Bloqueo de los receptores AT II y denervación renal: ¿diferentes intervenciones con efectos renales comparables?

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Resumen

Fondo: Angiotensina Il(Ang Il) y lasimpático renalsistema nervioso ejercen una fuerte influencia en la excreción renal de sodio y agua. Probamos la hipótesis de que dosis ya bajas de un inhibidor de Ang I (candesartán) producirán efectos similares sobre la reabsorción tubular de sodio y agua en la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) como se observa después de la denervación renal (DNX).

Métodos: Medición de la presión arterial, frecuencia cardíaca (FC),simpático renalactividad nerviosa (RSNA), tasa de filtración glomerular (GFR), flujo plasmático renal (RPF), volumen de orina y sodio urinario. Para evaluar el control neuronal de la homeostasis del volumen, 21 días después de la inducción de CHF a través de un infarto de miocardio, las ratas se sometieron a una expansión de volumen (0,9 por ciento de NaCL; 10 por ciento del peso corporal) para disminuir la RSNA. Se estudiaron ratas CHF y controles con o sin DNX o pretratadas con el antagonista del receptor tipo Ang l-1 candesartán (0,5 ug i..). Resultados: Las ratas CHF excretaron solo 68 más el 10,2 por ciento del volumen de carga (10 por ciento del peso corporal) en 90 min. ratas CHF

pretratados con candesartán o después de que DNX se excretara del 92 al 103 por ciento como los controles. Las disminuciones de RSNA inducidas por la expansión de volumen se vieron afectadas en ratas con CHF, pero no se vieron afectadas por candesartán, lo que apunta a un efecto del fármaco intrarrenal. GFR y RPF no fueron significativamente diferentes en los controles o CHF. Conclusión: la función prominente del aumento de la retención de sal y agua de RSNA no pudo observarse durante más tiempo después del bloqueo del receptor de Ang II renal en ratas con CHF.

Palabras clave:Inervación simpática renal · Angiotensina II · Insuficiencia cardíaca congestiva · Ablación del nervio renal · Función renal

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Introducción

Se sabe desde el siglo XIX quesimpático renalLa inervación influye en la excreción de sal y agua delriñónel aumento de la actividad nerviosa simpática conduce a la retención de sodio y líquidos [1]. Durante años, una gran cantidad de estudios experimentales han demostrado que en la hipertensión, la actividad del nervio simpático renal (RSNA) está aumentada [2, 3].

Se prestó algo menos atención al hecho de que incluso en los trastornos de retención de volumen normotensos, el más importante clínicamente de los cuales es la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), hay un aumento en la actividad nerviosa simpática hacia el riñón [4, 5]. Aunque los efectos de la ablación del nervio renal en la hipertensión arterial se han estudiado durante un tiempo considerable [6-8], solo en los últimos 10 años se han estudiado los efectos de la denervación renal (DNX) en pacientes con insuficiencia cardíaca. [9-12].

Ablación de nervios renalesse ha probado en pacientes que padecen ICC con resultados positivos[13-16] y negativos [17,18]. Las revisiones y los metanálisis sobre la ablación del nervio renal en la insuficiencia cardíaca sugieren un posible beneficio de la intervención para los pacientes con enfermedades cardíacas, pero faltan estudios prospectivos más amplios [9-12].

Por otro lado, los efectos intrarrenales de la inervación simpática (es decir, sobre los glomérulos, la tubulina y el aparato yuxtaglomerular) también pueden verse considerablemente influenciados por la medicación, en particular por la administración de simpaticolíticos, 1 simpaticolíticos e inhibidores del sistema renina-angiotensina [3 ]. Especialmente con respecto a los efectos intrarrenales de la angiotensina II (Ang II), pudimos demostrar en estudios anteriores que las dosis bajas de un inhibidor de los receptores de Ang II condujeron a una mayor excreción normalizada de sodio y agua que ya no está influenciada por aumentos agudos y crónicos de RSNA. [19,20].

En estos experimentos, se midió la excreción de agua y sal, así como la tasa de filtración glomerular (GFR) y el flujo plasmático renal (RPF), para evaluar con precisión el efecto de las fibras nerviosas simpáticas en el riñón a través de parámetros funcionales. Por lo tanto, probamos la hipótesis de que las dosis bajas de un inhibidor de Ang II (candesartán) darán como resultado efectos similares en la reabsorción tubular de sodio y agua en la insuficiencia cardíaca congestiva como se observa después de DNX.

Material y métodos

Preparación de Animales y Procedimientos Experimentales

Ratas macho Sprague-Dawley, 250-300 g de peso corporal (Charles Riv-er Wiga, Sulzfeld, Alemania) se mantuvieron en una habitación a 24±2 grados con 60-80 por ciento de humedad y se alimentaron con una dieta normal que contenía 0.2 por ciento de sodio con libre acceso al agua del grifo. Los procedimientos estaban de acuerdo con la Guía de los Institutos Nacionales de Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Trabajo y aprobados por las agencias gubernamentales respectivas (Mittelfranken, Ansbach y Unterfranken, Würzburg, Alemania).

ICC experimental

Como se describió previamente [21], se usó la ligadura de la arteria coronaria intraventricular para producir ICC crónica. Las ratas se anestesiaron con metohexital sódico (50 mg/kg ip): después de iniciar la ventilación mecánica con aire ambiente, se accedió al corazón a través de una toracotomía media, se ligó la arteria coronaria intraventricular y se cerró el tórax. Todos los estudios posteriores se iniciaron no antes de 3 semanas después de la ligadura de la arteria coronaria. Las ratas tratadas con SHAM siempre se prepararon en paralelo.

Denervación Renal

Dos semanas después de la ligadura de la arteria coronaria, grupos de ratas con CHF o controles fueron denervados bilateralmente o se sometieron a operaciones simuladas. Luego de incisiones bilaterales en los flancos, se inició la DNX extirpando quirúrgicamente las arterias y venas renales de la adventicia, cortando todorenalhaces nerviosos bajo un microscopio de disección (25x) y tratando los vasos con una solución de fenol al 10 por ciento en etanol al 95 por ciento [19].

Configuración experimental

Tres semanas después de la ligadura de la arteria coronaria, se insertaron catéteres de polietileno en ratas anestesiadas en los vasos arteriales o venosos femorales y más tubos de polietileno en la vejiga para la recolección de orina [19]. Las grabaciones de RSNA del lado derecho se realizaron como se describió anteriormente en ratas sin DNX [22-24]. A través de un abordaje lateral, las fibras nerviosas renales fueron disecadas libres de tejido conectivo y colocadas en un electrodo bipolar. Las señales nerviosas se rectificaron en onda completa y se integraron en intervalos de 1-s con software de análisis y adquisición de datos disponible en el mercado (SciWorks 7.2, Da-taWave Technologies, Loveland, CO, Loveland, CO, EE. UU.).

Evaluación de las dosis del antagonista del receptor ANGIIATI candesartán

En un grupo separado de ratas Sprague-Dawley normales, se inyectaron 3 dosis del antagonista del receptor de Ang II candesartán (0.5, 1.5 y 3 ug iv) para inhibir los efectos de Ang II [25]. Para evaluar el bloqueo de los receptores AT de Ang II sistémicos, administramos 20 ng de ANG II por vía intravenosa 10 min antes y 10 min después de la inyección de candesartán. La dosis más baja de candesartán bloqueó las respuestas hemodinámicas y se utilizó en los estudios posteriores.

RenalSe estudiaron las respuestas a períodos de 10 min de una infusión con compresor de Ang II (13 ng/min) sobre el volumen de orina (UV) y la excreción urinaria de sodio (UwaV). Se infundió solución salina fisiológica por vía intravenosa a una velocidad de 60 ul/min hasta que se logró un estado de equilibrio (entrada de solución salina=salida de orina). Luego, después de 3 períodos de control, se agregó una dosis de compresor de Ang II a la infusión durante 10 min, seguida de otros 2 10min períodos de recuperación sin Ang I. Un grupo de ratas fue pretratado con solución salina, otro recibió 0.5ugi .v. del antagonista del receptor AT1-candesartán (inyección en bolo de 30 μL de volumen）. UV y UNAV en estos grupos fueron evaluados.

Expansión de volumen después del bloqueo del receptor ANGII en dosis bajas (0.5 ug de candesartán)

Tan pronto como se terminaron los preparativos quirúrgicos, se recolectó la orina en períodos de 15 min o 30 min. Se administró solución salina fisiológica a una velocidad de 60 uL/min durante toda la duración de los experimentos. Los aclaramientos de inulina y PAH se determinaron como se describió anteriormente [19].

Después de haber alcanzado el "estado estacionario", se inyectó como bolo el antagonista del receptor Ang I AT1-candesartán (0.5ug iv) o el vehículo (0.9 por ciento de NaCl) （ 30 μL volumen iv）. Después de períodos de control de 215 min, todas las ratas recibieron una prueba de volumen con solución salina durante 30 min (10 por ciento del peso corporal). A partir de entonces, hubo 3 períodos más de 30 min para la recuperación. Se recogieron muestras de sangre de 150 l en el punto medio de cada período para evaluar la TFG y el RPF. Al final de los experimentos, se insertó un catéter a través de la arteria carótida derecha en el ventrículo izquierdo y se utilizó para medir la presión diastólica final del ventrículo izquierdo [21], lo que proporcionó una evaluación más directa de la contractilidad miocárdica en comparación con los métodos ecocardiográficos [26]. ]. Finalmente, se administraron 3 mg del agente bloqueador ganglionar trimetafam-camsilato (Hoffmann-La Roche, Basilea, Suiza) para inhibir la RSNA postsináptica. La actividad de fondo que todavía estaba presente se restó de la actividad registrada a lo largo de los experimentos. En la Figura 1 se presenta un diagrama de flujo de los principales experimentos del proyecto.

Análisis de orina

El volumen de orina se midió gravimétricamente. Las concentraciones de sodio en orina y plasma se evaluaron mediante fotometría de llama. Los valores para el volumen urinario se expresaron por gramo de peso corporal. Las concentraciones de inulina y PAH en orina y plasma se determinaron mediante los métodos de antrona y etilendiamina para evaluar la eliminación de inulina y PAH [19].

Estadísticas

RSNA integrado se registró como μV × s. Los valores de referencia de RSNA (UV × s), la medición de la presión arterial (mm Hg) y la frecuencia cardíaca (bpm) se analizaron utilizando ANO-VA unidireccional con la prueba post hoc de Dunnett. La significación estadística se definió como p<0.05. data="" are="" given="" as="" group="" means±se="" in="" the="" results="" section="" or="" tables="" and="" displayed="" in="" the="" figures="" as="" box="" and="" whiskers="" plots.="" sigmastat="" 3.5(systat="" software)="" was="" used="" for="" statistical="">

Resultados

Se inyectaron 20 ng de Ang II por vía intravenosa 10 min antes y 10 min después de la administración de candesartán. Los resultados se muestran en la Figura 2. Las dosis más altas bloquearon la respuesta presora a la Ang II exógena significativamente en - 69 ± 7 por ciento (1,5 ug) y 82 ± 5 por ciento (3 ug), respectivamente. La n dosis más baja (0,5 ug) no afectó significativamente al presor

El peso corporal medio de los animales con insuficiencia cardiaca y los controles se proporciona en detalle en la Tabla 1. Cabe señalar que el peso corporal de las ratas con insuficiencia cardiaca y los controles no fue significativamente diferente. Por lo tanto, la retención de volumen significativa en estas ratas sugiere que aún no se había producido un estado edematoso grave en este punto en el tiempo.

La relación peso del corazón/peso corporal fue significativamente mayor en las ratas con CHF que en los controles ({{0}}.49±0.07 por ciento en CHF vs.0.35±0.08 en control S). La presión diastólica final del ventrículo izquierdo aumentó significativamente en ratas con insuficiencia cardíaca (18,9 ± 8,1 mm Hg) en comparación con los animales de control (2,9 ± 1,2 mm Hg). Ambos parámetros sugieren CHFin manifiesto en nuestros animales de experimentación.

respuesta a Ang II exógena. Sin embargo, la dosis más baja del inhibidor del receptor AT{{0}} demostró ser aún efectiva en los receptores AT1 renales, ya que la retención de agua y sodio inducida por una dosis compresora de Ang II (13 ng/min ), podría verse afectada después del pretratamiento con 0,5 ug de candesartán (Fig. 3）.

del 92 al 103 por ciento, que fue significativamente mayor que la tasa de excreción de los animales con insuficiencia cardiaca no tratados. Como se muestra en la Tabla 2, la tasa de flujo urinario (UV) y la excreción urinaria de Na (UNA V) aumentaron y alcanzaron niveles máximos durante el período de expansión de volumen y regresaron a los valores de control durante los terceros 30 períodos de recuperación. Este patrón fue similar para los 6 grupos de animales sin diferencias significativas entre ellos. Sin embargo, los animales con ligadura de la arteria coronaria exhibieron un aumento significativamente menor de UV y UNAV en comparación con los controles respectivos y los animales pretratados con el inhibidor de AT1 o DNX.

Los cambios medios de RSNA en ratas con ligadura de arteria coronaria y animales de control durante la expansión y recuperación de volumen se muestran en la Figura 5, respectivamente. Los niveles basales absolutos de RSNA fueron de 500±39 μV para los grupos con insuficiencia cardíaca y de 370 ± 34 μV para los controles. En ratas con ligadura de la arteria coronaria, la disminución máxima de RSNA se produjo después de 20 min y en los animales de control 15 min después del inicio de la expansión de volumen . No hubo diferencia significativa en la depresión máxima de RSNA. En los primeros 30 minutos después del cese de la expansión de volumen, RSNA volvió a los valores de control en ratas con ligadura de la arteria coronaria y permaneció allí durante el período de recuperación. Sin embargo, en los animales de control, la RSNA permaneció deprimida. La RSNA fue significativamente diferente entre las ratas con ligadura de la arteria coronaria y los animales de control durante todo el período de recuperación de 1,5 horas. Este patrón no fue influenciado por el pretratamiento con el inhibidor de Ang I AT1 candesartán.

En ninguno de los grupos experimentales, la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la TFG o el RPF se vieron afectados por los procedimientos experimentales. Los datos de GFR y RPF se muestran en la Figura 6a,b. Los datos agrupados sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca se dan en la Tabla 3.

Discusión

Nuestros datos sugieren que los efectos tubulares del aumento de la actividad nerviosa simpática (reabsorción de sodio y agua) pueden inhibirse con dosis bajas de inhibidores del receptor de Ang II. Este hallazgo podría tener importancia clínica ya que los efectos sobre la retención de sal y agua son importantes en los trastornos de retención de sodio como la insuficiencia cardíaca congestiva.

Hay varios mecanismos por los cuales RSNA y Ang II influyen en el manejo renal de sodio y agua, lo que lleva a efectos similares sobre la excreción de sodio y agua en situaciones de aumento de RSNA: por ejemplo, la actividad nerviosa simpática estimula el aparato yuxtaglomerular además de sus efectos tubulares para que un se producirá una secreción de renina dependiente de los nervios [27]. Los efectos intrarrenales de Ang II sobre la excreción de sal y agua, especialmente en el sitio luminal del túbulo28] podrían influir en la reabsorción de sodio independientemente de RSNA, que se sabe que interfiere con la reabsorción de sodio en estos mismos sitios [3].

Por otro lado, se podría considerar que nuestros resultados respaldan la opinión de la literatura de que los efectos tubulares del aumento de la actividad nerviosa simpática (reabsorción de sodio y agua) probablemente dependan mucho de la Ang II intrarrenal [29-31].

Independientemente de los mecanismos involucrados, la pregunta clave es si la denervación simpática renal, un procedimiento que destruye los sistemas de control fisiológico, puede proporcionar beneficios clínicos importantes en pacientes con ICC (con y sin hipertensión), además de la terapia con medicamentos, por ejemplo, inhibidores de Ang I. terapéutica.

La ablación del nervio renal destruye físicamente una parte del sistema nervioso cardiovascular. Pero estos nervios vuelven a crecer y se sabe poco de los efectos posteriores sobre la función renal [32], lo que complica el problema.

Además, hay indicios de que la inervación simpática delriñónpodría ayudar a mantener la perfusión de los riñones en casos de pérdida de sangre [24, 33,34]. Este podría ser un punto a tener en cuenta para los pacientes cardiovasculares de edad avanzada, ya que cada vez más pacientes de edad avanzada se someten a cirugía [35].

El NHE3 (Na más/H más intercambiador 3) es el transportador Nat más importante en los túbulos proximales del riñón [36] y está relacionado con Ang II y trastornos hipertensivos relacionados. In vitro, las concentraciones nanomolares de Ang Il aumentaron la expresión de NHE3 en células del túbulo proximal cultivadas [37,38]. In vivo, las dosis supresoras bajas de Ang I también aumentaron significativamente la expresión de NHE3, así como la reabsorción proximal de Nat [39]. Recientemente, se informó una relación directa entre Ang II y NHE3 en el tu-blues proximal del riñón con alteración de la respuesta de natriuresis por presión [40].

Además, se dice que la estimulación de la reabsorción de sodio en los conductos colectores está fuertemente influenciada por la activación del receptor de Ang II tipo 1-de los canales epiteliales de Na y otros transportadores distales[41-43]. Por lo tanto, Ang I influye en la reabsorción de sodio al menos en los mismos segmentos tubulares que RSNA.

Incluso con infusiones agudas de dosis bajas de Ang II, observamos fácilmente un aumento de la retención de sodio y agua en nuestros experimentos. Dado que sólo se investigó la excreción de una infusión salina corta como prueba funcional "clásica" de la inhibición simpática renal lograda, se pudieron comparar diferentes grupos experimentales en condiciones bastante similares. En particular, en animales con infarto de miocardio, el flujo sanguíneo renal y la TFG no fueron diferentes en los diversos grupos de ratas con CHF y de control. Además, observamos que la administración aguda de un inhibidor de Ang I no influyó en RSNA en ninguno de los grupos investigados. Esta observación sugiere que el candesartán no influyó en la generación central de actividad nerviosa simpática. Sin embargo, el candesartán podría haber afectado la interacción entre Ang I y las fibras nerviosas simpáticas cerca del sistema tubular. RSNA se registra antes de que las fibras nerviosas ingresen al riñón y viajen al sistema tubular. Sin embargo, la administración crónica de fármacos que inhiben los efectos de la Ang II puede provocar una reducción más pronunciada del flujo de salida simpático central. Esto se ha demostrado mediante registros nerviosos directos [2]. El sitio de acción de esta disminución sistémica crónica del sistema nervioso simpático puede ser el área postrema que contiene una alta concentración de receptores de Ang II[44], donde la barrera hematoencefálica es deficiente y permite que las sustancias de la circulación sistémica influyan en el sistema central. neuronas [45].

La Ang II endógena podría modular la antinatriuresis y la antidiuresis mediadas por los nervios mediante acciones presinápticas o postsinápticas a nivel tubular: se ha demostrado la facilitación presináptica de la liberación del transmisor de las várices simpáticas por parte de la Ang II [46]. Ang II también puede exhibir un sinergismo postsináptico con la norepinefrina liberada [47]: en este informe, se presentaron resultados que sugieren que las respuestas tubulares mediadas neuralmente requieren niveles bajos de Ang I circulante, ya que cuando se inhibe la producción del péptido, el sistema nervioso renal la antinatriuresis y la antidiuresis inducidas se eliminan, pero se volverán a ver durante la infusión de Ang II. Se argumentó además que Ang I ejerce su acción en las uniones nerviosas renales de las células epiteliales del túbulo renal. En otros informes, la Ang II intrarrenal facilitó la reabsorción de sodio mediada por los adrenoceptores alfa en respuesta al estrés a través de los receptores de Ang II posinápticos y presinápticos [48]. Por lo tanto, Ang Il puede tener una importancia putativa para los efectos tubulares de la actividad nerviosa renal simpática sobre la excreción de sal y agua con aumentos agudos en RSNA [19], así como con aumentos crónicos de actividad en cirrosis hepática [20] e ICC.

En modelos animales, DNX indujo cierta mejora en los grupos de insuficiencia cardíaca que exhibieron una actividad nerviosa simpática marcadamente aumentada 49]. Los informes sobre la ablación del nervio renal en pacientes que sufren de ICC no siempre han mostrado beneficios consistentes [17, 18]. En un estudio de factibilidad prospectivo de un solo grupo que utilizó ablación del nervio renal en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica y disfunción renal, se pudieron demostrar reducciones significativas en NT-proBNP, pero no mejoras adicionales en la función cardíaca o renal [14]. Por otro lado, un estudio con 60 pacientes que padecían CHF con fracción de eyección reducida informó una mejora de la función cardíaca según lo evaluado por la clasificación de la NYHA después de la ablación del nervio renal acompañada de un aumento de la distancia de caminata de 6 minutos y cambios favorables en NT proBNP. [13]. Además, en un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado de un solo centro, la ablación del nervio renal en 60 pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica mejoró la función cardíaca y la tolerancia al ejercicio [16]. Finalmente, en pequeña factibilidad, se encontró que un estudio de ablación del nervio renal beneficia a los pacientes en insuficiencia cardíaca en etapa temprana [15].

En ninguna de estas investigaciones el diseño del estudio controló rigurosamente los medicamentos concomitantes que usaban los pacientes. Por lo tanto, los efectos de la inhibición de Ang II sobre la reabsorción tubular de sodio y agua o los efectos inhibitorios de los inhibidores beta-adrenérgicos sobre el aparato yuxtaglomerular que libera renina al aumentar la actividad nerviosa simpática [50] no pueden discutirse apropiadamente en el contexto de la ICC. .

Las fibras nerviosas aferentes se encuentran y viajan desde los riñones hasta el sistema nervioso central [51]. Se informó que la actividad del nervio renal aferente en reposo aumentó en ratas con ICC. Este hallazgo se interpretó como una sugerencia de que en la ICC el tráfico nervioso aferente renal alterado podría ser responsable del aumento del flujo de salida simpático central observado [51]. El mecanismo puede implicar una producción alterada de óxido nítrico en el núcleo paraventricular hipotalámico, ya que se ha demostrado que la denervación aferente renal específica previene la disminución del óxido nítrico neuronal en el núcleo paraventricular en ratas con insuficiencia cardíaca, lo que contribuye a la regulación a la baja de la actividad simpática [51].

En modelos animales de hipertensión, se ha observado que la denervación puramente aferente de los riñones mediante rizotomía dorsal reduce la presión arterial [52]. Estos resultados sugieren que es probable que un papel importante de la actividad del nervio renal aferente influya en el flujo de salida simpático central. Dado que, además de la inervación simpática eferente del riñón, obviamente también existe una inervación aferente del riñón, que hasta ahora no se ha entendido bien y que influye en la generación de actividad simpática, obviamente no hay una sola razón para hacer indicaciones para la ablación del nervio renal en cualquier enfermedad con mucho cuidado.

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