Asociación de la longitud relativa de los telómeros con la mortalidad en pacientes con enfermedad renal crónica
Mar 18, 2022
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Los resultados del estudio alemán sobre enfermedad renal crónica respaldan la asociación de la longitud relativa de los telómeros con la mortalidad en una gran cohorte de pacientes con enfermedad renal crónica moderada
Palabras clave: enfermedad renal cronica, mortalidad, telómerolongitud, riñón.
Introducción
Telómerolongitudse sabe que está inversamente asociado con el envejecimiento y se ha propuesto como marcador de enfermedades relacionadas con el envejecimiento.Telómeroel desgaste puede ser acelerado por el estrés oxidativo y la inflamación, ambos comúnmente presentes en pacientes concrónicoriñónenfermedad. Aquí investigamos siparientetelómerolongitudestá asociado conmortalidaden una gran cohorte de pacientes concrónicoriñónenfermedadetapa G3 y A1-3 o G1-2 con proteinuria manifiesta (A3) en el momento de la inscripción.Parientelongitud de los telómerosse cuantificó en sangre periférica mediante un método de PCR cuantitativa en 4.955 pacientes delccrónico riñónenfermedadestudio, una cohorte observacional prospectiva en curso. Se dispuso de un seguimiento completo de cuatro años de 4.926 pacientes en los que registramos 354 muertes. Parientetelómerolongitudfue un predictor fuerte e independiente de todas las causasmortalidad. Cada disminución de 0.1 relativotelómerolongitudunidad se asoció altamente con un aumento del 14 por ciento en el riesgo de muerte (índice de riesgo 1.14 [intervalo de confianza del 95 por ciento 1.06-1.22]) en un modelo ajustado por edad, sexo, eGFR inicial, índice de albúmina/creatinina en orina , diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular prevalente, colesterol LDL, colesterol HDL, tabaquismo, índice de masa corporal, presión arterial sistólica y diastólica, proteína C reactiva y albúmina sérica. Esto se tradujo en un 75 por ciento más de riesgo para aquellos en el cuartil más bajo en comparación con el más alto de relativatelómerolongitud. La asociación fue impulsada principalmente por 117 muertes cardiovasculares (1.20 [1.05-1.35]) así como 67 muertes por infecciones (1.27 [1.07-1.50]). Por lo tanto, nuestros resultados apoyan una asociación de menortelómerolongitudcon toda causamortalidad, cardiovascularmortalidad, y muerte por infecciones en pacientes con moderadacrónicoriñónenfermedad.
Telómerosson secuencias de nucleótidos repetitivas no codificantes (TTAGGG) que varían de 5 a 15 kilopares de bases de longitud que se encuentran al final de los cromosomas eucariotas1. Sus funciones incluyen la protección del ADN y el mantenimiento de la integridad cromosómica.Telómerosacortarse en cada ciclo de división celular debido a la incapacidad de la ADN polimerasa para replicar los extremos de los cromosomas lineales.2Aproximadamente 50-200 pares de bases se pierden durante cada división celular, y cuando un críticotelómerolongitudse alcanza, las células experimentan senescencia replicativa o apoptosis. Como consecuencia,telómerolongitudha sido propuesto como un marcador de la edad biológica,3y su papel predictivo en las enfermedades relacionadas con el envejecimiento se ha investigado en muchos estudios epidemiológicos.4–6
TelómeroEl desgaste, acelerado por el estrés oxidativo y la inflamación, conduce a la senescencia celular, lo que compromete la regeneración y la funcionalidad de los órganos vitales, incluido elriñones.7En particular, se ha demostrado que la inflamación crónica conduce a linfocitostelómerodesgaste, senescencia celular y, finalmente, deterioro de la respuesta inmunitaria.8Esta disfunción de las células T puede contribuir a una mayor susceptibilidad ariñóninfecciones y lesiones.7
Crónicoriñónenfermedades una enfermedad compleja, y se ha estimado que su heredabilidad es del 30 al 70 por ciento.9–12En los últimos años, los estudios de asociación del genoma han identificado muchos loci genéticos asociados conriñónfunción ycrónicoriñónenfermedad.13–17
Sin embargo, los polimorfismos de un solo nucleótido índice en los loci identificados explican solo una pequeña parte de la heredabilidad, y es posible que falten contribuyentes genéticos adicionales. Hasta la fecha, solo unos pocos estudios pequeños han investigado la asociación entretelómerolongitudyriñónenfermedad. Algunos estudios encontraron que los cortostelómerolongitudse correlaciona con deteriororiñónfunción en la población general,18,19así como en pacientes con insuficiencia cardiaca.20 Recientemente describimos un pariente significativamente más cortotelómerolongituden pacientes con moderada gravedadcrónicoriñónenfermedadque tienen enfermedad cardiovascular prevalente (ECV),21así como una asociación con la duración22y progresión decrónicoriñónenfermedad.23 Pacientes que han alcanzadoriñóninsuficiencia tratada con hemodiálisis se describen como haber reducidotelómerolongituden comparación con los controles sanos,24–27y reducidotelómerolongitudestá inversamente asociado conmortalidad.28 Solo se han realizado unas pocas investigaciones en pacientes no dependientes de diálisis.riñónpacientes21–23,29,30Hasta donde sabemos, el estudio actual es el primer estudio prospectivo que investiga la asociación entre leucocitostelómerolongitudy causas demortalidaden un gran no dependiente de diálisiscrónicoriñónenfermedadgrupo.
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RESULTADOS
Características basales de la población de estudio
telómerolongitudse cuantificó en sangre periférica por un método de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en 4955 pacientes del alemánCrónicoRiñónEnfermedadestudiar. Se dispuso de un seguimiento completo de 4-años de 4926 pacientes. Características basales de estos 4926 pacientes según cuartiles de latelómerolongitudse proporcionan en la Tabla 1.telómerolongitudosciló entre un mínimo de {{0}},40 y un máximo de 2,31 (Figura complementaria S1), con una media ± DE de 0,95 ±{{12} }.19 y una mediana de 0.92 (1er cuartil ¼ 0.82; 3er cuartil ¼ 1.05).telómerolongitudse correlacionó negativamente con la edad (r ¼ –{{0}}.36, P < 0.001)="" y="" se="" correlacionó="" positivamente="" con="" la="" tasa="" de="" filtración="" glomerular="" estimada="" (="" egfr;="" r="" ¼="" 0.17,="" p="">< 0,001)="" y="" cociente="" albúmina-creatinina="" en="" orina="" (r="" ¼="" 0,05,="" p="">< 0,001).="" cuando="" nos="">telómerolongitudpara la edad y el sexo, ya no observamos una correlación significativa con el FGe y el cociente albúmina-creatinina en orina.
Seguimiento prospectivo ymortalidad
Se produjeron un total de 354 muertes durante una mediana de seguimiento de 4 años (1483 días). Las causas de muerte fueron ECV, incluidos infarto de miocardio, enfermedad coronaria, muerte súbita cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, embolia pulmonar, enfermedad de las válvulas cardíacas y accidente cerebrovascular isquémico (117 pacientes, 33,1 por ciento), infecciones (67 pacientes, 18,9 por ciento), enfermedad cerebrovascular no isquémica. causas (9 pacientes, 2.5 por ciento), enfermedad vascular periférica (7 pacientes, 2.0 por ciento),riñónfracaso (8 pacientes, 2,3 por ciento), varias otras causas (103 pacientes, 29,1 por ciento) y causas desconocidas (43 pacientes, 12,1 por ciento). Las gráficas de incidencia acumulada muestran que la incidencia de todas las causasmortalidad(Figura 1a) aumenta con la longitud de los telómeros relacionados más cortos, con la mayor incidencia con la menor longitud de los telómeros relacionadostelómerolongitudcuartilla. En las curvas de función de incidencia acumulada de enfermedad cardiovascular (Figura 1b) e infecciónmortalidad(Figura 1c), la diferencia entre cuartiles fue menos pronunciada, pero el orden de los cuartiles fue el mismo.
Los resultados de los modelos de regresión de Cox que aplican diferentes ajustes se proporcionan en la Tabla 2 y mostraron una asociación significativa entre la longitud de los telómeros más cortos y el riesgo de cualquier causa.mortalidad. Evaluado continuamente, cada disminución de 0.1 Relacionadotelómerolongitudunidades se asoció con un aumento del 16 % en el riesgo de muerte en un modelo ajustado por edad y sexo (hazard ratio [HR], 1,16; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,08–1,24; P ¼ 1,7e-05) . La asociación siguió siendo significativa después de un ajuste prolongado para eGFR, cociente albúmina-creatinina en orina, diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular prevalente (modelo 2: HR, 1,16; IC del 95 %, 1,08–1,24), así como los factores de riesgo de ECV adicionales de baja densidad. colesterol de lipoproteínas, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, tabaquismo, índice de masa corporal, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, proteína C reactiva y albúmina sérica al inicio (modelo 3: HR, 1,14; IC del 95 %, 1,06–1,22; P ¼ 3.5e-04). Los análisis spline P no lineales se dan en la Figura 2 y revelaron una asociación casi lineal detelómerolongitudcon mortalidad por todas las causas. Pacientes con la relación más cortatelómerolongitud(1er cuartil) tenían un riesgo 75 por ciento más alto de todas las causasmortalidaden comparación con aquellos en el cuartil con el más largo Relacionadotelómerolongitud (Tabla complementaria S1, modelo completamente ajustado: HR, 1,75; IC del 95 %, 1,22–2,50; P ¼ 0,0024).
A continuación, analizamos qué está impulsando la asociación de Relatedtelómerolongitudcon toda causamortalidad(Tabla 2). Evaluamos las 2 causas específicas de muerte más frecuentes y observamos que cada disminución de 0.1 Relacionadotelómerolongitudunidades se asoció con un aumento del 20 por ciento en el riesgo de muerte por ECV en el modelo totalmente ajustado (HR, 1,20; IC del 95 por ciento, 1,05–1,35; P ¼ 0,0052). Relacionado reducidotelómerolongitudtambién se asoció significativamente de forma inversa con la muerte por infecciones. Cada 0.1 unidad de disminución de Relacionadotelómerolongitudse asoció con un riesgo 1.27-veces mayor de muerte por infecciones (HR, 1,27; IC del 95 %, 1,07–1,50; P ¼ 0,0051). Al observar las estimaciones para los diversos cuartiles en la Tabla complementaria S1, se reveló que, para la muerte por infecciones, las estimaciones para cada uno de los cuartiles 1, 2 y 3 fueron igualmente elevadas en comparación con las del cuartil 4. El análisis con otras causas de muerte como así como causas de muerte desconocidas era obviamente demasiado heterogéneo y no reveló ninguna asociación con relacionadostelómerolongitud(datos no mostrados).
El gráfico de los residuos de Schoenfeld escalados y la prueba sobre los supuestos de riesgo proporcional no sugirieron ningún efecto variable en el tiempo paratelómerolongituden cualquiera de los resultados investigados. Los HR de subdistribución para la muerte cardiovascular y por infección, informados en la Tabla complementaria S2, solo están ligeramente atenuados en comparación con los HR específicos de la causa.
También evaluamos si el efecto de Relatedtelómerolongitudon the 3 different outcomes differed between men and women and for patients with and without diabetes mellitus, but we did not detect a significant interaction for these variables, or forage (all P values of interaction >0.1 en los modelos completamente ajustados).
Dado que recientemente observamos una asociación en forma de U entre la duración decrónicoriñónenfermedady relacionadotelómerolongitud,22 realizamos un análisis de sensibilidad adicionalmente ajustando por la duración decrónicoriñónenfermedadal inicio se define como menos de 6 meses, entre 6 meses y 5 años, y más de 5 años. Este ajuste adicional resultó en solo cambios marginales de los HR obtenidos para los 3 criterios de valoración (Tabla complementaria S3).
DISCUSIÓN
Los resultados de este estudio mostraron una asociación significativa detelómerolongitudcon toda causamortalidaden un no dependiente de diálisiscrónicoriñónenfermedadgrupo. Relacionado más cortotelómerolongitudse asoció con un mayor riesgo demortalidadindependientemente deriñónfunción y los factores de riesgo de ECV tradicionales. Esta asociación fue impulsada por la muerte por ECV, así como por la muerte por infecciones.
Asociación con todas las causasmortalidad
Estudios previos,5,6,31–35con pocas excepciones,36,37han demostrado una asociación negativa entre relacionadostelómerolongitudy por todas las causasmortalidaden la población general. El estudio más grande hasta el momento (n=64.637) fue realizado por Rode et al., con un HR ajustado paramortalidadde 1.40 para el decil con el más corto versus el decil con el más largo Relacionadotelómerolongitud.35De acuerdo con estos resultados, nuestro estudio mostró con cada disminución de 0.1 Relacionadotelómerolongitudunidades un riesgo 14 por ciento más alto de mortalidad por todas las causas, lo que se traduce en un riesgo 75 por ciento más alto para aquellos en el cuartil más bajo en comparación con el más alto de Relacionadotelómerolongitud. Hasta donde sabemos, solo Carrero et al.28 han investigado la relación entre Relatedtelómerolongitudymortalidadriesgo encrónicoriñónenfermedadpacientes Estudiaron a 175 pacientes con etapa terminalriñónenfermedad tratada por hemodiálisis, de los cuales 70 fallecieron durante una mediana de 31 meses de observación. Los autores observaron quetelómerolongitudpredijo de forma independiente la supervivencia del paciente después de un ajuste adicional por edad, sexo e inflamación. El estudio actual extiende estas observaciones al grupo mucho más grande de individuos concrónicoriñónenfermedadque no requieren diálisis.
Asociación con ECVmortalidad
Ningún estudio ha investigado la asociación de relacionadostelómerolongitudcon ECVmortalidadencrónicoriñónenfermedadpacientes hasta ahora, aunque esta es la principal causa de muerte en estos pacientes. Dependiendo de la etnia investigada y de los modelos de ajuste de datos, algunos, pero no todos, los estudios en la población general informaron una asociación entre bajatelómerolongitudy resultados de ECV.33,38–41Un fuerte apoyo para una asociación causal provino de un estudio de aleatorización mendeliana en el que las variantes genéticas se asociaron con relaciones más cortas.telómerolongitudse encontró que estaba asociado con la cardiopatía isquémica.40 En el presente estudio, identificamos una asociación significativa de Relacionadotelómero longitudcon muertes cardiovasculares, con un 20 por ciento más de riesgo con cada disminución de Relacionadotelómerolongitudpor 0.1 unidades, o un riesgo 75 por ciento más alto para aquellos pacientes en el cuartil con el tiempo más cortotelómerolongituden comparación con el cuartil con el más largotelómerolongitudes. Este hallazgo está en línea con nuestro informe anterior de una asociación con eventos cardiovasculares prevalentes en esta población de pacientes: cada disminución de Relacionadotelómerolongitudpor 0.1 unidades se asoció significativamente con un 6 % más de probabilidades de CVD prevalente en un modelo ajustado por edad, sexo, tabaquismo actual, hipertensión, estado de diabetes, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, colesterol de lipoproteínas de alta densidad
lipoproteínas de colesterol, proteína C reactiva, eGFR e índice de masa corporal.21 El seguimiento prospectivo de estos pacientes en la presente investigación reveló que especialmente el cuartil más bajo detelómerolongitudse asoció con un riesgo marcadamente mayor, mientras que los otros 3 cuartiles mostraron estimaciones muy similares (Figura 1b).
Asociación con muerte por infecciones
Aunque la evidencia experimental apoya el papel de la senescencia celular y la cortatelómerolongitudEn la respuesta inmune alterada, los estudios epidemiológicos son escasos, especialmente encrónicoriñónenfermedadpacientes Helby et al. llevó a cabo el estudio prospectivo basado en la población más grande (n=75,309) que investigótelómerolongitudy el riesgo de hospitalización por enfermedades infecciosas y el riesgo de muerte relacionada con infecciones. Durante 7 años de seguimiento, observaron un mayor riesgo de cualquier infección en el cuartil con el más corto en comparación con el cuartil con el más largo.telómerolongitud.42 Estudios previos con tamaños de muestra más pequeños informaron resultados contradictorios.32,43,44Nuestros hallazgos encrónicoriñónenfermedadpacientes describen por primera vez la asociación entre cortatelómerolongitudy un mayor riesgo de muerte por infecciones en esta población de alto riesgo.
Mecanismo potencial
El mecanismo biológico que subyace a la relación entre Relatedtelómerolongitudymortalidadaún no está claro. La asociación identificada por nuestro estudio no aclara si Relacionadotelómerolongitudel acortamiento está causalmente relacionado con enfermedades cardiovasculares e infecciones. Sin embargo, un estudio de asociación de todo el genoma seguido de un análisis de puntaje de riesgo genético que combinó variantes principales en 7 loci genéticos mostró una asociación de los alelos asociados con genes relacionados más cortos.telómerode longitud con mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias. Este hallazgo proporciona un posible apoyo para un papel causal potencial de Relatedtelómerolongituden ECV.45,46Además, la senescencia celular inducida portelómeroel desgaste podría ser un desencadenante de la aterosclerosis y la arteriosclerosis. La acumulación de células senescentes en el vaso contribuye a la formación de placas ateroscleróticas y a las calcificaciones de los medios que dan como resultado un aumento de la rigidez arterial como característica dominante de la arteriopatía urémica.47La mayoría de los estudios han medido relacionadostelómerolongituden el ADN de los leucocitos periféricos. Sin embargo, se ha demostrado una estrecha correlación entre los leucocitos y el tejido de la pared aórtica.telómerolongitud.48Por lo tanto, la senescencia celular podría afectar a las células endoteliales provocando una disfunción en la pared vascular y promoviendo la adhesión de las células inmunitarias, un evento primario en la aterosclerosis. Además, cortotelómerosactivar p53y la autofagia en las células progenitoras cardíacas, lo que desestabiliza el equilibrio de la quiescencia y la proliferación hacia la diferenciación y la senescencia, lo que lleva al agotamiento de las células progenitoras cardíacas.49 TelómeroSe ha demostrado que la disfunción induce una p profunda.53-dependiente de la represión de los reguladores maestros de la biogénesis y función mitocondrial, lo que conduce a un compromiso bioenergético debido a la alteración de la fosforilación oxidativa y la generación de trifosfato de adenosina.50,51
También existen varios vínculos entre Relatedtelómerolongitude infecciones. La pérdida detelómerosse ha observado durante la diferenciación de células T,52en infecciones virales crónicas,53y con la edad.54 Además, los leucocitos cortostelómerolongitudha sido reportado como un factor de riesgo en varias enfermedades relacionadas con el sistema inmunológico55y diabetes56Leucocito más cortotelómerolongitudprovoca la senescencia celular seguida de una reducción de la capacidad proliferativa de las células inmunitarias.telómerolongitudtambién puede estar implicado en la disminución de la función inmunitaria relacionada con la edad relacionada con una respuesta insuficiente a las vacunas y las infecciones agudas.57–59Un papel potencial detelómerolongituden las infecciones también está respaldado por un reciente estudio de asociación del genoma completo en una población china. Dorjee y sus colegas observaron una asociación entre unatelómerolongitud-alelo reductor y muerte por infección respiratoria.60 Relacionadotelómerolongitudla deserción podría estar fuertemente desencadenada por la presencia de estrés oxidativo elevado, una condición común encrónicoriñónenfermedad.61 Varios estudios in vitro e in vivo demostraron que el estrés oxidativo aceleratelómerodesgaste.62,63 Por cierto,telómeros, con su alto contenido en guanina, son altamente susceptibles al daño oxidativo,64 y las roturas de ADN monocatenario inducidas por el estrés oxidativo podrían ser un factor importante paratelómeroacortamiento durante la replicación del ADN.65
Fortalezas y limitaciones
Las fortalezas de esta investigación incluyen el gran tamaño de muestra de una población bien definida con una mediana de seguimiento de 4 años casi sin pérdida de seguimiento, homogeneidad de la población de estudio y una evaluación centralizada detelómerolongitudy medidas de resultado. La medida de Relacionadotelómerolongitudespecialmente es de suma importancia porque la estandarización entre laboratorios no es fácil de lograr y, por lo tanto, el proceso debe realizarse en el mismo laboratorio en exactamente las mismas condiciones en términos de protocolo, gen de referencia, instrumento, personal66 y procedimiento de extracción de ADN.67
Hay algunas limitaciones en este estudio. Primero, Relacionadotelómerolongitudse midió en leucocitos periféricos. Se sabe que la tasa de progresión a la senescencia difiere entre los subconjuntos de linfocitos.59 Desafortunadamente, no había datos disponibles sobre la composición del tipo de células sanguíneas en el alemán.CrónicoRiñónEnfermedadestudio y, por lo tanto, no fue posible investigar este aspecto. Saber Relacionadotelómerolongitudde variosriñónlos tipos de células serían de interés, pero no es posible obtenerlos en un gran estudio epidemiológico ya que esto requeriría material de tejido de biopsias. La segunda limitación incluye el diseño observacional del estudio, que no permite aclarar la causalidad o el mecanismo biológico. En tercer lugar, el estudio reclutó principalmentecrónicoriñónenfermedadpacientes en estadio G3 o A3, y los hallazgos pueden no ser generalizables a otros estadios decrónicoriñónenfermedad. En cuarto lugar, la asociación con causas específicas de muerte podría haber estado limitada por el poder estadístico, pero aún estaba presente para las 2 causas principales de muerte específicas. Finalmente, aunque nuestros análisis se ajustaron a los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, así como ariñónparámetros de la función, no podemos excluir la posibilidad de confusión residual por desconocido o no medido
variables Sin embargo, fue muy interesante ver que las estimaciones ajustadas por edad y sexo de Relatedtelómerolongitudpara varios resultados fueron muy estables con un mayor ajuste para las otras variables, lo que indica que Relacionadotelómerolongitudes relativamente independiente de otras variables cuando los datos se ajustan por edad y sexo.
Conclusiones
pariente bajotelómerolongitudcuantificado a partir de leucocitos de sangre periférica se asoció de forma independiente con todas las causasmortalidaddurante 4 años de seguimiento en pacientes con enfermedad moderadamente gravecrónicoriñónenfermedad. Esta asociación fue impulsada por la muerte por ECV, así como por la muerte por infecciones.
REFERENCIAS
La fuente es de Federica Fazzini, Claudia Lamina, etc.
