Coinfección bacteriana y viral en el intestino: escenario de competencia y su efecto sobre la inmunidad del huésped

Abstracto:Tanto las bacterias como los virus son patógenos importantes que causan infecciones intestinales, y los estudios sobre sus mecanismos patogénicos tienden a centrarse en un solo patógeno. Sin embargo, las coinfecciones bacterianas y virales ocurren con frecuencia en entornos clínicos, y la infección por un patógeno puede afectar la gravedad de la infección por otro patógeno, ya sea directa o indirectamente. La presencia de efectos sinérgicos o antagónicos de dos patógenos en la coinfección puede afectar la progresión de la enfermedad en diversos grados. La tríada de interacciones bacterianas, virales e intestinales involucra múltiples aspectos de la señalización inflamatoria e inmune, la autoinmunidad, la inmunidad nutricional y el microbioma intestinal. En esta revisión, discutimos los diferentes escenarios desencadenados por diferentes órdenes de infecciones bacterianas y virales en el intestino y resumimos los posibles mecanismos de sinergia o antagonismo involucrados en su coinfección. También exploramos los mecanismos reguladores de la coinfección bacteriana-viral en la interfaz inmune intestinal del huésped desde múltiples perspectivas.

Palabras clave: coinfección bacteriana-viral; transmisión de señales; autoinmunidad; inmunidad nutricional; microbioma intestinal

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1. Introducción

La diarrea es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en humanos a nivel mundial [1], que tiene un mayor impacto en niños menores de 5 años [2–4]. Además de las enfermedades humanas, varias aves de corral y animales domésticos pierden su valor económico debido a la diarrea [5–8]. Las infecciones gastrointestinales pueden ser causadas por una variedad de patógenos, como bacterias, virus y parásitos. Los posibles patógenos causantes incluyen rotavirus (RV) A, norovirus (NoV) GI y GII, adenovirus, Salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella y Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Las coinfecciones de estos patógenos frecuentemente causan consecuencias más graves que las infecciones por un solo patógeno [10]. Aunque los mecanismos de infecciones individuales por estos patógenos se han estudiado considerablemente, se sabe poco sobre los mecanismos reguladores de las coinfecciones entre ellos [11]. La diarrea causada por coinfección bacteriana y viral es un problema de salud importante en los países en desarrollo [12]. Comprender los mecanismos de coinfección es esencial para el desarrollo de estrategias de control de enfermedades más precisas. Arpit Kumar Shrivastava y otros. realizaron pruebas patógenas en muestras de heces de 130 niños con diarrea aguda de una clínica pediátrica en la India y mostraron que los organismos patógenos eran principalmente E. coli (30,07%), seguido de RV (26,15%), Shigella (23,84%), adenovirus ( 4,61%), Cryptosporidium (3,07%) y flagelados de Giardia (0,77%), y 44 de 130 casos (33,84%) estaban infectados con dos o más patógenos simultáneamente [4]. Shilu Mathew et al. Probaron los patógenos de 70 pacientes pediátricos con gastroenteritis, y hubo diversos grados de infecciones virales y bacterianas mixtas, incluidas RV, NoV, E. coli enteroagregativa (EAEC) y E. coli enteropatógena (EPEC). En comparación con las infecciones por RV y NoV solas, las coinfecciones por EPEC y EAEC agravan la frecuencia de la diarrea y los vómitos [13].

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Las coinfecciones provocan una alteración de la abundancia de la flora intestinal, una disminución de la diversidad microbiana intestinal y un aumento de los trastornos de la flora intestinal [14,15]. Como ocurre con una mayor abundancia de Clostridiaceae y Streptococcaceae en el intestino, la microbiota puede interactuar directamente con las células epiteliales. lo que lleva a una serie de eventos en el proceso inflamatorio [13]. Por el contrario, Sabrina J. Moyo et al. analizaron muestras de heces de 723 niños con diarrea en Tanzania y descubrieron que las coinfecciones ocurren con frecuencia en la diarrea, pero que la patogenicidad de un patógeno a veces aumenta con la coinfección y disminuye con otros, sin que la coinfección tenga ningún efecto sobre la diarrea. la gravedad de la diarrea [16]. Esto es diferente de la percepción comúnmente entendida de que cuantos más patógenos, más grave es la infección, lo que sugiere que existen algunos mecanismos reguladores aún inexplicados en la coinfección. El intestino alberga las superficies mucosas más grandes y actúa como el órgano inmunológico más grande del cuerpo humano. El intestino está expuesto a un entorno complejo en el que está continuamente expuesto a estímulos de múltiples antígenos extraños [17,18]. El sistema inmunológico innato o no específico del intestino es la primera línea de defensa de nuestro cuerpo y está formado por células inmunitarias y otros efectores inmunitarios. Las células de inmunidad innata comprenden un grupo diverso de tipos de células, incluidas las células epiteliales intestinales (IEC) [19], macrófagos mononucleares, células dendríticas, células asesinas naturales, mastocitos, granulocitos, células M, etc. Los efectores inmunes son principalmente sustancias secretadas por células inmunes, como mucina, inmunoglobulina A secretora (sIgA) y defensinas [20]. Los IEC, los fagocitos mononucleares y el tejido linfoide asociado al intestino desempeñan un papel importante en la detección de elementos del microbioma intestinal y en la regulación de la respuesta inmunitaria [21]. Además, cada vez hay más pruebas de que los nervios autónomos y los neurotransmisores, así como los neuropéptidos, modulan el sistema inmunológico intestinal y, por tanto, el proceso inflamatorio intestinal [22]. El sistema nervioso entérico (SNE) tiene una inervación generalizada a otros órganos del cuerpo, incluido el sistema nervioso central, al traducir señales químicas del entorno en impulsos neuronales para controlar e integrar todas las actividades corporales. Forma una intrincada red de neuroinmunidad entérica para detectar y responder al ecosistema dinámico del tracto gastrointestinal [23]. Tras la estimulación, el intestino detecta (o reconoce) las moléculas de patrón molecular asociadas a patógenos (PAMP) y las moléculas de patrón molecular asociadas a daños (DAMP) a través de algunos mecanismos diferentes [24], regulando la transcripción de genes posteriores y las respuestas inflamatorias [25]. Estudios recientes de interacciones virales-bacterianas demostraron que las interacciones entre virus eucariotas y bacterias pueden ser generalizadas y tener graves implicaciones para la patogénesis microbiana, lo que justifica una mayor investigación [10]. Las interacciones entre patógenos coinfectantes dentro de un huésped pueden alterar la transmisión de patógenos y sus efectos generalmente dependen del orden relativo de llegada de los patógenos dentro del huésped (efecto de preferencia intrahospedador) [26]. Se ha destacado reiteradamente el estudio clínico y básico de la coinfección bacteriana y viral en el epitelio respiratorio. Hay más casos clínicos reportados de coinfección en el epitelio intestinal, pero el estudio de los mecanismos de interacción aún se encuentra en la etapa inicial [27]. En esta revisión, discutimos los diferentes escenarios de coinfección bacteriana y viral en el intestino y el impacto de la coinfección en la inmunidad intestinal del huésped, y también resumimos los mecanismos moleculares actualmente conocidos y los problemas más destacados en el campo de la coinfección con intestino. patógenos que pueden proporcionar nuevas ideas para futuras investigaciones.

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2. ¿Los verdaderos "asesinos" son las bacterias o los virus? El orden de infección es importante

La investigación inicial sobre la coinfección bacteriana-viral comenzó con la "gripe española", donde el 95% de la mortalidad se atribuyó a la coinfección por Streptococcus pneumonia y Staphylococcus aureus. Los investigadores anteriores creían que se trataba de un enfoque oportunista comparativamente sencillo en el que bacterias naturalmente latentes, como Staphylococcus aureus, aprovechaban la inmunidad reducida causada por infecciones virales primarias para volverse patógenas. Sin embargo, esto es demasiado simplista; Si bien la coinfección a menudo mejora y prolonga los síntomas, en algunos casos puede aliviarlos [28]. Aunque esta afección se encuentra en coinfecciones con patógenos respiratorios, también se presenta en una situación similar en coinfecciones en el intestino.

2.1. Infección viral seguida de bacterias/amenaza bacteriana

Cuando las células intestinales del huésped son invadidas por virus, el estado de alteración de las membranas celulares y la supresión de la función inmune conduce a una mayor vulnerabilidad a la infección bacteriana en el intestino; sin embargo, cuando el intestino es menos susceptible a la infección por bacterias patógenas y se encuentra en un estado defensivo, ciertos virus pueden estimular el sistema inmunológico del intestino. En esta sección, describimos los diferentes efectos de las infecciones bacterianas secundarias después de infecciones por enterovirus.

2.1.1. El virus infecta primero y promueve la infección bacteriana

Las modificaciones celulares inducidas por virus que habitan naturalmente en el intestino pueden modular la capacidad de otros patógenos (p. ej., bacterias o virus) para adherirse e invadir las células epiteliales y pueden producir o favorecer infecciones más graves en humanos. Las formas en que los virus crean sinergia con la infección bacteriana incluyen mecanismos individuales o combinados, como la regulación positiva de los receptores celulares, la alteración de las barreras epiteliales y la supresión del sistema inmunológico [29,30]. El virus de la gastroenteritis transmisible (TGEV) es un coronavirus caracterizado por diarrea y alta morbilidad, y la infección persistente por TGEV induce la transición epitelial-mesenquimal intestinal (EMT), es decir, la conversión celular de células epiteliales a células mesenquimales promovió la motilidad y la invasividad y mejoró la adhesión de Enterococcus. faciales (E. facials) y E. coli enterotoxigénica (ETEC) K88 a las células [31]. Las bacterias patógenas se unen primero al receptor bacteriano fibronectina a través del mecanismo de cremallera y luego se unen a la proteína de membrana integrina 5 para invadir la célula. También invade al huésped a través del espacio celular agrandado. La reversión de EMT regula negativamente la expresión de integrina 5 y fibronectina e inhibe la adhesión de ETEC K88 a IEC (Figura 1A) [7,31]. Los RV son virus de ARN bicatenario que pertenecen a la familia Reoviridae e infectan el intestino delgado por vía oral. En un modelo celular de adenocarcinoma de colon humano, la infección por RV hace que las células Caco-2 sean más susceptibles a Yersinia pestis y Yersinia pseudotuberculosis en el intestino delgado al fortalecer las interacciones tempranas entre bacterias y células y su internalización. La proliferación intracelular de bacterias conduce al daño de los orgánulos intracitoplasmáticos, lo que resulta en una reducción de la síntesis de antígenos virales en medio de la coinfección [32]. Aeromonas es un grupo de bacilos cortos Gram-negativos de la familia Vibrionaceae, que son importantes patógenos de los peces y ocasionalmente causan diarrea e infecciones extraintestinales en humanos y animales [33]. La preinfección de células Caco-2 con RV también puede afectar las propiedades de adherencia de algunas especies de Aeromonas a las células huésped, y este efecto varía con la duración de la infección viral (Figura 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) es una bacteria Gram positiva y un paso clave en su patogénesis es la invasión de este microorganismo a los IEC [35]. La coinfección de RV o poliovirus (PV) y L. monocytogenes se investigó en células Caco-2, donde las células infectadas por RV exhibieron una internalización mejorada de L. monocytogenes y promovieron la replicación bacteriana, mientras que la infección por PV tuvo solo una ligero efecto disruptivo sobre la entrada bacteriana antes de la infección, lo que dificulta hasta cierto punto la proliferación bacteriana (Figura 1A) [36].

Figura 1. Coinfección bacteriana y viral en el intestino. (A) los virus promueven infecciones bacterianas;

2.1.2. El virus infecta primero e inhibe la infección bacteriana

Ante las infecciones virales, el sistema inmunológico innato del huésped responde inmediatamente a la estimulación del patógeno; puede limitar la infección patógena y, posteriormente, desencadenar señales apropiadas para activar una respuesta inmune adaptativa para eliminar el microorganismo infectante. Por el contrario, cuando la clase de virus inmunosupresores coloniza por primera vez el intestino, suprime el sistema inmunológico del huésped y facilita la colonización de las bacterias [37]. Por ejemplo, el enterovirus 71, que inicialmente puede colonizar el intestino y causar lesiones sistémicas, activa el sistema inmunológico y suprime la infección por otros patógenos en una etapa posterior [37,38].

Barton et al. informaron que los ratones infectados de forma latente con gamma-herpesvirus 68 de ratón o citomegalovirus de ratón tenían efectos inhibidores sobre L. monocytogenes [39]. El efecto inhibidor depende de la activación sistémica de los macrófagos y la producción de citocinas en el sistema inmunológico innato subyacente, incluida la producción de la citocina interferón-. Con base en estos resultados, se puede plantear la hipótesis de que la infección latente por virus ajusta al huésped a un modo de inmunidad y lo prepara para luchar contra el desafío de las bacterias [39,40]. Los astrovirus también pueden imitar el papel de la microbiota para establecer el umbral inmunológico y proteger el epitelio de patógenos intestinales al inducir la expresión de IFN tipo III en IEC [41]. La infección de Nov puede desempeñar un papel protector en la lesión intestinal inducida por DSS y en las infecciones intestinales inducidas por Citrobacter murino al inducir una respuesta de IFN-I (/) en el colon del ratón y promover la producción de interleucina 22 (IL-22) por parte de los linfocitos naturales. (Figura 1B) [42].

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2.1.3. El virus infecta primero y su replicación se ve afectada por las bacterias infectantes posteriores.

Curiosamente, los determinantes de la infección no están de acuerdo con el orden de los microorganismos infectados. En algunos casos, no es sólo el primero el que afecta al segundo en la coinfección, sino que este último también puede actuar sobre el que coloniza primero. Ya en 1996, F. Superti et al. descubrieron que la coincubación con L. monocytogenes a 37 ◦C durante 5 h conduce a un aumento en la síntesis del antígeno RV, pero no afectó la replicación del PV en las células Caco-2 [36]. Este artículo demostró que la infección de células similares a enterocitos por diferentes enterovirus podría afectar la susceptibilidad de las células a la invasión bacteriana secundaria, pero el mecanismo no se exploró en profundidad. Nov y Salmonella son patógenos importantes que afectan la seguridad de la salud pública humana. Murine NoV (MNV) activa vías apoptóticas mediadas por caspasas que matan las células huésped y establecen infecciones productivas [43]. Salmonella es un patógeno invasivo que coloniza las células huésped, previniendo la muerte celular y mejorando la supervivencia celular, estableciendo así una infección a largo plazo dentro de las células huésped [44]. La infección de células RAW 264.7 por NoV de ratón provoca apoptosis y una mayor replicación de Salmonella Heidelberg mediante la escisión de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP), caspasas 3 y 9 [43,45]. Sin embargo, la infección con Salmonella Heidelberg bloqueó el proceso apoptótico causado por MNV, y esto podría estar relacionado con la activación de la vía PI3K/Akt inducida por el efector del sistema de secreción tipo III SopB (Figura 1C) [45].

2.2. Infecciones bacterianas seguidas de virus

Las interacciones interfronteras entre bacterias y virus desempeñan un papel crucial en la interfaz huésped-patógeno. Al igual que en 2.1, las infecciones bacterianas tienen dos efectos sobre las infecciones virales posteriores. Por un lado, las bacterias entéricas también pueden ayudar a una amplia gama de enterovirus en infecciones; por ejemplo, muchas bacterias entéricas mejoran la eficiencia y la aptitud de la miscibilidad de los PV al promover la recombinación del ADN viral [46]; Ciertos polisacáridos y lípidos en la superficie de las bacterias entéricas pueden mejorar la estabilidad térmica de algunos virus entéricos [10]. Por otro lado, las bacterias entéricas pueden inhibir la infección viral, por ejemplo, Salmonella inhibe la replicación de Nov en macrófagos de ratón [45]; la bacteriocina CRL35 (ECRL) secretada por E. fecalis inhibe la síntesis de glicoproteínas virales necesarias para la infección y replicación viral [47]; la presencia de microbacteriocinas con actividad antiviral en sobrenadantes bacterianos reduce significativamente los títulos virales in vitro [48].

2.2.1. Las bacterias infectan primero y promueven la infección viral

La microbiota mejora la replicación y propagación de los enterovirus a través de varios mecanismos. Comúnmente entendemos que las bacterias pueden suprimir la respuesta inmune innata para proteger a los virus de su eliminación [46,49]. La unión directa de los polisacáridos de la superficie bacteriana puede mejorar la estabilidad de los viriones entéricos y aumentar la unión viral a los receptores del huésped [50].

Ciertas cepas aumentan la coinfección viral de células de mamíferos. La coinfección viral mediada por bacterias se asocia con la adherencia bacteriana a las células [50]. Los virus de ARN como PV, enterovirus y NoV existen como grupos de virus genéticamente diversos con diferentes adaptaciones, y las mutaciones en sus ARN durante la replicación pueden conducir a resultados nocivos [51]. Se descubrió que la PV entérica se une directamente a una variedad de bacterias, promoviendo así una infección viral más fuerte de las células huésped y mediando una recombinación viral más eficiente. Es importante destacar que las cepas bacterianas involucradas con los virus en la causa de coinfecciones contribuyen a promover la recombinación genética entre dos virus diferentes, eliminando así mutaciones nocivas, restaurando la aptitud viral y produciendo una progenie con la capacidad de crecer en condiciones que de otro modo serían limitantes (Figura 1D) [46] . Los enterovirus pueden unirse a las bacterias a través de polisacáridos de la superficie bacteriana. Se cree que los antígenos de grupos sanguíneos tisulares (HBGA) expresados ​​en el epitelio intestinal son receptores o correceptores de NoV humanos (HuNoV) [52]. Los HuNoV interactúan con el glicano HBGA y se unen a bacterias específicas [53]. La unión de los enterovirus a los componentes de la envoltura bacteriana también mejora su estabilidad térmica (Figura 1D) [54]. La unión directa de los polisacáridos de la superficie bacteriana mejora la estabilidad de las partículas de enterovirus y aumenta la unión del virus a los receptores del huésped. Sharon K. Kuss et al. descubrieron que la viabilidad de PV aumentaba significativamente después de la incubación con bacterias Gram negativas (E. coli) o Gram positivas (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials). La exposición a B. cereus resultó en una mayor adhesión de PV a las células Hela y un aumento de la infectividad en más del 500% [55]. Estudios adicionales revelaron que los componentes bacterianos: lipopolisacárido (LPS), peptidoglicano (PG) y otros polisacáridos que contienen N-acetilglucosamina aumentaron las uniones de PV a sus receptores y la eliminación viral (Figura 1D) [55]. De ello se deduce que la unión a componentes bacterianos aumenta la estabilidad de la cubierta viral expuesta a altas temperaturas y promueve la adaptación ambiental de los enterovirus [56].

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2.2.2. Las bacterias inhiben las infecciones virales

Durante el proceso de coinfecciones con NoV y Salmonella, se descubrió que la preinfección por Salmonella enterica de células RAW 264.7 reducía la replicación de NoV en ratones al bloquear la unión viral a los macrófagos en las primeras etapas del ciclo de vida viral e inducir la producción de citoquinas antivirales como IL-6, IFN-, TNF- más tarde [11,45,57]. Además de las bacterias vivas, se demostró que ciertos componentes bacterianos inducen inmunidad antiviral innata a través de receptores tipo Toll (TLR). La inmunidad antiviral innata inducida por FimH del pilus adhesina tipo 1 se asocia con la producción de IFN y requiere la participación de MyD88, Trif, TLR4, IRF-3 y la señalización de IFN tipo I (Figura 1C) [58]. La flagelina bacteriana, un componente importante del flagelo bacteriano, puede activar eficazmente la expresión del gen de defensa del huésped en los IEC, que se considera un activador inmunológico importante en el intestino y se utiliza como adyuvante en el desarrollo de varias vacunas [59,60]. Zhang et al. informaron que el tratamiento sistémico de un modelo de ratón con flagelina bacteriana podría prevenir y curar la infección por VD. Esta protección puede extenderse a otras infecciones por enterovirus, incluido el virus euteriano [61]. La inducción de infección antiviral por flagelina depende de la activación del receptor tipo Toll 5 (TLR-5) y del receptor tipo NOD C4 (NLRC-4) en la superficie de las células dendríticas y de las inducciones de reacciones posteriores. citocinas IL-22 e IL-18 [62]. La combinación de apoptosis inducida por IL-18-y proliferación inducida por IL-22- da como resultado un recambio más rápido de las células epiteliales de las vellosidades que la tasa de infección viral de células nuevas (Figura 1C) [61].

2.3. Mecanismos de sinergismo o antagonismo entre patógenos entéricos

Cada vez es más evidente que la comunicación entre reinos y las interacciones entre bacterias y virus desempeñan papeles críticos en la interfaz huésped-patógeno [50]. En general, el efecto de la coinfección con patógenos entéricos se divide en dos aspectos principales: primero, la interacción directa entre patógenos, como la unión de los polisacáridos de la superficie bacteriana a las partículas virales, mejora su estabilidad térmica [54,56]. En segundo lugar, en la acción indirecta, el intestino del huésped se ve afectado por la infección por patógenos y entra en un estado "alterado" susceptible a la infección por otros patógenos, como una barrera intestinal dañada, trastornos de la flora intestinal y una regulación positiva de la expresión del receptor de la superficie celular [63]. etc. (Figura 1E). También existe antagonismo entre patógenos, que incluye, entre otros, la competencia nutricional entre diferentes patógenos [64]; las secreciones de determinadas bacterias inhiben la síntesis de proteínas virales esenciales; el primer patógeno infectado activa una defensa inmune innata contra patógenos posteriores [39,40]; exhibe un estado de defensa inmune o estimula al huésped a liberar una sustancia que no es dañina para sí mismo pero que inhibe la infección de este último, como interferones, bacteriocinas, péptidos antimicrobianos con actividad antiviral, etc. (Figura 1E) [29,57] .

3. Impacto de las interacciones del patógeno en la inmunidad intestinal del huésped (un encuentro magistral entre el patógeno y el intestino)

El intestino es un todo grande y ordenado; Durante la infección, este equilibrio puede alterarse. El vínculo entre bacterias, virus e inmunidad intestinal es intrincado y multidireccional, y la interacción entre estos tres implica diferentes mecanismos [65]. Esta revisión clasifica ampliamente estas interacciones y describe los detalles en cinco aspectos: células intestinales y sus efectores secretados, señalización, autoinmunidad, inmunidad nutricional y microbioma intestinal.

3.1. Células inmunitarias intestinales y sus sustancias secretadas

El epitelio intestinal consta de seis células diferenciadas funcionalmente definidas: enterocitos, células enteroendocrinas, células de Paneth, células en penacho, células en copa y células micropliegues (M) [25]. Estas células desempeñan funciones en la absorción de nutrientes, la secreción de hormonas, la secreción de péptidos antimicrobianos (AMP), la respuesta quimiosensorial gustativa, la producción de moco y el muestreo de antígenos, respectivamente [66]. Aunque las células epiteliales no suelen considerarse células inmunitarias, responden muy bien a las infecciones y desempeñan un papel fundamental en el establecimiento de defensas inmunitarias en el intestino mediante mecanismos tanto autónomos como involuntarios [67]. Las estrechas uniones entre células constituyen la barrera intestinal para controlar la entrada de la microbiota, nutrientes y otras sustancias desde la luz al organismo [18,68]. Ciertas proteínas están presentes en la superficie de los enterocitos que pueden actuar como receptores de patógenos [68,69]. Al estimular el patógeno, los enterocitos producen sustancias antimicrobianas que, por ejemplo, inhiben la infección local mediante factores secretados. Además, los enterocitos producen citocinas y quimiocinas que coordinan las respuestas inmunitarias e inducen inmunidad sistémica a través de células inmunitarias residentes en los tejidos [67]. Los virus y patógenos bacterianos intracelulares (IBP) invaden monocitos/macrófagos (MO/MP) y células dendríticas, células epiteliales, fibroblastos y células endoteliales del intestino. Sin embargo, estas células finalmente diferenciadas permanecen en un estado metabólico inactivo durante la infección y no pueden adaptarse a la replicación intracelular eficiente de virus e IBP. Los virus y las IBP pueden reprogramar el metabolismo de la célula huésped de formas específicas del patógeno para aumentar el suministro de nutrientes, energía y metabolitos que requieren que el patógeno permita la replicación [70]. En resumen, la mayoría de los virus manipulan el metabolismo de la célula huésped mediante "cambios metabólicos provirales" para optimizar los requisitos biosintéticos del virus. Además, las células huésped han desarrollado estrategias metabólicas para inhibir la replicación viral mediante "cambios metabólicos antivirales" [70,71]. Las células en penacho son células quimiosensoriales asociadas con la inmunidad intestinal mediante la producción de citocinas como la IL-25 [72]. CD300lf es un receptor MNV. Se descubrió que las células en racimo son un tipo raro de IEC que expresa CD300lf y son las células diana del MNV intestinal de ratón. Se descubrió que las citocinas tipo 2 que inducen la proliferación de células agrupadas promueven la infección por MNV in vivo. Estas citoquinas pueden sustituir el papel de la flora comensal en la promoción de la infección viral [73]. Las células epiteliales del micropliegue (M) se encuentran en el epitelio asociado al folículo y pueden tomar muestras de diversas sustancias, como antígenos y microorganismos solubles, a través de la bebida citosólica en fase fluida y la endocitosis mediada por receptores [74]. La captación de antígenos dependiente de las células M está mediada, al menos en parte, por receptores específicos, como las 1-integrinas, las proteínas priónicas celulares y la glicoproteína-2 (GP2). La absorción bacteriana dependiente de GP2- inicia la secreción de células M específicas de antígeno y puede mantener la homeostasis inmune intestinal mediando la inmunidad celular [75]. El transporte de antígeno dependiente de células M promueve una respuesta inmune celular contra la flora comensal intestinal para aliviar la colitis inducida por infecciones bacterianas patógenas en ratones [76]. Sin embargo, varios patógenos intestinales, como Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, virus euteriano y proteína priónica que pica, utilizan células M como portal para la invasión inicial [74]. En consecuencia, la captación de antígeno dependiente de las células M tiene funciones tanto beneficiosas como perjudiciales en el medio de la infección de la mucosa y la defensa del huésped (Figura 2).

Figura 2. Escenario de competencia de coinfección bacteriana y viral y su efecto sobre la inmunidad del huésped.

Las células de Paneth son IEC especializadas que limitan la invasión bacteriana mediante la secreción de proteínas antimicrobianas, incluida la lisozima [77,78]. Los microorganismos patógenos pueden alterar el aparato de Golgi, desencadenar estrés en el retículo endoplásmico (RE), interferir con la secreción de proteínas e inhibir la administración de proteínas antimicrobianas, inhibiendo así la defensa antimicrobiana en el intestino. Durante la infección bacteriana, la lisozima puede secretarse mediante autofagia secretora (una vía secretora alternativa basada en la autofagia), evitando así la vía secretora tradicional; El estrés del retículo endoplasmático inducido por bacterias desencadena la autofagia secretora en las células de Paneth, lo que requiere señales exógenas de las células inmunes nativas [77]. Los AMP son una gran clase de polipéptidos pequeños, generalmente cargados positivamente, que actúan contra las membranas celulares de bacterias, hongos y otros microorganismos [67]. Las células de Paneth de mamíferos son las principales productoras de AMP en el intestino. La infección por Salmonella provoca una mayor abundancia de células de Paneth e IEC y activa ampliamente el programa antimicrobiano [79]. Las células de Paneth pueden influir indirectamente en la microbiota intestinal o en el resultado de una infección viral al regular las poblaciones bacterianas. Las células de Paneth también desempeñan un papel clave en la defensa del huésped al detectar microbios a través de TLR [78]. Por tanto, las células de Paneth desempeñan un papel integral en la formación del microbioma y la defensa del huésped. Los linfocitos naturales tipo III (ILC3) están presentes en los órganos linfoides y el intestino y son necesarios para la resistencia a las infecciones bacterianas intestinales. El receptor 183 acoplado a proteína G (GPR183) es un receptor quimiotáctico expresado en ILC3 en ratones y humanos. In vivo, la deficiencia de GPR183 da como resultado una distribución desorganizada de ILC3 en los ganglios linfáticos mesentéricos y reduce la acumulación de ILC3 en el intestino y, por lo tanto, los ratones con deficiencia de GPR183-son más susceptibles a la infección por bacterias intestinales patógenas [80]. Además, ILC3 expresa el receptor 2 del péptido intestinal vasoactivo (VIP) (VPAC2), y se identificó que el VIP mejora la resistencia a la infección murina por Citrobacter al promover la expresión CCR9 de ILC3 y el reclutamiento intestinal [81]. Salmonella Typhimurium (STM) es un patógeno intestinal que desencadena inflamación, y luego la inflamación reprograma el entorno metabólico e inmunológico del intestino, promoviendo así la expansión de STm [82]. La mucosa intestinal secreta una serie de péptidos antimicrobianos en la luz intestinal, incluida la lectina antimicrobiana RegIII [83] y la nueva proteína bactericida SPRR2A (pequeña proteína 2A rica en prolina) [84]. RegIII mejora la inflamación de la mucosa al aumentar los niveles de citocinas TNF- e IL-6, quimiocinas Kc y Mpi2 y lipocalina-2 en murinos. La fase aguda de la infección por STm promueve la colonización intestinal sostenida de STm [83]. RegIII también alteró profundamente la composición de la flora comensal durante la infección, disminuyendo la proporción de bacilos anafilácticos. Esto hace que prolongue la colonización persistente de bacterias patógenas, así como la duración de la enteropatía durante las infecciones, mientras que la suplementación con imitadores específicos o vitamina B6 acelera la eliminación de patógenos intestinales y alivia la enteropatía [83]. La nueva proteína bactericida SPRR2A (pequeña proteína 2A rica en prolina) difiere del conocido AMP inducido por la flora en su filogenia y mecanismo de acción, es inducida por inmunidad antiparasitaria tipo 2 e inhibe selectivamente las bacterias comensales y patógenas Gram positivas. proteger la barrera intestinal contra la invasión bacteriana durante las infecciones por helmintos intestinales [84]. Los interferones son producidos por los linfocitos. Los IFN de tipo I (IFN-/) y tipo III (IFN-λ1-4) ejercen efectos antivirales sinérgicos en las células al inducir la transcripción de cientos de genes antivirales estimulados por IFN (ISG) y promover la eliminación viral [85]. Existe evidencia sustancial de que los niveles elevados de expresión del IFN tipo I pueden alterar las respuestas inmunitarias antimicrobianas y, en las coinfecciones virales-bacterianas, se cree que el IFN tipo I es importante para promover infecciones bacterianas secundarias. Se sabe que existen diferentes mecanismos asociados con el IFN tipo I, incluida la inhibición de las respuestas de Th17 y neutrófilos; reducción de la producción, el reclutamiento y la supervivencia de neutrófilos; inhibición de agentes quimiotácticos de neutrófilos; y producción reducida de IL-17 por parte de las células T [86]. Los IFN tipo III (IFN-λ) están en el centro de la tormenta de infección [85]. Los IFN de tipo III protegen a los ratones adultos y lactantes de la infección por enterovirus y de la muerte inducida por enterovirus [87]. El RV de ratón induce la expresión de IFN-1 y la producción de IL-1 en IEC, mientras que la IL-1 derivada de IEC activa la expresión de IL-22 en la población intestinal de ILC3 de la lámina propia. IL-22 activa sinérgicamente STAT1 con IFN-1 para reducir la infección entérica del VD. El tratamiento combinado con IL-22 e IL-18 protegió a los ratones de la infección por RV y de lesiones patológicas [67]. La infección de Nov puede desempeñar un papel protector en la lesión intestinal inducida por DSS y en la infección intestinal inducida por Citrobacter murino al provocar una respuesta de IFN-I en el colon del ratón para promover la producción de IL-22 por parte de los linfocitos naturales (Figura 2) [42] . El IFN- y el IFN- previnieron la infección sistémica por NoV en ratones, pero sólo el IFN-λ controló la infección intestinal persistente, lo que sugiere que el IFN-λ inhibe específicamente el NoV intestinal [88]. Por tanto, el IFN-λ desempeña un papel importante en la protección de la mucosa intestinal de la infección viral [57]. Además, el IFN-λ desempeña un papel en una variedad de enfermedades infecciosas bacterianas intracelulares y extracelulares, incluidas L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella y Mycobacterium tuberculosis [89]. Por ejemplo, la infección de la placenta de ratón por Listeria monocytogenes dio lugar a una regulación positiva de los niveles de expresión del ARNm de IFN-λ2/λ3 en la placenta, lo que indica que el IFN-III contribuye a la protección epitelial contra la infección bacteriana (Figura 2) [90]. El receptor de vitamina D (VDR) pertenece a una familia de receptores nucleares que se expresan altamente en el intestino delgado y el colon y desempeñan funciones críticas en la inmunidad local y sistémica, la defensa del huésped y las interacciones entre el huésped y el microbio [91]. La señalización de VD-VDR mantiene la función de la barrera intestinal a través de diversos mecanismos, como la regulación positiva de la expresión de la proteína de unión estrecha, la inhibición de la apoptosis de IEC, la promoción de la autofagia en IEC y la mejora de la reparación de la mucosa [91]. VDR tiene efectos reguladores sobre infecciones intestinales tanto bacterianas como virales. Rong Lu et al. encontraron que la lisozima se redujo significativamente en las células de Paneth de ratones knockout VDR específicos de células de Paneth (VDR∆PC), con una inhibición del crecimiento bacteriano patógeno disminuida y una respuesta autofágica reducida; Los ratones VDR∆PC tuvieron una mayor inflamación después de la infección por Salmonella, y el deterioro de su respuesta autofágica conduce a una defensa debilitada contra la invasión bacteriana patógena y promueve la inflamación intestinal en ratones [92]. Al construir ratones knockout con deleción específica de VDR en IEC (VDR∆IEC), células de Paneth (VDR∆PC) y células mieloides (VDR∆Lyz), Jilei Zhang et al. analizaron la composición bacteriana y viral y los metabolitos de cada grupo de ratones y descubrieron que la eliminación de VDR específica de tejido alteró la población viral y cambió funcionalmente el receptor viral, lo que resultó en una desregulación ecológica, disfunción metabólica y riesgo de infección. La expresión de TLR3/7, NOD1/2 y NLR6 aumentó significativamente en ratones knockout, y el receptor de lectina tipo C 4L (CLR4L) aumentó significativamente (Figura 2) [93]. En general, las alteraciones significativas en los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) de ratones knockout para VDR condicional indican un impacto de VDR en la homeostasis intestinal y la expresión de PRRS. La falta de VDR en las células de Paneth puede provocar una desregulación viral, lo que puede provocar una alteración de la función de la barrera epitelial. La activación del VDR tiene un papel regulador en las interacciones entre enterovirus y huésped [91–93]. Esto sugiere que VDR podría ser un objetivo potencial para el estudio de las interacciones entre bacterias, virus y huéspedes.

3.2. Vías de señalización inmune e inflamatoria

El sistema inmunológico innato coordina una amplia gama de PRR codificados en la línea germinal para detectar PAMP y DAMP [24,94]. Los PRR se componen principalmente de TLR, receptores de lectina tipo C, sensores de ADN citoplasmáticos (es decir, GMP-AMP sintasas cíclicas) y varios otros receptores citoplasmáticos, como receptores tipo RIG-I o receptores tipo Nod [24,95]. . Las vesículas inflamatorias típicas son complejos multiproteicos citoplasmáticos implicados en la inmunidad intrínseca, cruciales para la defensa y reparación del huésped [96]. Se ensamblan principalmente con dominios de unión a nucleótidos y proteínas con repeticiones ricas en leucina (NLR), como NLRP1, NLRP3, NAIP y NLRP6 [62,97]. Tras la activación, estas proteínas sensoras reclutan la precaspasa-1 directa o indirectamente a través de adaptadores ASC o NLRC4, lo que lleva a la dimerización y activación de la caspasa-1. Posteriormente, el procesamiento mediado por caspasa de prointerleucina (IL)-1, pro-IL-18 y la proteína formadora de poros gasdermina D (GSDMD) conduce a la maduración y liberación de estas citoquinas, también como abrasador celular (Figura 2) [97]. Se han realizado muchos estudios sobre la interferencia de patógenos con las vías de señalización del huésped en la coinfección respiratoria, como la activación del eje de señalización TLR2-MYD88-NLRP3 que media un aumento en IL-1 durante la co -infección por el virus de la influenza A y Streptococcus pneumoniae [98], y existe un mecanismo similar en el intestino. Durante la infección bacteriana patógena intestinal, las células inmunes innatas en ratones se activan y producen IL-23 e IL-22 para promover la producción de péptidos antimicrobianos y la eliminación de bacterias. La señalización de IL-36R promueve la inhibición mediada por IL-23/IL-22/péptido antimicrobiano e IL-6/IL-22/péptido antimicrobiano de la infección bacteriana patógena intestinal. integrando respuestas inmunes innatas y adaptativas (Figura 2) [99]. TLR3 está presente en los IEC y reconoce la infección viral e induce la señalización de NF-κB y la producción de IL-15 [67]. El dsRNA genómico del RV y su análogo sintético del ácido poliinosínico policitidílico (poli (I: C)) causan daño severo a la mucosa en el intestino delgado. Al unirse a TLR3, el ARNbc desencadena la secreción de IL-15 por parte de los IEC, lo que altera la homeostasis de la mucosa mucosa al actuar sobre los CD8 + IEL [100]. La expresión de TLR3 epitelial intestinal se correlaciona con la susceptibilidad del VD. La eliminación viral aumentó significativamente en ratones con deficiencia de TLR3 o Trif en comparación con los controles en experimentos de infección por VD, y se redujo la expresión de genes proinflamatorios y antivirales (Figura 2) [101]. La señalización de TLR3 ejerce un doble efecto sobre la infección intestinal, contribuyendo no sólo a la defensa del huésped sino también a la patogénesis viral. TLR4 se expresa en la superficie de varias células fagocíticas, incluidos macrófagos, monocitos de sangre periférica, neutrófilos y CD [24], ya sea FimH de "pelo" tipo I [58] o LPS producido por bacterias gramnegativas pueden estimular TLR4 y mediar en la Vías de señalización de NF-κB y MAPK aguas abajo (Figura 2) [102]. TLR5 reconoce la flagelina extracelular y utiliza MyD88 para iniciar la señalización MAPK y la activación de NF-κB para estimular la secreción de citoquinas y desencadenar una respuesta inflamatoria para eliminar patógenos [103]. La flagelina de F4 ETEC induce la expresión de IL-17C mediada por TLR5-en IEC y aumenta la expresión de péptidos antimicrobianos y proteínas de unión estrecha de manera autocrina/paracrina que promueve la defensa de la mucosa del huésped contra la infección bacteriana [24,104 ]. Además, la flagelina activa la activación de IL-22 e IL-18 a través de TLR5/NLRC4 (Figura 2) [62], lo que impulsa la apoptosis inducida por IL-18-de la infección viral, así como la IL{{84} }proliferación inducida [61], inhibiendo así la infección viral. Se descubrió que las vesículas inflamatorias epiteliales NAIP/NLRC4 impulsan la muerte celular heterogénea (incluida la muerte por quemaduras mediada por caspasa-1- y la apoptosis mediada por caspasa-8/-3) de IEC para reducir la carga tisular de STm. , para promover la expulsión de las células epiteliales intestinales puede reducir la carga de STm al provocar la muerte por quemadura de las células epiteliales intestinales o la apoptosis y promover la expulsión de las células epiteliales intestinales, aliviando así la alteración de la barrera epitelial intestinal inducida por TNF (Figura 2). La deficiencia de NAIP/NLRC4 conduce a niveles elevados de TNF, alteración de la barrera epitelial intestinal y alteración de la regeneración tisular en ratones [105]. Las vesículas inflamatorias NLRP6 participan en la regulación de la secreción mucosa, la producción de péptidos antimicrobianos, las vías de señalización de NF-κB, MAPK e IFN y desempeñan un papel importante en la defensa del huésped [106]. NLRP6 desempeña funciones en diferentes células. En los IEC, NLRP6 detecta metabolitos asociados a microbios, forma vesículas inflamatorias dependientes de ASC y promueve la liberación de IL-18 y la secreción de péptidos antimicrobianos (Figura 2) [96]. En el intestino, NLRP6 regula la producción de IL-18, la función de las células ahuecadas y la homeostasis de la flora y colabora con NLRP9 en la defensa contra los virus [106]. En los ovocitos en copa, se demostró que NLRP6 regula la secreción de moco en una vesícula inflamatoria y de manera dependiente de la autofagia para prevenir la invasión de bacterias intestinales [106,107]. Asimismo, se descubrió que NLRP6 previene la infección por enterovirus, con un aumento de la carga viral en ratones knockout infectados sistémicamente con el virus de la miocarditis cerebral o MNV en ratones knockout y control con Nlrp6. Se demostró que NLRP6 inhibe la infección por enterovirus a través de la vía del interferón al unirse al ARN viral a través de la enzima DHX15 que descapsula el ARN [108]. Ligandos como el ARN bicatenario (ARNds) producido por muchos virus pueden interactuar con NLRP6 para inducir la separación de fases líquido-líquido (LLPS). Las mutaciones en una región cargada positivamente de NLRP6 son esenciales para las LLP, que inhiben la formación de manchas de NLRP6 inducida por dsRNA, la escisión de GSDMD y la muerte celular, y alteran las defensas antimicrobianas en ratones [107]. Los IEC de mamíferos pueden detectar el virus a través de MDA-5 y NLRP6 para activar la señalización de IFN tipo III o mediante TLR3 para activar la señalización de NF-κB [67]. Los RV infectan específicamente los IEC pequeños del huésped y han desarrollado estrategias para antagonizar las vías de señalización de IFN y NF-κB [109]. NLRP9 se expresa específicamente en IEC y restringe la infección por RV [110]. NLRP9b reconoce fragmentos cortos de ARN bicatenario a través de la enzima decapante de ARN Dhx9 e interactúa con las proteínas de empalme ASC y caspasa-1 para formar complejos de vesículas inflamatorias que promueven la apoptosis inducida por IL-18 y gastrina D [109] .

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3.3. Autoinmunidad intestinal: cómo está involucrada la red neuronal intestinal en las infecciones patógenas

El ENS controla una variedad de funciones fisiológicas intestinales, como la motilidad intestinal, que puede verse alterada por neuropatía inducida por infección o muerte de células neuronales [22,23]. Las neuronas entéricas están estrechamente asociadas con las células inmunes y monitorean y regulan continuamente las funciones homeostáticas del intestino, incluida la motilidad y la percepción de nutrientes [111]. Las infecciones intestinales bacterianas pueden provocar cambios inflamatorios persistentes en el intestino acompañados de una disminución en el número de neuronas mientéricas causada por la apoptosis mediada por NLRP6- y caspasa-11-. Por el contrario, los macrófagos mientéricos intestinales pueden responder rápidamente a la infección intestinal para limitar la muerte neuronal entérica inducida por la infección a través de la vía de señalización del eje 2-adrenérgico-arginasa 1-poliamina [111]. La infección por diferentes patógenos del tracto intestinal, incluidas bacterias y parásitos, induce un fenotipo protector en los macrófagos de la capa mientérica intestinal, desempeñando así un papel en la protección de las células neuronales entéricas y las funciones fisiológicas intestinales durante infecciones posteriores [112]. El mantenimiento de la homeostasis tisular y la reparación de lesiones en el intestino requiere la acción combinada de múltiples tipos de células, incluidas las células epiteliales, las células inmunitarias, las células estromales y las células gliales [23]. La glial y los pericitos en el intestino están en estrecho contacto con las células endoteliales vasculares y en conjunto forman la barrera intestinal-vascular (BVB) [113]. Spadoni et al. reveló que GVB coordina la entrada de antígenos y bacterias al torrente sanguíneo; las células gliales intestinales pueden transmitir y recibir señales de las neuronas entéricas y del IEC para mantener el GVB, que tiene una molécula difusible ocho veces más grande que la barrera hematoencefálica; La infección por Salmonella tifoidea murina mejora la vía de señalización de -catenina en las células epidérmicas intestinales, pero inhibe la vía de -catenina en las células endoteliales vasculares, lo que conduce al paso bacteriano a través del GVB (Figura 2) [114]. El ENS es el órgano neural más grande fuera del cerebro y puede funcionar en gran medida de forma autónoma en respuesta y adaptación a los desafíos locales [115]. El sistema de inervación de los tejidos gastrointestinales es importante para el mantenimiento de la función gastrointestinal normal [23]. El tracto gastrointestinal está inervado por neuronas extrañas del ganglio de la raíz dorsal y del ganglio vagal y también está controlado por neuronas incorporadas en la musculatura y la submucosa [22]. Entre ellos, los receptores de lesión intestinal (neuronas nociceptoras) son los principales receptores en el tracto gastrointestinal cuando ocurren estos trastornos de dolor visceral y diarrea, lo que desencadena reflejos neuronales inflamatorios y protectores del dolor [116,117]. Los receptores de lesiones son capaces de interactuar con los microbios intestinales y las células intestinales y participan en la regulación de la defensa de la mucosa intestinal. Se encontró que los receptores de lesión del ganglio de la raíz dorsal resisten la colonización, la invasión y la diseminación intestinal de STm. El receptor de lesión regula el número de células M del epitelio asociado al folículo (FAE) de la placa de Peyer ileal (PP) y bacterias filamentosas segmentadas (SFB) mediante la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), limitando así la invasión de STm [116]. SFB es un microorganismo intestinal que coloniza las vellosidades ileales y PP FAE, y SFB induce modificaciones de histonas en IEC en sitios con motivos ricos en receptores de ácido retinoico para promover las defensas asociadas a la AR contra infecciones bacterianas patógenas en el organismo [118]. El CGRP es un neuropéptido que regula las respuestas de los neutrófilos y las células dendríticas en el organismo [119], regula los niveles de células M y SFB en el intestino para prevenir la infección por Salmonella y desempeña un papel regulador clave en la homeostasis y la respuesta de ILC2 (Figura 2) [120 ]. Estos hallazgos revelan un papel importante de las neuronas receptoras dañinas en la percepción y defensa contra patógenos intestinales.

La inmunidad de la mucosa intestinal juega un papel clave en el mantenimiento de la flora comensal y la resistencia a las infecciones bacterianas intestinales [23]. En el pasado, se pensaba que esta función estaba mediada principalmente por el sistema inmunológico intestinal y el epitelio intestinal, pero estudios recientes señalaron que el ENS también puede desempeñar un papel importante [22]. IL-18 ha surgido como una citocina pleiotrópica clave para la homeostasis y la defensa del huésped en el intestino. En las células inmunitarias, la IL-18 es una citocina proinflamatoria necesaria para combatir infecciones bacterianas invasivas como la STm. Sin embargo, la IL-18 de origen epitelial y de células inmunes no tiene ningún efecto protector contra la infección intestinal por STm [121]. El nervio entérico produce directamente la citoquina IL-18, que a su vez aumenta la expresión de AMP en las células ahuecadas para fortalecer la barrera intestinal contra la invasión bacteriana [122]. A diferencia de las células inmunitarias y las fuentes epiteliales, las neuronas que expresan IL-18 instruyen de forma no redundante a las células ahuecadas para programar la producción de AMP, refuerzan la barrera intramucosa estéril durante la homeostasis y ayudan a matar los patógenos intestinales durante la infección (Figura 2). La ENS es una rama clave de la respuesta inmune innata, no sólo para coordinar la homeostasis de la barrera mucosa sino también contra infecciones bacterianas invasivas [22].

3.4. Inmunidad nutricional: la lucha por los micronutrientes en la interfaz huésped-patógeno

Los iones metálicos son uno de los nutrientes esenciales en patógenos y huéspedes. Para limitar la infección por patógenos, el sistema inmunológico innato del huésped ha desarrollado una serie de mecanismos para limitar el uso de sus iones metálicos por parte de las bacterias patógenas, un proceso conocido como "inmunidad nutricional" [123]. En consecuencia, las bacterias patógenas también han desarrollado mecanismos para contrarrestar eficazmente la inmunidad nutricional del huésped, generalmente utilizando varios sistemas de transporte para transportar iones metálicos al interior de las células bacterianas para satisfacer los requisitos de crecimiento bacteriano [124]. La capacidad de las bacterias patógenas para competir con las bacterias comensales por los nutrientes es fundamental para su supervivencia en el intestino [125]. Anteriormente, la atención se centraba en cómo la limitación de metales inhibe el crecimiento bacteriano, pero cada vez hay más pruebas de que los huéspedes también emplean la toxicidad de los metales para envenenar directamente las bacterias intracelulares [126]. Además de las bacterias, en las infecciones virales desempeñan un papel clave muchos oligoelementos. Por ejemplo, el zinc inhibe los procesos de escisión enzimática de la proteasa y polimerasa viral, así como la unión, infección y decapitación viral, al tiempo que desempeña un papel regulador en la inmunidad antiviral mediada por células T [127]. La inmunidad nutricional es un proceso importante que se altera durante la coinfección viral-bacteriana. La infección por virus respiratorio sincitial (VRS) promueve el crecimiento de biopelículas de Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) a través de la desregulación de la inmunidad trófica y además permite la liberación apical de transferrina, aumentando así la biodisponibilidad de hierro para el crecimiento de biopelículas de P. aeruginosa in vivo e in vitro [128]. Las infecciones virales respiratorias desregulan la homeostasis del hierro del huésped y promueven infecciones bacterianas secundarias dañinas. Esto se suma a nuestra comprensión de los mecanismos de la coinfección viral-bacteriana. Las vesículas extracelulares también participan en la transferencia trófica transfronteriza durante la coinfección bacteriana-viral [129]. Ocupar nichos ecológicos en la infección compitiendo por iones metálicos es una modalidad común en la coinfección, pero los estudios sobre la inmunidad nutricional de los patógenos intestinales están en su infancia. Todavía podemos extraer información de ellos para obtener más información sobre las interacciones de diferentes patógenos en coinfección. El hierro participa en la replicación del ADN y la proliferación celular, matando virus al unirse a lactoferrina y transferrina e interactuar con los neutrófilos. Los niveles excesivos de hierro pueden aumentar la actividad viral y la tasa de mutación de los virus [126]. Además de regular los niveles de hierro en células individuales para controlar la citotoxicidad producida por el hierro, la regulación de la distribución del hierro también es un mecanismo inmunológico innato que resiste la invasión de patógenos en los organismos. El efector de STm, SpvB codificado por pSLT, regula el eje hepcidina-ferroportina a través de la vía IL-6/JAK/STAT3, lo que lleva a una disminución de los transportadores celulares de hierro que transportan ferritina y exacerba la desregulación del metabolismo sistémico del hierro (Figura 2). ). Al mismo tiempo, SpvB promueve la producción de moléculas proinflamatorias asociadas con la infiltración de células inflamatorias mediante una regulación positiva elevada de la vía de señalización TREM-1 [130,131]. Un mecanismo similar está presente en las infecciones por enterovirus. La infección por el virus Coxsackie B3 (CVB3) de ratones Balb/c induce una regulación positiva diferencial de la expresión genética de la metalotioneína (MT1), el transportador de metal divalente 1 (DMT1) y la hepcidina en el intestino y el hígado, lo que lleva a un aumento de la concentración de cobre/zinc (Cu /Zn) en suero [132]. La reducción de los niveles de hierro libre mediante la adición de lipocalina 2 exógena, una proteína quelante del hierro del huésped, reduce la carga bacteriana durante la coinfección viral-bacteriana [129]. En la interfaz entre el huésped y el patógeno, la calmodulina ejerce efectos antimicrobianos al competir o quelar el zinc y el manganeso patógenos, inactivando los patógenos y debilitando sus defensas contra las respuestas inmunes del huésped [133]. En algunos casos, los patógenos han desarrollado la capacidad de competir con la inanición intestinal de metales mediada por la calmodulina. STm supera la quelación de zinc mediada por calprotectina al expresar una proteína transportadora de zinc de alta afinidad (ZnuACB), lo que permite que STm prolifere normalmente frente a la inflamación intestinal y supere a las bacterias comensales [134]. La mayoría de las bacterias, como E. coli, Salmonella y Brucella, absorben zinc y contrarrestan la deficiencia de zinc a través del sistema de absorción ZnuACB [135]. Mientras tanto, STm utiliza la misma estrategia para evadir el aislamiento de manganeso por la calmodulina. La capacidad del patógeno para adquirir manganeso, a su vez, promueve la función de SodA y KatN, enzimas que utilizan metales como cofactores para desintoxicar las especies reactivas de oxígeno. Esta actividad de SodA dependiente de manganeso permite a las bacterias evadir la calprotectina y la muerte de neutrófilos mediada por especies reactivas de oxígeno (Figura 2). Por lo tanto, la adquisición de manganeso permite a STm superar las defensas antimicrobianas del huésped y respalda su crecimiento competitivo en el intestino [133]. Además de la resistencia pasiva a la inmunidad nutricional del huésped, el virus también desempeña un papel activo en la promoción de la infección mediante la modulación de ciertos iones. En líneas celulares y órganos similares al intestino humano, RV infecta una porción de IEC y las células infectadas liberan adenosina 50 -difosfato (ADP), que activa los receptores purinérgicos P2Y1 en las células circundantes, lo que conduce a un aumento de las concentraciones de iones de calcio intracelulares que promueven la propia replicación del virus. Se demostró que RV podría utilizar la vía de señalización purinérgica paracrina de las células para generar ondas de calcio intercelulares, que amplifican la desregulación de los IEC y alteran la fisiología gastrointestinal de los individuos infectados, provocando diarrea (Figura 2) [136].

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3.5. La microbiota intestinal y las coinfecciones: una interacción compleja

El intestino de los mamíferos está habitado por billones de microorganismos, la mayoría de los cuales son bacterias que han coevolucionado con sus huéspedes en una relación simbiótica. Una función importante de la microbiota es proteger el intestino de patógenos exógenos y microorganismos endógenos potencialmente dañinos a través de varios mecanismos, incluida la competencia directa por nutrientes limitados y la modulación de la respuesta inmune del huésped [137]. Las principales contribuciones de la microbiota al huésped incluyen la digestión y entrega de carbohidratos, la producción de vitaminas, el desarrollo de tejidos linfoides asociados al intestino, la polarización de la respuesta inmune específica del intestino y la prevención de la colonización de patógenos. A su vez, la respuesta inmune intestinal inducida por la flora comensal regula la composición de la microbiota. Sin embargo, la relación recíproca entre el huésped y la microbiota se altera cuando los patógenos invaden. La estructura y la abundancia del microbioma intestinal se alteran, lo que puede provocar efectos inhibidores o facilitadores sobre el patógeno [137]. Comprender las interacciones de la coinfección bacteriana y viral en el microbioma intestinal puede ayudar a desarrollar estrategias para manipular el microbioma para combatir enfermedades infecciosas [125]. La coinfección por patógenos intestinales influye en los cambios en la abundancia microbiana asociados con infecciones únicas. Shilu Mathew et al. evaluaron la composición de la microbiota intestinal en niños infectados con dos virus principales, RV y NoV, y dos bacterias patógenas, EAEC y EPEC, solas o en coinfecciones. Los resultados mostraron que la abundancia de la familia Bifidobacterium como probióticos aumentaba con la gravedad de las infecciones mixtas virales y bacterianas. El número relativo de bifidobacterias se redujo significativamente en infecciones por RV y NoV y más aún en E. coli patógena coinfectada. Aunque las infecciones mixtas EAEC dieron lugar a diferencias significativas en la microbiota en comparación con las infecciones virales solas o las infecciones mixtas EPEC, las coinfecciones de ambas E. coli patógenas exacerbaron los síntomas clínicos en los niños [13].

La microbiota intestinal afecta la replicación del virus en el tracto gastrointestinal y la transmisión sistémica. Sharon K. Kuss et al. Limpiaron la flora intestinal de ratones con antibióticos y posteriormente los infectaron con PV. Se descubrió que la mortalidad era mayor en los ratones no tratados que en los tratados con antibióticos y que la reintroducción de bacterias fecales en el grupo de ratones tratados con antibióticos mejoraba la enfermedad por PV. Estos resultados sugieren que los ratones que contienen microbiota apoyan la replicación de PV de manera más efectiva que los ratones que carecen de microbiota (Figura 2) [55]. La unión de PV a polisacáridos de superficie asociados a microbios específicos mejora la estabilidad térmica viral y la unión a las células huésped. Es posible que el virus haya evolucionado para utilizar microbios intestinales en los sitios más adecuados para la transmisión como desencadenantes de la replicación [52,56]. Del mismo modo, los antibióticos impidieron la infección persistente por MNoV, efecto que se revirtió mediante la reposición de la microbiota bacteriana. Los antibióticos no previnieron la infección del tejido ni afectaron la replicación sistémica del virus, pero fueron particularmente efectivos en el intestino. Las citocinas antivirales, el receptor de interferón λ, Ifnlr1, y los factores de transcripción Stat1 e Irf3 son necesarios para que los antibióticos prevengan la persistencia viral. Por lo tanto, la microbiota bacteriana promueve la persistencia de enterovirus de una manera que es contrarrestada por componentes específicos del sistema inmunológico innato [49]. El grupo de los enterovirus también tiene un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis intestinal. La suplementación con virus específicos puede ayudar a los ratones inmunodeficientes a mejorar su capacidad para contraer infecciones por enterovirus, y esta resistencia a la infección puede transferirse entre huéspedes mediante la transmisión lateral de la flora comensal. Los resultados resaltan el papel de los enterovirus en la resistencia a las infecciones intestinales y ayudan a investigar los mecanismos de las interacciones grupo-huésped de los enterovirus [41]. La infección de Nov protege el intestino de lesiones al provocar una respuesta de IFN-I en el colon del ratón, donde el IFN-I actúa sobre los IEC para aumentar la proporción de macrófagos dependientes de CCR2-y linfocitos naturales productores de IL- 22-. promoviendo así la señalización de pSTAT3 en IEC. La infección por MNV desempeña un papel protector en la lesión intestinal inducida por DSS y en la infección intestinal causada por Citrobacter rhamnosus (Figura 2) [42,138].

4. Conclusiones

Se demostró que las coinfecciones bacterianas y virales podían ocurrir en múltiples sitios, incluidos el tracto respiratorio y el tracto intestinal. El tracto intestinal es un entorno intrincado y complejo, que se complica aún más por estímulos patógenos y comprende varios aspectos. Las tecnologías emergentes como la secuenciación de alto rendimiento (metagenómica, metabolómica, metalómica, etc.) permiten comprender las infecciones por patógenos intestinales desde una perspectiva integral; Los modelos organoides simulan el entorno intestinal de manera más realista que las células solas en los ensayos de infección, y la secuenciación unicelular proporciona una comprensión profunda del desarrollo intracelular desde una perspectiva celular. En conclusión, el estudio de la coinfección por patógenos intestinales está entrando en una fase nueva y más completa, pero aún queda trabajo por realizar para dilucidar mejor los mecanismos de las interacciones bacterianas, virales e intestinales. Al centrarse en las interacciones patógeno-patógeno y patógeno-huésped, en lugar de solo en el patógeno, es posible aprovechar estas vías para identificar nuevos objetivos terapéuticos.

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