la lipoapoptosis que acortan la vida [23]. Klotho interfiere con la fosforilación mediada por insulina, bloquea la absorción de glucosa estimulada por insulina y disminuye la malonil CoA, lo que promueve la oxidación de ácidos grasos, reduce el contenido de lípidos intracelulares, eleva el umbral apoptótico y prolonga la vida de las células [24]. El equilibrio de la regulación de Klotho de la resistencia a la insulina o la sensibilidad a la insulina aún no está claro, mientras que el mecanismo de señalización responsable de los cambios mediados por o-Klotho en la expresión génica relacionada con los lípidos aún se desconoce. En la actualidad, se necesita más investigación para explorar el papel de la proteína Klotho en diferentes órganos terminales y la relación entre el metabolismo de la glucosa y los lípidos.

4.3. Proteína Klotho y Señalización Intracelular

Datos previos indican que los niveles de Klotho soluble no se ven afectados en pacientes con diabetes tipo 2 con y sin enfermedad macrovascular [25]. Además, la hiperglucemia no afecta la producción renal de Klotho. Los niveles de Klotho soluble no están asociados con el deterioro de la función renal en pacientes con enfermedad renal crónica y tienen un valor predictivo bajo para la mortalidad por todas las causas después de un seguimiento de 2-años [25]. Un papel para -Klotho en la regulación de la función mitocondrial de las células progenitoras musculares e implica que -Klotho disminuye como impulsor de la regeneración muscular deteriorada con la edad [26].bioflavonoides cítricosLos análisis de expresión de genes y proteínas muestran que -Klotho se expresa abundantemente en roedores y humanos en el riñón y el plexo coroideo del cerebro, y en menor medida en áreas como la glándula paratiroides, la glándula tiroides, el páncreas y los órganos sexuales[7 ]. La señalización de Wnt inhibe la acumulación de lípidos, promueve la función lisosomal y el tráfico de colesterol intracelular, regula la presión arterial y mejora la señal de insulina [27,28]. -Klotho se une a diferentes tipos de ligandos de Wnt para suprimir la transducción de señalización aguas abajo, y la inactivación de -Klotho aumenta la señalización de Wnt en ratones [4,29,30]. La proteína Klotho regula la actividad de múltiples glicoproteínas en la superficie celular, incluidos los canales iónicos y los receptores del factor de crecimiento, como la insulina/receptores del factor de crecimiento similar a la insulina-1(IGF-1), lo que resulta en la supresión del estrés oxidativo [2,7]. Klotho soluble podría inhibir la señalización de PI3K/AKT/mTORC1 para regular al alza la expresión del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPARo) al interactuar directamente con el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF1) en ratones con diabetes mellitus tipo 2 alimentados con una dieta alta en grasas [10 ].

4.4. Familia de proteínas Klotho y FGF

La proteína transmembrana Klotho es un cofactor con FGF23, que regula el metabolismo del fósforo y la vitamina D. Algunos estudios respaldaron la hipótesis de que el envejecimiento se debe a un metabolismo de fosfato desregulado, lo que da como resultado una calcificación masiva en la mayoría de los tejidos y órganos [9]. Un estudio transversal de cohortes midió el FGF23 circulado y descubrió la correlación entre el FGF23 y la composición corporal y el perfil de lípidos. Los niveles de FGF23 fueron más altos en sujetos con síndrome metabólico en comparación con los que no lo tenían y se asociaron con un mayor riesgo de tener síndrome metabólico [31]. Los niveles séricos de FGF23 están elevados en individuos obesos, especialmente en aquellos con obesidad abdominal. La presencia de obesidad abdominal y el aumento de los niveles séricos de FGF23 en hombres y mujeres posmenopáusicas [32]. El receptor de FGF (FGFR) podría ser activado directamente por FGF23 en ausencia de Klotho [33]. La unión de FGF23 independiente de Klotho a FGFR4 estimula la cascada de PLCy/calcineurina/NFAT, que se asocia con la inducción de la expresión de citocinas inflamatorias en células hepáticas y cardíacas [34,35]. Independientemente de la familia de FGF, la expresión de la proteína Klotho en el sistema cardiovascular (CV) y las células inmunitarias implica la modulación de la inflamación, incluida la inhibición de la actividad de NF-kB, la supresión de la actividad biológica de Wnt y la regulación de la generación intrínseca de especies reactivas de oxígeno. (ROS)[29,30,33,36,37]. Por otro lado, Klotho muestra la actividad de -glucuronidasa y sialidasa y modifica la función de los transportadores en el riñón y el intestino [38]. Dado que FGF23 puede ser un indicador del riesgo de síndrome metabólico, la proteína Klotho implica su papel contra las enfermedades metabólicas. Actualmente, no se ha encontrado evidencia de un receptor de proteína Klotho específico. Se necesitan más datos in vivo para respaldar las contribuciones fisiológicas de la proteína Klotho soluble independiente de FGF23 en el mecanismo del síndrome metabólico.

4.5.Limitación

Como ocurre con la mayoría de los estudios, el diseño del estudio actual está sujeto a limitaciones. Primero, este es un estudio transversal, no pudo acceder a la causalidad entre Klotho y el síndrome metabólico. Aunque NHANES se prepara para reclutar una muestra representativa aleatoria de la población de EE. UU., quienes participaron en la visita de investigación pueden diferir de manera sutil de quienes no lo hicieron, lo que puede afectar los resultados de este estudio. En segundo lugar, el valor de la proteína Klotho en este estudio es la proteína x-Klotho soluble medible. Serum Klotho exhibe variaciones circadianas y las muestras de sangre no se obtuvieron en un momento determinado. La función de los diferentes subtipos de proteína Klotho, la proteína Klotho transmembrana, juega un papel en diferentes vías de señalización, que en el estudio con ratones es más importante en el desarrollo que la Klotho soluble. Sin embargo, nuestro estudio no pudo medir los efectos de la transmembrana Klotho. Además, la información limitada sobre el porcentaje de Klotho soluble podría representar los niveles totales de Klotho. En tercer lugar, el efecto de la familia de FGF y la deficiencia de vitamina D se consideraron asociados con el síndrome metabólico. Se pudieron obtener datos limitados proporcionados en los ciclos de estudio de NHANES [39]. Por lo tanto, no podemos proporcionar los resultados con la corrección de la concentración de FGF y vitamina D de los encuestados.

5. Conclusiones

Nuestro estudio mostró la correlación inversa entre la proteína Klotho y la presencia de algunos componentes del síndrome metabólico (obesidad abdominal y TG elevados en una población adulta generalmente sana. La prevalencia de síndromes metabólicos aumenta con la edad. Se sabe que la proteína Klotho es un anti- Proteína de envejecimiento, descubierta por primera vez en el túbulo renal y que se descubrió que influye en múltiples órganos y tejidos. Las funciones biológicas de las proteínas Klotho incluyen el estrés antioxidante, la supresión de la señal de los procesos inflamatorios, la regulación del metabolismo del fosfato y la vitamina D y el metabolismo energético. El resultado de este estudio fortalece el potencial de las funciones protectoras de la proteína Klotho y la posibilidad de independencia de las familias de FGF en el síndrome metabólico y una estrategia terapéutica adicional.

Este artículo está extraído de Biomolecules 2022, 12, 70. https://doi.org/10.3390/biom12010070 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules