Nuevas perspectivas para Fisetin Parte 1

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Fisetin es un flavonol que comparte distintas propiedades antioxidantes con una plétora de otros polifenoles vegetales.flavonoidesAdemás, exhiben una actividad biológica específica de considerable interés en lo que se refiere a la protección de macromoléculas funcionales frente al estrés que redunda en el sustento de la citoprotección de las células normales. Además, muestra potencial como agente antiinflamatorio, quimiopreventivo, quimioterapéutico y recientemente también quimioterapéutico. En vista de sus posibles aplicaciones en el cuidado de la salud y la probable demanda de fisetina, en el presente documento se analizan los métodos para su preparación y su idoneidad para el uso farmacéutico.

Palabras clave:fisetina, flavon-3-oles, síntesis de flflavonoles, actividad biológica de los flflavonoles, anticancerígeno, antienvejecimiento

INTRODUCCIÓN

El primer registro de fisetina como aislado del zumaque veneciano (Rhus Cotinus L.) se remonta a 1833. Las características químicas básicas del compuesto fueron proporcionadas varias décadas más tarde por Schmidt (1886), mientras que su estructura fue dilucidada y finalmente confirmada por síntesis. por S. Kostanecki, quien en la década de 1890 inició una investigación masiva de pigmentos vegetales amarillos y acuñó nuevos nombres de grupo para sus subcategorías, actualmente conocidas como "flavonas", cromonas, "chalconas", etc. (Kostanecki et al., 1904). El flavonol fisetina (número CAS [528-48-3]), descrito convencionalmente como:2-(3,4-dihidroxifenilo)-3,7-dihidroxi{{ 11}}H-1-benzopirano-4-ona; 3,3',4',7-tetrahidroxiflavona; o 5-desoxiquercetina, y representada por la fórmula estructural 1, ahora se ha identificado como un metabolito secundario de muchas plantas, que se encuentra en sus partes verdes, frutos, así como en cortezas y madera dura (Panche et al. ,2016; Hostetler et al., 2017; Verma, 2017; Wang et al, 2018). Fue Roux quien, en una serie de meticulosos estudios realizados antes de la llegada de las modernas herramientas espectrales de análisis estructural, explicó el origen y la estereoquímica de los taninos oligoméricos que contienen estructuras de flavon-3-olicas estrechamente relacionadas con fustin, fisetidinol, fisetin, y estructuras similares presentes en varios árboles africanos (Roux y Paulus, 1961, 1962; Roux et al., 1961; Drewes y Roux, 1965) (Figura 1).usos de hesperidinaAunque los taninos condensados ​​utilizados por la industria del cuero han conservado parte de su importancia técnica, hoy en día se presta más atención a la presencia de fisetina en los constituyentes vegetales de la dieta humana y su papel como factores epigenéticos importantes en la modulación del estado de salud humana. La fisetina está presente en las fresas. manzanas, caquis, uvas, cebollas, kiwi, col rizada, etc., aunque en baja concentración, hasta cientos de microgramos por 1 gramo de biomasa fresca. La razón de este interés proviene de observaciones relativamente recientes de que el compuesto 1 no solo es particularmente eficaz como agente antioxidante, sino que también exhibe una selectividad notable en lo que respecta a influir en múltiples procesos biológicos considerados cruciales para la homeostasis biológica.

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Estos hallazgos plantean naturalmente algunas preguntas sobre la disponibilidad general de fisetina.usos de hesperidinaHasta ahora, la sustancia natural de alta pureza química —agujas amarillas de alto punto de fusión, solubles en solventes orgánicos polares y prácticamente insolubles en agua— ha estado disponible para fines de investigación como aislado de plantas y como reactivo bioquímico que ya se ha convertido en un sonda molecular importante en la fisiología humana. La cuestión de la disponibilidad de fisetina surge naturalmente con el aumento en el número de estudios farmacológicos.imperio perdido cistancheEs necesario garantizar una calidad uniforme de la sustancia activa investigada al preparar un documento CTD (Documento técnico común) necesario antes de que la sustancia sea aprobada para ensayos clínicos. Esta pregunta se discute más detalladamente.

Casi todos los fenilpropanoides naturales tienden a presentarse en formas glicosiladas, pero los glucósidos de 1 rara vez se mencionan en la literatura fitoquímica, a diferencia de los derivados del azúcar de sus análogos presentados en la Figura 1. Los compuestos 2-8 están estrechamente relacionados con la fisetina: durante la biogénesis vegetal, las chalconas y sus flavanonas isoméricas están sujetas a dos tipos diferentes de hidroxilaciones (aromática en el anillo B de 4 y alicíclica en el anillo Cof 6), ambas realizadas por enzimas del tipo CYP450. Finalmente, el flavanol-3-en-4(8) se oxida, perdiendo ambos centros de quiralidad y proporcionando 1.fracción de flavonoides purificada micronizada 1000 mg usosEl desarrollo de un pliegue proteico para la chalcona sintasa (CHS, EC2.3.1.74; y su isomerasa CHI, EC5.5.1.6) constituyó un gran logro evolutivo que permitió a las plantas dominar una síntesis estereoselectiva de fenilpropanoides y alcanzar muchas funciones nuevas como en cuanto a señalización, defensa y alelopatía (Austin and Noel,2003; Dao et al.,2011; Ngaki et al., 2012; Yin et al.,2018). Sin embargo, en el mundo abiótico de la síntesis química, la posición del equilibrio isomérico entre las chalconas y sus contrapartes racémicas de flavanona puede controlarse con un simple cambio del valor de pH (Figura 2) (Pramod et al, 2012; Bhattacharyya y Hatua, 2014). ; Masesane, 2015). Por lo tanto, una interacción del metaboloma de una planta dietética con la fisiología humana puede requerir un cuidado especial al interpretar los fenómenos nutricionales, tradicionalmente basados ​​en compuestos marcadores seleccionados.

BASE QUÍMICA DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA SELECTIVA DE FISETIN

Existía una amplia evidencia experimental para respaldar una generalización simple de que prácticamente todos los compuestos fenólicos de las plantas exhiben propiedades antioxidantes pronunciadas (Halliwell, 2006; Galleano et al, 2010; Prior y Wu, 2013). La química muy complicada de los fenoles simples, que comprende la reactividad de los radicales libres, los ionorradicales y las estructuras iónicas orgánicas resultantes de la transferencia de protones, se refleja en gran parte en su actividad biológica y farmacología (Cicerale et al, 2008; Pereira et al, 2009). ; Baruah, 201l; Adeboye et al., 2014). Las estructuras polifenólicas extendidas por la inclusión de un anillo de catecol son particularmente

susceptible a la deslocalización de electrones aromáticos específica que puede implicar, como resultado del contacto con los aceptores de hidrógeno, estructuras de quinona y dicetona vecinal, como se ejemplifica para 1 en la Figura 3 (Awad et al., 2001). Aparentemente, tales intermediarios son menos propensos a la oligomerización de flavonoides pero pueden ser activos como aceptores de una variedad de nucleófilos celulares.

SENSENCIA CELULAR Y FISETIN

Hace casi seis décadas se descubrió el fenómeno de una capacidad de proliferación finita de los fibroblastos humanos (Hayflick, 1965, 1974) iniciando un período de extensos estudios sobre los mecanismos de detención del crecimiento celular, particularmente en relación con las causas del proceso de envejecimiento. Según los hallazgos recientes, la senescencia celular, que es esencialmente permanente, parece desempeñar papeles distintos tanto en la fisiología normal como en diversas patologías. Los fenotipos de células senescentes, que normalmente secretan proteínas inflamatorias (SASP) y apuntan a la apoptosis, pueden sufrir ciertos modos de intervención inducida farmacológicamente que conducen a la reversión del destino celular (Kuilman et al, 2010, p.92). Esencialmente, la senescencia y la cancerogénesis (oncogénesis) dirigen el destino celular en direcciones opuestas, lo cual es de crucial importancia cuando se trata de comprender los mecanismos de la quimioterapia durante los cuales la regresión del tumor puede resultar de la respuesta de senescencia inducida (Campsisi, 2013; van Deursen, 2014; Mendelsohn et al., 2015). A pesar de que las células senescentes también pueden promover y progresar el cáncer, la influencia de los agentes farmacológicos en ambos procesos inversos seguirá siendo un importante campo de investigación durante mucho tiempo. En la actualidad, ambos: la idea de la senescencia provocando estímulos bajo una variedad de condiciones estresantes y la capacidad de contrarrestar y/o revertir el fenotipo secretor asociado a la senescencia están fuertemente interconectados. Esto se basa en las teorías del envejecimiento que apuntan a los efectos perjudiciales de las especies reactivas de oxígeno (ROS), ya sea de origen mitocondrial o generadas por un impacto ambiental (Gil del Valle,201l,p.102; Liochev,2013). Si bien la noción de productos naturales, en particular los que se ingieren con la dieta, como protectores contra las ERO, ya está bien establecida a nivel celular, parece demasiado general para explicar en detalle las actividades selectivas particulares de una miríada de metabolitos secundarios de plantas para quienes se afirma que efectos medicinales beneficiarios ya han sido formulados.oteflavonoideAdemás de la actividad antibiótica (Manjolin et al., 2013; Borsari et al., 2016), la fisetina comparte una actividad antioxidante distinta con muchos otros compuestos polifenólicos, lo que se confirmó

por varios modelos in vitro e in vivo (Khan et al., 2013; Lall et al., 2016; Jiang et al, 2018; Kashyap et al., 2018). Además, los efectos antioxidantes de 1 y en particular la inducción de la síntesis de glutatión se consideran importantes en lo que respecta a la neuroprotección. Además, se ha prestado mucha atención a la actividad anticancerígena de 1. Se realizaron estudios in vitro que ofrecen una vista panorámica de las selectividades de los órganos diana, así como una descripción general de las dianas macromoleculares. Estos últimos incluyen: proteína quinasa activada por AMP (AMPK); ciclooxigenasa (COX); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); quinasa regulada por señal extracelular (ERKI1/2); metaloproteinasa de matriz (MMP); factor nuclear kappa B (NF-kB); antígeno prostático específico (PSA) factor de transcripción factor de células T (TCF); ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL); factor inhibidor de Wnt (WIF-1); Inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), entre otros (Lall et al., 2016; Hostetler et al, 2017; Kashyap et al., 2018; Wang et al, 2018). La actividad anticancerígena de la fisetina se puede potenciar con algunas sustancias auxiliares. Por ejemplo, la fisetina afecta significativamente el crecimiento de células de carcinoma en presencia de ácido ascórbico, lo que da como resultado una inhibición del 61 por ciento del crecimiento celular, en 72 horas; el tratamiento con ácido ascórbico solo no tuvo efecto sobre la proliferación celular (Kandaswami et al, 1993). También se demostró que los flavonoles del tipo fisetina extraídos de Allium Vegetables, pueden desempeñar un papel de tal auxiliar en combinación con bien definido

medicamentos contra el cáncer y mejorar la actividad antiproliferativa de cis-di amina dicloroplatino (II), mostaza nitrogenada y busulfano en sistemas de cultivo de células tumorales humanas. Ya se ha presentado el análisis de la composición química de los extractos de flavonoles de diferentes tipos de vegetales Allium y sus efectos sobre la transformación neoplásica de las células NIH/3T3 (Leighton et al., 1992).

Otras actividades en esta línea incluyen la mejora de la memoria a largo plazo, los efectos antidepresivos, la inhibición de la lesión por reperfusión isquémica y la mejora de los déficits de comportamiento después de un accidente cerebrovascular (Khan et al., 2013; Maher, 2015; Currais et al., 2018). ; Kashyap et al., 2018).

Quizás la más prometedora de las actividades biológicas documentadas de la fisetina resida en la posibilidad anticipada de actuar sobre los mecanismos fundamentales del envejecimiento. Aunque las células senescentes resisten la apoptosis a través de la regulación positiva de las vías antiapoptóticas de células senescentes (SCAP), se ha demostrado que alguna combinación de agentes farmacológicos (llamados políticos o quimioterapéuticos; por ejemplo, Dasatinib con quercetina) puede superar esta resistencia. Una evaluación de seguimiento de los flavonoides reveló que 1 era incluso más eficaz que la quercetina y podía cumplir la tarea de reducir los marcadores de senescencia como agente único (Yousefzadeh et al., 2018). Los experimentos modelo que comenzaron con S. cerevisiae y continuaron con D. melanogaster hasta llegar a los animales vertebrados demuestran claramente que la fisetina es capaz de prolongar la vida útil de los organismos investigados de ambos sexos (Wood et al, 2004; Si et al, 2011; Wagner et al, 2015). Como resultado de estos hallazgos, el equipo de JL Kirkland en la Clínica Mayo ha diseñado y comenzado recientemente un ensayo clínico dirigido a "El alivio de la fragilidad, la inflamación y las medidas relacionadas en adultos mayores con fisetina" (AFFIRM-LITE) con fisetina administrada por vía oral. en dosis de hasta 20 mg por kilogramo de peso corporal del paciente¹. En vista de la escasa solubilidad (10,45 ug/mL), la biodisponibilidad oral relativamente baja (44 por ciento) y el rápido metabolismo, tal desarrollo justifica el interés en las posibles fuentes de fisetina para formulaciones farmacéuticas adecuadas. Estudios in vitro recientes han brindado una visión mecánica de cómo la fisetina inhibe el objetivo de la vía de la rapamicina en varios modelos celulares y, por lo tanto, influye en las vías celulares que se sabe que afectan el envejecimiento (Syed et al., 2013; Pallauf et al 2016). También se ha encontrado que la fisetina en combinación con otras moléculas epigenéticamente activas que son capaces de cruzar las barreras hematoacuosa y hematorretiniana presentan efectos beneficiosos sinérgicos. Esto se aplica a una dosis baja de polifenoles del vino tinto, así como a la vitamina D3 y algunos otros compuestos de bajo peso molecular, mejorando sinérgicamente la agudeza visual en pacientes con degeneración muscular asociada a la edad atrófica avanzada, incluidos los ancianos con etapas avanzadas de la para quienes quedaban muy pocas opciones (Ivanova et al.2017).

Cistanche puede antienvejecimiento

Teniendo en cuenta la moderada disponibilidad en el mercado internacional de fisetina natural, por un lado, y su alta actividad biológica, por otro lado, la suplementación alimentaria de ese compuesto aún es poco común. En el mercado, existen varios suplementos dietéticos que contienen fisetina que, según los productores, tienen "beneficios aparentes para la salud del cerebro". Se anuncian como seno-terapéuticos (Yousefzadeh et al., 2018), anticancerígenos, antioxidantes dietéticos para la promoción de la salud (Khan et al, 2013), ya que los agentes neurotróficos y antiinflamatorios requieren una evaluación crítica de las síntesis ya descritas, especialmente en vista de los requisitos actuales para GMP farmacéutico y garantía de calidad.

La primera síntesis de 1, completada en 1904 (Kostanecki et al, 1904), involucró la preparación de chalcona parcialmente protegida que podría ciclarse a flavanona en condiciones ácidas. El siguiente paso en el avance de la oxidación intermedia de fenilpropanoide se logró mediante el nitrato de amilo, que sirvió como agente de oxidación. La hidrólisis de oxima paso a paso y la desprotección de los grupos fenol alquilados por HI produjeron una fisetina idéntica a la muestra auténtica aislada de la fuente vegetal (Figura 4). Este método tiene varias modificaciones recientes, en su mayoría dedicadas a los pasos de oxidación y desmetilación (Hasan et al, 2010; Borsari et al., 2016).

El siguiente intento de preparar 1 lo hizo Robinson en 1926 (Allan y Robinson, 1926). El tratamiento de o-metoxireacetofenona con anhídrido veratrico en presencia de vertrato de potasio en etanol en un tubo de vidrio sellado a 180 grados proporcionó el cromo-4-uno requerido que se convirtió a 1 con yoduro de hidrógeno (Figura 5).

Recientemente, se han desarrollado métodos más amigables para los flavonoides en general y los flavonoles en particular. Cabe señalar que actualmente, como se ilustra en la Figura 6, existe una amplia selección de métodos sintéticos utilizados para preparar chalconas que siguen siendo los principales intermediarios para la ciclación a cromanonas (Zhuang et al., 2017). En particular, con la ayuda de En los catalizadores de metales de transición modernos, la formación de enlaces carbono-carbono entre dos sintones aromáticos puede tener lugar de diversas formas, como descubrieron Heck, Suzuki y Negishi (Johansson-Seechurn et al., 2012).

Las chalconas hidroxiladas en la posición orto con respecto al grupo cetona son de especial interés aquí, porque pueden sufrir fácilmente una ciclación que conduce a precursores de flavonas y flavonas (Figura 7), y mucho más raramente a auronas (no se muestra) (Krohn et al., 2009; Megens y Roelfes, 2012; Nising y Bräse, 2012; Zhang et al., 2013; Masesane, 2015).

Teniendo en cuenta la fácil disponibilidad de chalconas (fácilmente transformables en flavonas, por ejemplo mediante ciclación promovida por yodo realizada en DMSO), su epoxidación seguida de una apertura intramolecular del anillo de oxirano podría considerarse el método de elección para la preparación de flavonoles. De hecho, tal vía se convirtió en un método sintético práctico gracias a los esfuerzos sucesivos de investigadores irlandeses y japoneses y sus seguidores. Actualmente conocida como reacción de Algar-Flynn-Oyamada (AFO), utiliza la solución básica de peróxido de hidrógeno como reactivo crucial (Oyamada, 1935; Gunduz et al, 2012; Bhattacharyya y Hatua, 2014; Shen et al, 2017). Su esquema general, que indica patrones típicos de sustitución, se presenta a continuación (Figura 8). Esta reacción ofrece la posibilidad de formación de productos de aurona por la apertura del anillo -oxirano, y normalmente se informa de rendimientos moderados de flavonoles. Debe mencionarse que las flavonas que están más fácilmente disponibles que los flavonoles mediante una variedad de procedimientos preparativos pueden halogenarse fácilmente en la posición 3 utilizando reactivos que generan átomos de halógeno cargados positivamente, como NCS (N-clorosuccinimid), NBS (N-bromosuccinimidas) , o yodo en presencia de CAN (nitrito de cerio-amonio). Aparentemente, esto aparentemente

vía obvia no ha sido explotada como un método práctico para la preparación de flavonoles.

En un intento más reciente de preparación de flavanoles, se aplicó química organometálica al paso de arilación catalizada por Pd de 2-bromocromanona, como se ilustra a continuación (Figura 9). En el caso de la fisetina, se completaron dos pasos cruciales de síntesis en el 75 por ciento del rendimiento total (Rao y Kumar, 2014). En principio, se podrían arilar tres equivalentes del sustrato de bromocromona mediante un equivalente de un reactivo de fenilbismuto apropiado en dicha reacción.

Parece que la idea inicial de Kostanecki, donde se eligieron las flavanonas como sustratos principales para la transformación, aún no ha sido totalmente explotada, aunque ya se ha demostrado que los precursores como las flavonas pueden oxidarse directamente a flavanoles, por ejemplo por 3 ,3-dimetildioxirano (Maloney y Hecht, 2005). A este respecto, debe mencionarse una semisíntesis como algo más que una posibilidad teórica. El ejemplo de la transformación de la hesperidina (abundante flavanona cítrica fácilmente recuperable de la cáscara de naranja) en 3-flavonol metoxilado en los 5 pasos sintéticos indica claramente que algunos productos naturales pueden tratarse como sustratos adecuados para el material flavonoide requerido (Garg et al, 2001; Lewin et al., 2010).

Si bien la lista anterior de reacciones parece agotar los medios químicos sintéticos para la posible disponibilidad de API de fisetina (Molga et al, 2019), las tendencias industriales actuales indican que las biotransformaciones deben considerarse un recurso final de entidades químicas para uso humano en suplementos alimenticios y medicinales. . Para ello, existe un conocimiento sustancial sobre la biosíntesis de fisetina: la isoliquiritigenina de chalcona se cicla a liquiritigenina de flavanona, se hidroxila a garbanzo de catequina, a kaempferol de resoka de flavona y se oxida a 1. Todos los biocatalizadores para esta cadena de transformaciones son conocidos y, además, se han probado con éxito. expresada en microorganismos para la preparación tanto de quercetina como de fisetina (Jendresen et al.,2015; Stahlhut et al.,2015; Jones et al.,2016; Pandey et al.,2016; Rodriguez et al.,2017).

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

Se estima que la ingesta diaria promedio de fisetina de varias fuentes vegetales es de 0.4 mg (Kashyap et al., 2018). En vista de los hallazgos recientes sobre sus beneficiosas actividades biológicas antioxidantes, antiinflamatorias, antitumorales, neuroprotectoras y antienvejecimiento, se puede pronosticar una creciente necesidad de una sustancia de alta pureza apta para el desarrollo farmacéutico. La búsqueda del estado medicinal de 1 puede ser lenta y difícil, como muestra la historia de la retracción de los flavonoides del estado vitamínico. No obstante, la demanda actual de productos naturales como la fisetina puede provenir de los mercados menos regulados, como es el caso de los alimentos funcionales o los suplementos dietéticos. No existe un concepto legal uniforme para los alimentos funcionales y su definición actual: "alimentos naturales o procesados ​​que contienen compuestos biológicamente activos; que, en cantidades definidas, efectivas y no tóxicas, brindan un beneficio para la salud clínicamente probado y documentado utilizando biomarcadores específicos, para la prevención, el manejo o el tratamiento de una enfermedad crónica o sus síntomas" (Danik y Jaishree, 2015; Martirosyan, 2015) puede no parecer ideal. Sin embargo, cumple el propósito en términos del uso de declaraciones de propiedades saludables, y ciertamente puede promover nuevas entradas en el mercado, siempre que se use buena ciencia para respaldar la presencia de nuevos componentes en los productos alimenticios. La síntesis química parece ser una solución obvia de primeros auxilios, con el diseño del proceso basado en intermediarios de chalcona, a lo largo de la ruta AFO. Sin embargo, esta química simple requiere considerables esfuerzos de optimización destinados a la minimización o incluso la eliminación de la entrada química del grupo protector. Alternativamente, la disponibilidad de materias primas intermedias adecuadas (es decir, 5-desoxi) debe examinarse cuidadosamente, ya que los flavon-3-oles se pueden obtener por transformación química a partir de sus parientes estructurales, como los flavan{{12} }onas y flavonas, catequinas y chalconas. En cualquier caso, se debe tener cuidado para mejorar la mala solubilidad y biodisponibilidad de 1. Ya se han propuesto algunas soluciones técnicas (DeCorte,2016; Chadha et al.,2019). El problema de la baja solubilidad de la fisetina podría superarse mediante su complejación con el dímero de ciclosoforoasa y las ciclodextrinas, lo que también mejora significativamente la citotoxicidad de la fisetina contra las células HeLa (Jeong et al, 2013; Zhang et al, 2015). Dichos estudios bien pueden servir para ampliar la capacidad de la química médica de 1, así como sus análogos y derivados, siguiendo numerosos ejemplos de metabolitos secundarios explotados como fármacos principales. Finalmente, es probable que el futuro de la fabricación de fisetina como API (o su precursor) esté en el ámbito de la biotecnología (Wu et al., 2018; Huccetogullari et al., 2019; Market al., 2019). En cualquier caso, debe señalarse que la suplementación con un solo agente (como 1) puede producir efectos farmacológicos generales diferentes a los de una dieta vegetal rica en la misma sustancia, ya que en este último caso un segmento completo de 5-desoxiflavonoides de un metaboloma vegetal (que comprende muchas sustancias químicas individuales relacionadas) choca con la biología del sistema humano, lo que lleva a una red de interacciones mutuas considerablemente más compleja.

Este artículo está extraído de Frontiers in Chemistry|www.frontiersin.org 1 de octubre de 2019|Volumen 7|Artículo 697