Alteraciones cardiovasculares autonómicas en la enfermedad renal crónica: efectos de la diálisis, el trasplante renal y la denervación renal
Feb 28, 2022
Introducción
El control autonómico de la circulación sufre profundas alteraciones en forma crónica.enfermedad del riñon,con importantes efectos sobre la regulación parasimpática y simpática del corazón y la circulación periférica [1•, 2•]. Estas alteraciones pueden tener importantes resultados clínicos adversos en pacientes con enfermedades crónicas.enfermedad del riñon, lo que da lugar tanto a la aparición de episodios agudos de hipotensión intradiálisis como al desarrollo y la progresión de complicaciones cardiovasculares, como cardiopatía hipertensiva, arteriopatía coronaria, insuficiencia cardiaca y arritmias cardiacas importantes, lo que lleva a un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares mortales y no mortales. eventos [1•, 2•]. Si y en qué medida estas alteraciones autonómicas son irreversibles o pueden verse afectadas favorablemente por la hemodiálisis ytrasplante de riñónse debate Comenzamos esta revisión describiendo las alteraciones en el control cardiovascular simpático y parasimpático que ocurren en presencia de enfermedad crónica.enfermedad del riñony discutiendo los resultados de los estudios realizados por nuestro grupo y otros sobre este tema. Luego describimos los mecanismos responsables de estas alteraciones, centrándonos en particular en la alteración de la modulación refleja del impulso cardiovascular vagal y adrenérgico. A esto le sigue una evaluación en profundidad de un tema debatido, la reversibilidad de la disfunción autonómica por el procedimiento de hemodiálisis, con énfasis específico en los datos recopilados por nuestro grupo. Las modificaciones en la regulación cardiovascular autonómica ejercidas portrasplante renalluego se discutirá. Finalmente, se hará hincapié en el impacto autonómico derenaldenervación cuando se utiliza en el tratamiento de enfermedades crónicasenfermedad del riñonHipertensión resistente relacionada.
Palabras clave:Sistema nervioso simpático . Barorreflejo. Reflejo cardiopulmonar. Insuficiencia renal . hemodiálisis. Trasplante renal. Denervación renal.enfermedad del riñon
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Alteraciones cardiovasculares autonómicas en la enfermedad renal crónica
La primera evidencia de que la crónicaenfermedad del riñonse caracteriza por disfunción autonómica cardiovascular se remonta a 50 años atrás, cuando Goldberger y colaboradores y Soriano y colaboradores [3, 4] informaron que la frecuencia cardíaca responde a la maniobra de Valsalva, fisiológicamente caracterizada por un aumento (fase de tensión) seguida de una reducción (liberación). fase), experimentan profundos cambios en los pacientes urémicos. Específicamente, las respuestas de reducción de la frecuencia cardíaca parecían estar comprometidas al principio del curso clínico de laenfermedad del riñon.Estos hallazgos, que han sido confirmados y ampliados en los años siguientes por otros investigadores [5, 6], se atribuyeron a una alteración en la regulación parasimpática de la actividad del nódulo sinusal [1•, 7, 8]. Se sugirió que las alteraciones son responsables de la incapacidad del gasto cardíaco para aumentar en respuesta a la reducción de la resistencia vascular periférica, lo que lleva a la frecuente aparición de hipotensión intra o posdiálisis [9].
Junto con las alteraciones parasimpáticas mencionadas anteriormente, laenfermedad del riñonTambién se caracteriza por anomalías profundas en el control cardiovascular simpático. Estos se describieron originalmente sobre la base de la medición de las concentraciones de norepinefrina en plasma venoso [10-12]. Este enfoque tiene la limitación de que no es posible determinar si y en qué medida los niveles circulantes aumentados del neurotransmisor adrenérgico reflejan un verdadero aumento del flujo de salida cardiovascular simpático. El aumento de los niveles plasmáticos de norepinefrina puede depender no sólo del aumento de la secreción de las terminaciones nerviosas adrenérgicas, sino también de la reducción del aclaramiento tisular y/o la alteración de la recaptación neuronal [13•]. A pesar de estas limitaciones, la evaluación de la función simpática en pacientes crónicosenfermedad del riñonse ha basado durante muchos años en el análisis de la norepinefrina en plasma venoso, que se ha demostrado que aumenta constantemente, particularmente en las etapas más avanzadas de la enfermedad crónica.enfermedad del riñon.
Durante los últimos 30 años, la evaluación del impulso cardiovascular adrenérgico humano ha recibido un interés renovado por parte de investigadores y médicos debido a la disponibilidad de nuevas técnicas analíticas que pueden superar las limitaciones del ensayo de norepinefrina en plasma. Estos incluyen la técnica de derrame de norepinefrina radiomarcada, el análisis espectral de potencia de la señal de la frecuencia cardíaca, la neuroimagen y el registro microneurográfico directo del tráfico nervioso simpático posganglionar eferente en los nervios periféricos (braquial o peroneo) [13•]. La técnica de derrame de norepinefrina, que se basa en el uso de material radiomarcado, se emplea ampliamente en otras condiciones clínicas caracterizadas por sobreestimulación simpática, como insuficiencia cardíaca, hipertensión, obesidad y síndrome metabólico, para definir los patrones de impulso adrenérgico regional en elrenal,circulación coronaria y cerebral. Su uso en los pacientes con enfermedades crónicas.enfermedad del riñones potencialmente peligroso debido a la posibilidad de acumulación de trazadores radiactivos y de valor muy limitado para comprender la función simpática regional porque la depuración de todo el cuerpo de la norepinefrina radiomarcada depende de la conservaciónfunción renal[13•]. Otro enfoque para la investigación de la función autonómica es el análisis espectral de potencia de la variabilidad de la frecuencia cardíaca [13•]. Este enfoque tiene atractivo porque no es invasivo y es relativamente fácil y económico de realizar. También tiene limitaciones significativas, particularmente como un indicador cuantitativo y específico de la actividad simpática cardíaca, en oposición a la parasimpática, y su percepción no se extiende más allá del control simpático de la frecuencia cardíaca [13•]. A pesar de estas limitaciones, el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca en pacientes urémicos ha confirmado que la regulación parasimpática de la actividad del nódulo sinusal está alterada en pacientes urémicos [14-17].
Por el contrario, el registro directo del tráfico nervioso simpático del músculo posganglionar eferente proporciona información directa sobre el comportamiento del flujo de salida simpático central en pacientes crónicos.enfermedad del riñon[13•]. Estos datos fueron revisados recientemente por nuestro grupo en un metanálisis de 29 estudios con un total de más de 600 pacientes urémicos participantes [18••]. Nuestro análisis reveló cinco hallazgos principales. Primero, similar a la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la obesidad, laenfermedad del riñonse caracteriza por la activación del sistema nervioso simpático que involucra al corazón ya la circulación periférica [13•, 19–23]. En segundo lugar, el aumento del tráfico nervioso simpático se produce tanto en la enfermedad crónica leve a moderada como en la grave.enfermedad del riñon,lo que indica que la activación simpática comienza temprano en el curso clínico deenfermedad del riñony aumenta con la severidad derenaldeterioro [20, 23]. En tercer lugar, como se ha descrito en la hipertensión y la insuficiencia cardiaca, la sobrecarga adrenérgica que se produce en las primeras fases de la enfermedad crónicaenfermedad del riñonpuede desempeñar un papel compensatorio que preserva la perfusión tisular adecuada, pero puede causar con el tiempo efectos adversos que dan como resultado el desarrollo y la progresión del daño orgánico, como hipertrofia ventricular izquierda y disfunción diastólica, reducción de la distensibilidad arterial y deterioro de la función endotelial y la distensibilidad vascular. 1•, 2•, 13•, 24–26]. En cuarto lugar, la magnitud de la sobrecarga adrenérgica aumenta progresivamente a medida que desciende el filtrado glomerular en las diferentes fases clínicas de la enfermedad (fig. 1). Esto se puede detectar en casos crónicos.enfermedad del riñonde diversas etiologías, como nefroesclerosis, glomerulonefritis crónica y nefritis intersticial [19–23, 27]. Finalmente, la sobreestimulación simpática no se produce a nivel de la circulación cutánea, presumiblemente debido a la acción adrenérgica en el lecho vascular de la piel [2•].
Otro enfoque para evaluar la función simpática es la técnica de neuroimagen, que utiliza una cantidad muy pequeña de amina simpática radiomarcada (123metayodobenzoguanidina) para obtener imágenes de la inervación simpática de un órgano determinado, en particular el corazón [13•]. En pacientes urémicos, hay un lavado rápido del material radiomarcado del corazón, presumiblemente debido a la reducción del almacenamiento vesicular o al aumento de la liberación de norepinefrina endógena de los nervios adrenérgicos cardíacos [28, 29]. La forma más fácil de evaluar la función cardiovascular mediada por el sistema simpático es mediante la evaluación de la frecuencia cardíaca en reposo. Esto se basa en la evidencia de que los valores elevados de la frecuencia cardíaca (1) dependen del aumento del impulso adrenérgico hacia el corazón y, en menor medida, de la reducción del tono parasimpático [1•], (2) son comunes en condiciones caracterizadas por activación simpática, como la insuficiencia cardíaca, la hipertensión y la obesidad [30], y (3) están directa y significativamente relacionados con marcadores adrenérgicos bien establecidos, como la norepinefrina plasmática y el tráfico nervioso simpático muscular, en diversas formas de enfermedades metabólicas y cardiovasculares, así como enfermedades crónicas.enfermedad del riñon[31]. Sin embargo, un estudio reciente de nuestro grupo sugiere que en pacientes crónicosenfermedad del riñon,la frecuencia cardíaca no refleja el grado de deterioro funcional, según la medición de la tasa de filtración glomerular estimada [32]. Esta variación es de lo que se ve al medir directamente el tráfico nervioso simpático muscular a través de microneurografía clínica en pacientes con enfermedad crónica.enfermedad del riñon. Esto sugiere que la sensibilidad de la frecuencia cardíaca como marcador simpático es menor en pacientes crónicos.enfermedad del riñonque en la insuficiencia cardíaca, la obesidad o la hipertensión.
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Alteraciones en el Control Cardiovascular ReflejoExiste evidencia concluyente de que el control vagal alterado de la frecuencia cardíaca y el impulso simpático mejorado que se observan en pacientes crónicosenfermedad del riñontienen un origen reflejo. La evidencia de un control vagal alterado de la frecuencia cardíaca se remonta a la observación de que la respuesta bradicárdica a la estimulación de los barorreceptores arteriales a través de una inyección intravenosa en bolo de fenilefrina se redujo significativamente en pacientes en hemodiálisis crónica en comparación con controles sanos de la misma edad [7]. Este hallazgo se confirmó posteriormente utilizando otros métodos de evaluación de la función simpática, como la inyección intravenosa en bolo de angiotensina o la inhalación de nitrato de amilo, o la evaluación de la sensibilidad barorrefleja espontánea a través del análisis espectral de potencia de la señal de la frecuencia cardíaca con el método de transformada rápida de Fourier [8, 14–17].
Nuestro grupo investigó el control cardiovascular reflejo autonómico en 25 pacientes urémicos jóvenes (edad: 31,2±2,6 años, media ± SEM) mantenidos en hemodiálisis tres veces por semana durante una media de 4 años de seguimiento (34). Evaluamos el control de barorreceptores y receptores cardiopulmonares de la circulación antes y después de la hemodiálisis en todos los pacientes y en un grupo seleccionado de pacientes, siguiendotrasplante de riñón[1•, 33, 34]. El estudio fue aprobado por los Comités de Ética de las instituciones involucradas. El control de la frecuencia cardíaca por parte de los barorreceptores carotídeos se evaluó mediante la técnica de la cámara del cuello [33], que permitió la estimulación selectiva de los barorreceptores carotídeos aumentando progresivamente la presión transmural carotídea mediante la aplicación de presiones negativas en la cámara del cuello. La reducción refleja de la frecuencia cardíaca se midió durante los 2 o 3 ciclos cardíacos inmediatamente posteriores al estímulo del barorreceptor mediante el análisis del trazado del EKG. La sensibilidad barorrefleja se expresó como la pendiente de la regresión lineal entre el alargamiento del intervalo RR en el EKG y la presión negativa aplicada alrededor del cuello. Como se muestra en la Fig. 2, la sensibilidad del barorreflejo se redujo significativamente en los pacientes urémicos (barras negras) en comparación con un grupo de 10 controles sanos de la misma edad (barras blancas), lo que confirma el deterioro en el control de la frecuencia cardíaca por los barorreceptores carotídeos.
También evaluamos el control de los receptores cardiopulmonares de la resistencia vascular del antebrazo, la concentración de norepinefrina en plasma venoso y la actividad de renina en plasma en estos pacientes. Utilizamos la técnica clásica de presión negativa en la parte inferior del cuerpo, que, al reducir el retorno venoso al corazón, desactiva los receptores sensibles al volumen en las cavidades cardíacas y el lecho vascular pulmonar [34]. Como se muestra en la Fig. 3 (barras blancas), esta maniobra indujo un marcado aumento en el tono vasoconstrictor simpático en el lecho vascular del músculo esquelético, con aumentos significativos en la resistencia vascular del antebrazo y la concentración de norepinefrina en plasma venoso y la actividad de renina en sujetos de control normales. Todas estas respuestas reflejas estaban marcadamente atenuadas en pacientes con enfermedades crónicas.enfermedad del riñon, particularmente en aquellos con enfermedad en etapa terminal (barras negras) [33]. Nuestros hallazgos más recientes también indican que, junto con las alteraciones del reflejo barorreflejo arterial y cardiopulmonar, laenfermedad del riñontambién se caracteriza por una marcada activación tónica de los quimiorreceptores, que puede contribuir adicionalmente al aumento del impulso simpático que se observa en estos pacientes [35].
Efectos autónomos y reflejos de la hemodiálisisMuchos estudios han examinado el impacto de la hemodiálisis a largo plazo en el control cardiovascular autonómico [1•, 5, 19, 33, 36, 37]. Si bien los resultados generalmente no lograron demostrar una mejoría significativa en la disfunción autonómica relacionada con la uremia, se informaron algunas excepciones. Como se mencionó anteriormente, evaluamos las respuestas reflejas carótidas y cardiopulmonares en pacientes urémicos antes y después del procedimiento de hemodiálisis aguda [33]. Encontramos que, después de una sola sesión de hemodiálisis, el control de la frecuencia cardíaca por parte de los barorreceptores carotídeos se potenció significativamente, y las respuestas vasculares y humorales a la desactivación de los receptores cardiopulmonares mejoraron significativamente (Fig. 3). Entre los factores propuestos para explicar los diferentes resultados reportados en los diversos estudios publicados, el principal es la duración del estado urémico, que es
asociado con una neuropatía que suele ser irreversible y que no responde a intervenciones terapéuticas como la hemodiálisis. Además, el tipo de procedimiento dialítico empleado puede afectar las respuestas autonómicas. Este puede ser el caso de la hemodiálisis nocturna, de la que se ha informado que reduce los niveles plasmáticos de norepinefrina, aumenta la vasodilatación dependiente del endotelio, mejora la sensibilidad barorrefleja y normaliza la presión arterial de pacientes hipertensos con enfermedad terminal.enfermedad renal[38, 39]. Este también puede ser el caso de la hemofiltración o la ultrafiltración, pero no de la diálisis peritoneal, de la que no se ha informado que altere los trastornos autonómicos detectados en pacientes urémicos [1•, 36, 40]. Se ha demostrado que el uso de sesiones frecuentes (diarias) de hemodiálisis a corto plazo sin aumentar el tiempo total de diálisis reduce significativamente el tráfico nervioso simpático, creando así una opción terapéutica válida para el procedimiento habitual de tres veces por semana [41].
Efectos autonómicos y reflejos del trasplante de riñónLa evidencia reportada anteriormente no aclara un tema crucial, si y en qué medida las anormalidades autonómicas y reflejas que ocurren en la enfermedad crónicaenfermedad del riñontienen una naturaleza funcional más que estructural y si pueden revertirse mediante tratamiento. Esta pregunta recibió una respuesta clara a partir de los resultados de los estudios que evaluaron el impacto potencial detrasplante de riñónsobre la función autonómica y refleja. Estos estudios mostraron que el control parasimpático del corazón mejora claramente despuésrenaltrasplante. Esto se documentó hace años mediante la evaluación de las respuestas de la frecuencia cardíaca a la maniobra de Valsalva y la relación espiración/inspiración y, más recientemente, mediante el análisis espectral de potencia de la señal de la frecuencia cardíaca [1•, 5, 6, 15, 42]. El control barorreflejo de la frecuencia cardíaca, evaluado mediante la técnica de la cámara del cuello, también mejoró significativamente en los 9 pacientes urémicos que examinamos 3 meses despuéstrasplante de riñón(Figura 2) [33]. Otros investigadores han detectado una potenciación similar utilizando la técnica de infusión de fármacos vasoactivos [1•]. Al igual que el barorreflejo arterial, el reflejo cardiopulmonar experimenta una mejora significativa despuéstrasplante de riñón. Descubrimos que el aumento de la resistencia vascular del antebrazo, la norepinefrina del plasma venoso y la actividad de la renina plasmática desencadenada por la desactivación del receptor cardiopulmonar inducida por un grado leve de presión negativa en la parte inferior del cuerpo se potenció significativamente despuéstrasplante de riñón, las respuestas reflejas se vuelven casi indistinguibles de las observadas en personas sanas [33].
Usando norepinefrina en plasma venoso como marcador del impulso adrenérgico, nosotros y otros encontramos una reducción significativa después detrasplante renal[1•, 2•, 33]. Este también fue el caso cuando se empleó la formación de imágenes con 123metaiodobenzoguanidina [42]. Sin embargo, otros métodos de evaluación de la función simpática no respaldaron la desactivación neuroadrenérgica observada despuéstrasplante renalcon estos métodos. Esto fue particularmente cierto para los resultados de los estudios basados en microneurografía clínica, que no pudieron demostrar efectos simpáticoinhibidores significativos detrasplante renal[20]. Este hallazgo probablemente esté relacionado con la simpatoexcitación provocada por ciclosporina, tacrolimus u otros agentes inmunosupresores administrados para evitarriñónrechazo del aloinjerto [43, 44]. La retención de los riñones nativos enfermos es otra causa de simpatoexcitación, y la extirpación quirúrgica de los riñones nativos combinada contrasplante renalpuede permitir la normalización casi completa de la función cardiovascular simpática [20]. Este hallazgo sugiere que las señales que surgen de los riñones nativos que activan el sistema nervioso central pueden enmascarar los verdaderos efectos inhibidores simpáticos detrasplante de riñónen pacientes urémicos [45].
LA CITANCHE MEJORARÁ LA INSUFICIENCIA RENAL/RENAL
Efectos de la denervación renal sobre las alteraciones autonómicas relacionadas con la insuficiencia renalEstudios clínicos recientes han demostrado que la ablación bilateral de larenalnervios puede resultar en beneficios sostenidos parafunción renalen pacientes con enfermedades crónicasenfermedad del riñon[46•, 47]. En este contexto también se han observado reducciones marcadas en el tráfico nervioso simpático muscular y en la liberación de norepinefrina en todo el cuerpo [22]. No se dispone de información sobre el impacto derenaldenervación en el control cardiovascular parasimpático, aunque la observación de que no se observaron cambios claros en la frecuencia cardíaca despuésrenalla denervación [22, 46•, 47, 48] habla en contra de un efecto importante del procedimiento sobre la regulación vagal del corazón. Del mismo modo, no se ha informado de ninguna observación sobre el impacto derenaldenervación sobre el control cardiovascular reflejo en pacientes conenfermedad del riñon,aunque se ha informado una mejora en el control barorreflejo del tráfico nervioso simpático en pacientes con hipertensión resistente verdadera y conservadafunción renal [49].
Conclusiones
Esta revisión plantea una pregunta que debe plantearse, a saber, por qué debemos evaluar y definir el perfil cardiovascular autonómico en pacientes con enfermedades crónicas.enfermedad del riñon.La respuesta se basa en la evidencia de que la función autonómica tiene relevancia pronóstica independiente en estos pacientes. Esto se ha demostrado para la norepinefrina en plasma venoso, donde los niveles circulantes elevados de este neurotransmisor adrenérgico (y, por lo tanto, probablemente mayores niveles de activación simpática) se han asociado con una tasa de supervivencia más baja, incluso después de que los datos se ajustaron por factores de confusión [50]. Esto también se ha demostrado para anomalías en el análisis espectral de potencia de la frecuencia cardíaca 24-h, los mayores niveles de variabilidad de la frecuencia cardíaca se asocian con un mayor riesgo de desarrollar arritmias cardíacas potencialmente mortales y muerte súbita en pacientes urémicos [51, 52 ]. Por lo tanto, la evaluación de los perfiles cardiovasculares autonómicos de pacientes con enfermedades crónicasenfermedad del riñonproporciona información útil para la evaluación de su riesgo cardiovascular individual y, por tanto, para definir la intervención terapéutica más adecuada.
