Deficiencia de autofagia en los trastornos del neurodesarrollo, parte 3

FIP200 (también conocido como Rb1cc1) es un gen esencial para la inducción de autofagia. El grupo de Guan informó anteriormente que el agotamiento de FIP200 causa una pérdida progresiva de NSC y altera la diferenciación neuronal en el cerebro posnatal de ratones, que puede rescatarse mediante el tratamiento con el antioxidante N-acetilcisteína [58].

Con la continua profundización de la investigación genética en los últimos años, las personas tienen una comprensión más profunda de la relación entre los genes y la memoria. Cada uno de nosotros tiene un cierto grado de influencia genética en nuestra memoria.

Algunas personas nacen con excelente memoria, mientras que otras pueden olvidar más fácilmente o tener dificultades para recordar. El factor clave radica en los distintos genes de nuestro cuerpo y cómo se expresan. Algunos de estos genes se consideran "genes esenciales" y desempeñan un papel vital en nuestra memoria y capacidades cognitivas.

Específicamente, los investigadores descubrieron que los genes esenciales son factores importantes que pueden influir en el desarrollo y función de nuestro cerebro. Estos genes pueden afectar nuestra función celular de diferentes maneras, afectando nuestra cognición y comportamiento.

Además, se cree que los genes esenciales alteran nuestras sinapsis y aumentan la tasa metabólica del cerebro, aumentan la cantidad de neuronas y mejoran la memoria y el aprendizaje. Por tanto, la investigación genética puede ayudarnos a comprender mejor los procesos de desarrollo cognitivo y de la memoria y cómo afrontar los trastornos del aprendizaje y la memoria.

Cabe mencionar que los genes esenciales ocupan posiciones específicas en el genoma humano. Se cree que estas ubicaciones son áreas asociadas con el desarrollo cognitivo y neurológico, lo que ilustra la importancia de estos genes para la inteligencia y la memoria humanas.

Por tanto, podemos decir que los genes esenciales son parte integral de la memoria humana y juegan un papel crucial en nuestro desarrollo cognitivo e intelectual. Al comprender mejor estos genes, podemos obtener una mayor comprensión de la naturaleza de las capacidades de la memoria, lo que nos ayudará a estudiar cómo mejorar la memoria y las capacidades cognitivas. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así el salud del sistema nervioso. Además, Cistanche deserticola también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir el desarrollo de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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Recientemente, el mismo grupo encontró evidencia de que la desregulación microglial contribuye al deterioro de la neurogénesis en FIP200-NSC nulas de ratones FIP200;p53hGFAP 2cKO [59].

Mecánicamente, el estudio revela que la ablación de FIP200 conduce a una mayor infiltración de microglia en la zona subventricular y la posterior activación de la microglia en FIP200; Ratones p53hGFAP 2cKO [59].

La inhibición de la infiltración y activación de la microglía puede rescatar la neurogénesis defectuosa en estos ratones 2cKO [59]. Estos hallazgos demuestran que la autofagia mediada por FIP200- juega un papel fundamental en la regulación de la neurogénesis en las NSC posnatales mediante el control de la microgliamigración y la activación. Además de la neurogénesis embrionaria, la neurogénesis adulta también puede regularse mediante la autofagia [60].

La vía de señalización de Notch tiene un papel importante en la neurogénesis adulta [61]. Estudios anteriores han demostrado que la activación de la señalización de Notch inhibe la proliferación y diferenciación de NSC en el cerebro adulto [62, 63].

El grupo de Rubinsztein ha informado recientemente que Notch1, un receptor residente en la membrana plasmática en la señalización de Notch, se degrada mediante la autofagia a través de ATG16L1, una proteína de autofagia crucial [64]. Demostraron que el nivel de proteína ATG16L1 se redujo, mientras que los niveles de las proteínas de señalización de Notch Notch1, NICD y Hes1 está significativamente aumentado en el cerebro de ratones hipomorfos ATG16L1-[64]. EllosAdemás, mostró una disminución de la diferenciación de las NSC y un cortiplateslate más pequeño en el hipomorfo ATG16L1-en comparación con los ratones de control [64]. Utilizando el etiquetado BrdU, demostraron que el número de células positivas para BrdU se reducía significativamente en ratones hipomorfos ATG16L1- en comparación con los controles de 9 a 11 meses de edad [64]. ElLos resultados indican que la autofagia mediada por ATG16L1-controla la neurogénesis tanto embrionaria como adulta mediante la regulación de la degradación de proteínas en la vía de señalización de Notch.

Las proteínas Forkhead Box O (FOXO) son una clase de factores de transcripción conservados que controlan los programas de expresión genética implicados en múltiples vías de señalización celular [65]. Estudios anteriores han informado sobre las funciones de las proteínas FOXO en la regulación de la homeostasis de las NSC adultas y la inducción de autofagia [66-68].

Un estudio reciente ha demostrado que FOXO3 regula directamente la vía de autofagia para mantener la proteostasis en las NSC de adultos [69]. Wurst y cols. Recientemente se informó que la eliminación condicional de FOXO1/3/4 en NSC adultas mediante el uso de GLAST::CreERT2 altera el flujo de autofagia tanto in vitro como in vivo [70]. La deficiencia de FOXO1/3 conduce a una alteración del desarrollo de las dendritas y de la columna vertebral de las neuronas generadas en adultos y, eventualmente, a un deterioro de la supervivencia a largo plazo [70].

Más evidencia indica que la rapamicina, inductora de autofagia, no solo rescata el flujo de autofagia deteriorado en las NSC, sino que también revierte los fenotipos deteriorados de las dendritas y la columna vertebral de las neuronas generadas en adultos con deficiencia de FOXO1/3/4 [70]. Los hallazgos indican que las proteínas FOXO regulan la morfogénesis neuronal mediante el mantenimiento del flujo de autofagia durante la neurogénesis adulta.

La autofagia regula el desarrollo presináptico y postsináptico y la actividad sináptica.
Las neuronas son células posmitóticas que se mantienen durante toda la vida del organismo. Sin embargo, las sinapsis de las neuronas son muy dinámicas, especialmente durante las primeras etapas de la vida, ya que la tasa creciente de sinapsis experimenta un aumento inicial y una disminución posterior antes de una eventual estabilización del desarrollo de las sinapsis.

Durante el desarrollo de las sinapsis, las propiedades de las sinapsis se pueden cambiar y remodelar, mientras que se desarrollan nuevos circuitos neuronales en circunstancias como el aprendizaje y el estrés.

La evidencia disponible demostró que la autofagia desempeña un papel en la formación y poda de sinapsis, un proceso que facilita la eliminación de conexiones neuronales exuberantes [71]. Además, la autofagia también puede regular la actividad sináptica, cuya función depende de la transmisión y la plasticidad de las sinapsis.

La autofagia regula el desarrollo presináptico y postsináptico.

Durante el desarrollo temprano, se requiere autofagia para encontrar caminos y formar agrupaciones de vesículas sinápticas durante la sinaptogénesis temprana [72-74]. Estudios anteriores demostraron que la pérdida de la proteína de andamiaje autofágica ALFY conduce a una falla en la guía de los axones y a un crecimiento excesivo en el desarrollo del cerebro del ratón [75].

El agotamiento neuronal específico de ATG9 da como resultado un desarrollo anormal de tractos axónicos en regiones del cerebro de ratón, incluido el cuerpo calloso y la comisura anterior [73]. En la interneurona de C. elegans, la autofagia controla el ensamblaje presináptico y la dinámica de crecimiento de los axones, que se regula espacialmente mediante la coordinación de ATG9 y la cinesina de vesículas sinápticas, KIF1A/UNC-104 [76].

De acuerdo con esta noción, un estudio previo realizado en Drosophila indicó que el mutante Atg1 (un ortólogo de ULK1 en S. cerevisiae) causa una reducción del área total de la unión neuromuscular (UNM) y una disminución del número de sinapsis [77].

Sin embargo, la sobreexpresión de Atg1 de tipo salvaje aumenta el número de botones sinápticos NMJ de una manera dependiente de la autofagia [77]. En el sitio postsináptico, se demostró que la autofagia está involucrada en pruni sinápticos. Las deficiencias en la autofagia dan como resultado una sobreabundancia de espinas dendríticas, que finalmente se manifiestan como fenotipos similares al autismo [33 ]. Por ejemplo, los cultivos primarios de neuronas del hipocampo con expresión reducida de Atg7 mostraron una mayor densidad de PSD95, un marcador de abundancia postsináptica [33]. Se mostraron resultados similares en modelos de ratón con desactivación de Atg7 [33].

Otro estudio mostró que las NMJ de neuronas con deficiencia de autofagia exhibían pliegues postsinápticos sin terminales axónicas presinápticas a diferencia de ellos, lo que sugiere una poda postsináptica anormal [78]. Estos resultados indican que la autofagia basal puede desempeñar un papel importante en la degradación de receptores postsinápticos específicos y en la poda posnatal de la columna.

La autofagia regula la actividad sináptica.

Múltiples líneas de evidencia muestran que la autofagia modula la liberación de neurotransmisores y la plasticidad neuronal. Marijn Kuijpers et al. Recientemente descubrieron que la neurotransmisión y la sensibilidad al calcio aumentaron significativamente en las neuronas excitadoras primarias del hipocampo en ratones Atg5knock debido a la desregulación del recambio del ER [79].

Además, un estudio previo encontró que el agotamiento de la autofagia mediante el uso de un ratón desactivado Atg7 específico de neuronas dopaminérgicas afecta de manera más significativa la liberación y recaptación de dopamina [80]. El estudio demostró además que los cortes estriatales de ratones Atg7 DAT::Cre habían aumentado la liberación de dopamina provocada en experimentos de voltamperometría cíclica y recuperación presináptica mejorada después de la estimulación de pulsos emparejados.

Además, el tratamiento con rapamicina redujo la liberación de dopamina provocada por estímulos en rodajas de ratones Atg7 DAT::Cre [80]. Estos estudios proporcionan evidencia del papel de la autofagia presináptica en la regulación de la neurotransmisión.

Un estudio reciente demostró que la autofagia regula la plasticidad sináptica y la memoria relacionadas con el desarrollo [81]. La depresión a largo plazo dependiente del receptor NMDA (NMDAR-LTD) es una forma duradera de plasticidad sináptica [82]. La inducción de NMDAR-LTD está mediada por la eliminación de los receptores AMPA desde las membranas postsinápticas hasta los endosomas tardíos para su degradación [83]. Se induce en las primeras etapas del desarrollo neuronal, mientras que se reduce considerablemente en la edad adulta durante el desarrollo del SNC.

La regulación negativa de NMDAR-LTD en adultos es fisiológicamente importante para la formación de la memoria. Shen et al. Reveló que el flujo autofágico en las neuronas CA1 disminuyó transitoriamente durante la fase de inducción de NMDAR-LTD. La inhibición de la autofagia provocó una reducción del reciclaje endocítico y es necesaria para la internalización del receptor AMPA y la depresión sináptica en las neuronas CA1 de ratón.

En la edad adulta, la autofagia se regula positivamente para disminuir la inducibilidad de LTD, previniendo así el efecto adverso de una LTD excesiva en la consolidación de la memoria [81]. Además, Compans et al. descubrieron que la autofagia es necesaria para la degradación de la forma T19-fosforilada de PSD95 en la inducción de NMDAR-LTD, lo que desencadena un agotamiento de PSD95 de las sinapsis y eventualmente aumenta la plasticidad a corto plazo para mejorar la capacidad de respuesta neuronal de las sinapsis deprimidas [84].

Un estudio más reciente ha demostrado que la inducción constitutiva de la autofagia dependiente de mTOR rescata la prevención de NMDAR-LTD inducida por la interrupción de la acción sinérgica de CREB y CRTC1, dos factores transcripcionales esenciales para la potenciación sináptica a largo plazo en la fase tardía [85]. Funciones de la autofagia en la regulación de la plasticidad sináptica y la memoria (Fig. 1).

Comentarios concluyentes

La creciente evidencia ha resaltado el importante papel de la autofagia en la regulación del neurodesarrollo y la plasticidad sináptica.

La alteración de la autofagia puede provocar un desarrollo neurológico anormal y un mal funcionamiento de las sinapsis en el cerebro. Estudios clínicos y genéticos humanos recientes han identificado el vínculo entre mutaciones congénitas en genes clave relacionados con la autofagia y trastornos del desarrollo neurológico (Tabla 1).

Sin embargo, la causalidad de la deficiencia de autofagia en la enfermedad espera una mayor aclaración debido a funciones no relacionadas con la autofagia asociadas con muchos genes relacionados con la autofagia. También es extremadamente desafiante abordar el papel específico de la autofagia debido a la dificultad de monitorear la función de la autofagia directamente en el cerebro humano. Si bien los modelos de roedores son herramientas valiosas para diseccionar el techo de la autofagia en el desarrollo neurológico y la diferenciación (p. ej., ingeniería de eliminación de genes de autofagia en el SNC), se notaron las posibles funciones diferenciales de genes autofagia homólogos entre roedores, humanos y humanos, y pueden complicar la interpretación de los resultados [86].

Un estudio más reciente ha identificado mutaciones recesivas y de pérdida de función en ambos alelos ATG7 en pacientes con trastornos del desarrollo neurológico en cinco familias no emparentadas [15]. A pesar de la ausencia total de la proteína ATG7, los pacientes portadores de variantes sin sentido de ATG7 se habían acercado a la esperanza de vida de la población [15,87]. Por el contrario, los ratones que carecen del gen Atg7 mueren en el período posnatal temprano.

Los datos sugieren que los humanos son mucho más tolerantes a la pérdida de ATG7 o de la autofagia mediada por ATG7-. Una explicación alternativa es que las funciones celulares que pueden compensar la pérdida de la función ATG7 en la supervivencia son más sólidas en los humanos que en los roedores. Para analizar la autofagia mediada directamente por ATG7-en el desarrollo neurológico de los humanos, los experimentos futuros deberían utilizar neuronas humanas que porten los mutantes correspondientes. ElLas neuronas humanas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) proporcionarían un modelo importante para investigar el mecanismo por el cual la deficiencia de autofagia conduce a enfermedades del desarrollo neurológico y para probar la estrategia terapéutica mediante la restauración de la función de autofagia.

Expresiones de gratitud

Agradecemos a los miembros del laboratorio Yue y del laboratorio Lu por sus sugerencias.

Contribuciones de los autores

ZY, JL y ZD concibieron el proyecto. ZD y XZ buscaron en la literatura y redactaron el manuscrito. ZY, JL, ZD y XZ editaron y revisaron el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito financiero.

Fondos

Este estudio fue apoyado por la subvención MoST{0}}YFE0120100 del Ministro de Ciencia y Tecnología de China, el Fondo de Desarrollo de Ciencia y Tecnología, RAE de Macao (Nº 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, China), la Universidad de Macaugrants ( No. MYRG2019-00129-ICMS, China) otorgado a Jia-Hong Lu, y NIH/R01NS060123 y R01 R01AG072520 otorgados a Zhenyu Yue.

Disponibilidad de datos y materiales.

No aplica.

Aprobación ética y consentimiento para participar.

No aplica.

Consentimiento para publicación

No aplica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Detalles de autor

Laboratorio Estatal Clave de Investigación de Calidad en Medicina China, Instituto de Ciencias Médicas Chinas, Universidad de Macao, Macao SAR 999078, China. 2Departamento de Neurología, The Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Nueva York, NY 10029, EE. UU. 3Departamento de Geriatría, Hospital Xiangya, Universidad Central Sur, Changsha 410008, Hunan, China.

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