Seguridad y seroconversión de inmunoterapias contra la infección por SARS-CoV-2: revisión sistemática y metanálisis de ensayos clínicos, parte 4

La inmunidad activa también es transferible después de que las células inmunitarias se entrenan para inducir inmunidad contra patógenos específicos ex vivo, por lo que podría considerarse como inmunoterapia. La inmunoterapia, que se remonta a finales del siglo XIX [69], se ha convertido en un tratamiento prometedor para las células cancerosas. así como enfermedades infecciosas [52,70].

Las células inmunitarias son una de las principales fuerzas del cuerpo contra las enfermedades. Pueden identificar y atacar patógenos que invaden el cuerpo y protegerlo de enfermedades. Sin embargo, el papel de las células inmunitarias no se limita a esto. También están estrechamente relacionados con la memoria humana.

Las investigaciones muestran que las células inmunitarias desempeñan un papel importante en las funciones cognitivas y de memoria del cuerpo. Las células inmunes pueden promover el desarrollo y mantenimiento de las neuronas a través de sus efectos sobre las neuronas o sus estimuladores, afectando así la memoria y el comportamiento humanos. Investigaciones recientes también han descubierto que las células inmunitarias pueden regular los circuitos cerebrales y mejorar la capacidad cognitiva de las personas y la velocidad de reacción del pensamiento mediante la liberación de diversas moléculas de señalización y neurotransmisores.

Además, las células inmunitarias también pueden afectar las conexiones sinápticas y la actividad neuronal en el cerebro a través de interacciones con las neuronas. Las células inmunes no sólo reconocen y destruyen patógenos extraños sino que también eliminan los desechos neuronales y los productos metabólicos del cerebro. El desempeño de estas funciones tiene un impacto extremadamente importante en la memoria y las capacidades cognitivas de las personas.

Por lo tanto, debemos prestar atención a la importancia de las células inmunes, mantener una buena salud y mejorar la inmunidad para mejorar nuestras capacidades cognitivas y memoria. Al mismo tiempo, también debemos mantener el funcionamiento normal de las células inmunitarias mediante buenos hábitos de vida, como mantener una dieta saludable, ejercicio moderado y un sueño adecuado, para sentar una buena base para la salud de nuestro cuerpo y cerebro. Se puede ver que necesitamos mejorar nuestra memoria. Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.

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Por ejemplo, las terapias celulares a partir de infusión de linfocitos de donantes se utilizan para tratar la recaída del cáncer después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para provocar una reacción de injerto contra leucemia [71-73], donde las células T experimentadas con antígenos reconocerían patógenos como el citomegalovirus o Epstein-Barr. virus.

Del mismo modo, las células T específicas de antígeno adquiridas mediante expansión celular o clones de Tc específicos de patógenos modificados genéticamente se han aplicado a enfermedades infecciosas [74,75]. En ambos escenarios, se han desarrollado APC artificiales que expresan ligandos para receptores de células T, así como moléculas coestimuladoras CD28, para cebar y expandir las células Tc efectoras específicas de patógenos [76].

Además, los receptores de antígenos quiméricos (CAR) también se han modificado genéticamente en células efectoras como las células T y las células NK, con un receptor extracelular que reconoce antígenos específicos unidos más una molécula de señalización intracelular que activaría cascadas de señales [52].

De conformidad con los principios anteriores, se ha evaluado la seguridad y eficacia de los ensayos clínicos en pacientes con COVID-19 que utilizan APC y linfocitos efectores, incluidas las células TC y NK.

4. Desafíos y perspectivas

Aunque la inmunidad activa provocada después de la vacunación proporciona una inmunidad profiláctica duradera contra los patógenos, el tiempo que lleva podría exceder el período de tratamiento.

Por el contrario, la inmunidad pasiva permite una inmunidad protectora inmediata mediante la transferencia adoptiva de hiperinmunoglobulina derivada de donantes convalecientes.

Dicho esto, estos anticuerpos no neutralizantes o subneutralizantes podrían provocar una infección viral en las células diana que expresan receptores Fc, también conocida como mejora dependiente de anticuerpos (ADE), o una inmunopatología que implique citotoxicidad mediada por células inmunitarias en las células infectadas que podría inducir aún más una inmunidad exagerada. reacciones, también conocidas como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), ambas sugeridas en estudios anteriores sobre el SARS-CoV-2 [77].

Por lo tanto, requiere purificación y producción de anticuerpos neutralizantes para mejorar el pronóstico de pacientes con COVID grave-19. Además de la donación de convalecientes, la transferencia directa de inmunidad celular también podría lograrse mediante la transferencia de inmunidad activa entrenada ex vivo, también conocida como inmunoterapia.

Por ejemplo, en un ensayo se utilizaron ACE2-CAR-NK diseñadas para atacar células infectadas con SARSCoV-2-que presentan proteínas S y para activar la transducción de señales posteriores, imitando el uso de CAR-NK en la inmunoterapia contra el cáncer [78]. .

A diferencia de la terapia CAR-T, en la que se han observado clínicamente efectos tóxicos sustanciales no regulados, las ACE2-CAR-NK activadas podrían suprimirse cuando se unen a células sanas o no infectadas. Específicamente, las moléculas de MHC I expresadas por células no infectadas pueden ser reconocidas por receptores inhibidores de células NK, seguido de transmisión de señales inhibidoras y alivio de la citotoxicidad en células sanas que es facilitado por receptores similares a inmunoglobulinas asesinas como KIR2DL y KIR3DL, o receptores de lectina tipo C, incluido CD94. /NKG2A y CD94/NKG2B [79].

Por lo tanto, el trasplante alogénico ACE2-CAR-NK podría ser un producto disponible para pacientes con COVID grave-19, aunque nuevamente requiere mucho tiempo y costo. Este metanálisis tiene varias limitaciones.

En primer lugar, como la respuesta de anticuerpos o la tasa de seroconversión para cada participante estaba disponible en los ensayos clínicos de fase 2 pero no en los de fase 3, no se puede adquirir la eficacia a largo plazo sobre el riesgo de COVID-19 ni la eficacia de 28-días del nivel sérico. al mismo tiempo a través de informes sobre ensayos clínicos de la misma fase.

Por lo tanto, nuestro estudio discutió solo el nivel de seroconversión pero no la eficacia poblacional. Además, aunque a través de los 27 informes de ensayos clínicos, observamos la seroconversión y el riesgo de EA entre las vacunas de proteínas, ADN, ARN y vectores virales, mientras que los sistemas de administración como las vacunas de ARN encapsuladas en liposomas pueden mejorar tanto la respuesta de anticuerpos como la seguridad de las vacunas individuales [80 ].

Como tal, las vacunas futuras con administración optimizada pueden presentar una mayor seguridad que la estimada en nuestro metanálisis.

Por último, debido al número limitado de ensayos clínicos que informaron sobre participantes con enfermedades crónicas preexistentes, incluida diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, enfermedades reumáticas o participantes que eran niños, no pudimos determinar la seguridad y eficacia de seroconversión de cada vacuna en estos subgrupos.

5. Conclusiones

En resumen, sin nuevos fármacos eficaces, la manipulación de la inmunidad se ha considerado una opción prometedora para defenderse de las infecciones.

Dado que la inmunidad profiláctica y terapéutica es crucial para luchar contra el SARS-CoV-2 en diferentes etapas de la progresión de la enfermedad, se han lanzado ensayos clínicos para evaluar la seguridad y la seroconversión de estrategias para manipular la inmunidad.

Estos ensayos involucran vacunas BCG disponibles en el mercado para la inmunidad heteróloga contra el SARS-CoV-2 en proveedores de atención médica y la transferencia directa de inmunoglobulinas de donantes convalecientes o células inmunes entrenadas ex vivo para prevenir la diseminación viral o eliminar las células infectadas en COVID{{ 4}} pacientes, así como vacunas convencionales que contienen virus inactivados o subunidades de patógenos que provocan la vía de memoria B dependiente de Th para la profilaxis específica en adultos sanos (Figura 4).

Las tendencias hacia la inmunidad activa inducida por vacunas fueron eminentes en los ensayos clínicos incluidos en la presente revisión sistémica y metanálisis.

La eficacia de las respuestas inmunes humorales contra el SARS-CoV-2para estas vacunas fue prometedora, aunque los eventos adversos sistémicos aún eran evidentes para las vacunas basadas en ARN y las vacunas basadas en vectores virales.

Se necesitan más estudios para investigar los mecanismos subyacentes de la manipulación eficaz de las respuestas inmunitarias contra la COVID-19 con efectos adversos minimizados.

6. Materiales y métodos

Este estudio fue realizado por los elementos de informes preferidos para la revisión sistemática y el metanálisis de estudios de precisión de pruebas de diagnóstico [81] y las directrices de metaanálisis de estudios observacionales en epidemiología [82]. Los pacientes o el público no participaron en el diseño, realización, presentación de informes o planes de difusión de esta investigación. Los criterios de inclusión y exclusión se demuestran en la Figura 5.

Para la revisión sistemática, incluimos ensayos clínicos registrados en la base de datos de ensayos clínicos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (https://clinicaltrials.gov/, consultado el 25 de mayo de 2021) que incorporaron las palabras clave vacunación e inmunidad hasta el 25 de mayo de 2021. La estrategia de búsqueda era "COVID-19" E "Inmune" o "COVID-19" Y "Vacuna" (Figura 5).

Para garantizar que estos ensayos incluyan mecanismos inmunoaumentantes para desarrollar terapias contra la COVID-19 (Figura 5), ​​cuatro autores (KSM, CCL, KJL y LTW) examinaron los ensayos e identificaron 389 ensayos elegibles que manipulaban directamente la inmunidad, incluidos 32 ensayos que indujeron el entrenamiento de inmunidad mediante vacunación, 249 ensayos que indujeron inmunidad activa mediante vacunación, 59 ensayos que transfirieron inmunidad pasiva y 59 ensayos sobre inmunomodulación o mejora de la inmunidad antiviral basada en inmunoterapias (Tabla complementaria S2).

En cuanto a los datos epidemiológicos sobre los casos de COVID-19 registrados en países con o sin política de vacunación contra Bacillus Calmette-Guérin (BCG), estimamos la tasa de mortalidad-19de COVID respectiva registrada el 12 de septiembre en los Centros de Impacto Cívico de Johns Hopkins. [4]y en consecuencia evaluó los programas de BCG entre los países de altos ingresos enumerados en el BCGWorld Atlas [9].

Determinar si, en poblaciones con riesgo de contraer COVID-19 o pacientes con COVID-19, existe alguna diferencia en la respuesta de los anticuerpos y la seguridad con los cuatro tipos diferentes de vacunas, incluidas las vacunas proteicas, las vacunas de ARN y las vacunas de vectores virales. vacunas y vacunas inactivadas, realizamos esta revisión sistemática y metanálisis. En particular, la respuesta de anticuerpos se definió como los niveles de seroconversión posvacunación y la seguridad se definió como eventos adversos (EA) posvacunación, incluidas reacciones sistémicas solicitadas, reacciones locales solicitadas y EA no solicitados.

Para el metanálisis de los resultados publicados de ensayos clínicos sobre el aumento de la inmunidad activa (Figura 5), ​​realizamos búsquedas en PubMed, Embase, Scopus y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados de artículos publicados hasta el 25 de mayo de 2021 que incorporaran los números de los ensayos clínicos incluidos. ensayos registrados en la base de datos de ensayos clínicos del NIH e identificaron 27 artículos originales que demuestran la seguridad y la seroconversión de los ensayos probados.

Los 27 artículos publicados incluyeron cinco sobre vacunas basadas en proteínas [18–22], seis sobre vacunas basadas en ARN [23–28], uno sobre vacunas basadas en ADN [29], ocho sobre vectores virales [30–37], seis sobre virus inactivados [38–43] y otro para partículas similares a virus (VLP) [44]. Cuatro autores (KSM, CCL, KJL y LTW) extrajeron datos sobre los datos demográficos del estudio y los resultados primarios y secundarios.

El resultado primario fue la seguridad general demostrada por los EA posteriores a la vacunación en términos de (1) EA sistémicos como fiebre y fatiga, (2) reactogenicidad local o EA locales como dolor y sensibilidad, y (3) EA inesperados o no solicitados clasificados según la clasificación mundial. Guía de organización de la salud [11,83,84]. El resultado secundario fue la inmunogenicidad, como lo manifiestan los datos sobre la seroconversión.

Análisis estadístico

Se utilizó la prueba t de Student para comparar las diferencias (media ± DE) entre el grupo de intervención y el de control utilizando el software GraphPad Prism (CA, EE. UU.). Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05. Se realizaron metanálisis de vacunas basadas en proteínas, ARN, vectores virales y virus inactivados para los odds ratios (OR) combinados con intervalos de confianza (IC) del 95 % con un modelo de efectos aleatorios utilizando el software RevMan5 (Colaboración Cochrane) [85 ].

Materiales complementarios: Los siguientes están disponibles en línea en https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, Tabla S1: Datos epidemiológicos sobre casos de COVID-19 y programas de GC entre países de altos ingresos, Tabla S2 : Ensayos clínicos para el refuerzo inmunológico contra la infección por el virus SARSCoV-2; Figura S1: Los análisis epidemiológicos revelaron una mortalidad comparativamente baja por COVID-19 en países de altos ingresos con políticas de vacunación con BCG; Figura S2: Diagramas de bosque y estimaciones resumidas para la seguridad de las vacunas, definidas como la inversa de los eventos adversos (EA) locales; Figura S3: Diagramas de bosque y estimaciones resumidas para la seguridad de las vacunas, definidas como la inversa de los EA no solicitados.

Contribuciones de los autores: Conceptualización, KS-KM y L.-TW; metodología, KS-KM, C.-CL,K.-JL, JC-CW y L.-TW; redacción del borrador original, KS-KM y L.-TW; redacción-revisión y edición, KS-KM, Y.-TL y L.-TW; adquisición de financiación, KS-KM, Y.-TL y L.-TW Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: este trabajo fue financiado en parte por el Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán (MOST: 108-2813-C-040-040-B a KSM y 109-2326-B-002-016-MY3 a ​​LTW). , ChungShan Medical University Hospital, Taiwán (CSH-2020-C-011 a YTL) y una subvención de investigación del Equipo Internacional de Implantología (fondo n.° 1577_2021 a KSM).

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.

Declaración de disponibilidad de datos: No aplicable.

Agradecimientos: Los autores agradecen a Rafi Ahmed (Universidad de Emory) y Michael Karin (Universidad de California, San Diego, CA, EE. UU.) por la discusión constructiva y los comentarios sobre los datos presentados.

Conflictos de intereses: Los autores no declaran intereses en competencia.

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