Respuesta inmune en COVID-19: ¿Qué sigue?

La enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) ha sido una pandemia mundial durante más de dos años y todavía afecta nuestro estilo de vida diario y nuestra calidad de maneras sin precedentes. Se necesita con urgencia una mejor comprensión de la inmunidad y su regulación en respuesta a la infección por SARS-CoV-2. Con base en la literatura actual, revisamos aquí las diversas mutaciones del virus y las manifestaciones de la enfermedad en evolución junto con las alteraciones de las respuestas inmunes con enfoques específicos en la respuesta inmune innata, las trampas extracelulares de neutrófilos, la inmunidad humoral y la inmunidad celular. Se compararon y analizaron diferentes tipos de vacunas en función de sus propiedades únicas para provocar inmunidad específica. Se discutieron varias estrategias terapéuticas, como anticuerpos, medicamentos antivirales y control de la inflamación. Predecimos que con las nuevas tecnologías disponibles y que surgen continuamente, vacunas y calendarios de administración más potentes, medicamentos más eficaces y mejores medidas de salud pública, la pandemia de COVID-19 estará bajo control en breve.

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HECHOS

1. Las respuestas inmunitarias asociadas a la infección por SARS-CoV-2 son fundamentales para la patogénesis de la COVID-19.

2. Los sistemas inmunes innatos detectan el ARN viral a través de TLR3, TLR7 y RIG-1 e hiperactivan las respuestas inmunes innatas.

3. Las formaciones de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) desreguladas inducen trombosis inmunitaria y exacerban la inflamación en los pulmones de pacientes con COVID-19.

4. La linfocitopenia inducida por apoptosis y formación de sincitios promueve la progresión de COVID-19. 5. Las vacunas contra el SARS-CoV-2 a menudo no pueden bloquear la infección, pero proporcionan inmunidad para reducir la gravedad de la enfermedad.

PREGUNTAS ABIERTAS

1. ¿Cómo determinar la importancia de células T CD8+ específicas en la inmunidad al SARS-CoV-2?

2. ¿Cómo terminará la pandemia de COVID-19? ¿Se volverá endémica la COVID-19?

3. ¿Cómo evolucionará la variante Omicron? ¿Qué propiedades inmunes tendrá la próxima variante?

4. ¿La inmunidad colectiva creada mediante la vacunación y las infecciones naturales pondrá fin a la transmisión del virus SARS-CoV-2?

Las enfermedades infecciosas pandémicas han causado estragos en la sociedad humana en múltiples ocasiones, incluidas las épocas de la "Plaga de Atenas" (más de 100,{1}} muertes en 430 a. C.), Yersinia pestis (50 millones de muertes en 1340) o la "influenza española". " (50 millones de muertes en 1918). Estas también incluyen varias enfermedades virales como el VIH (40 millones de muertes en 1980–2000), la "gripe porcina" H1N1 (300.000 muertes en 2009), la fiebre amarilla, el Zika, el Ébola, el SARS, el MERS y el actual coronavirus. Enfermedad 2019 (COVID-19) causada por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2). A pesar de eso, han pasado más de dos años desde la primera aparición de COVID-19, y el estilo de vida, las actividades económicas y los comportamientos sociales de nuestro mundo todavía se ven afectados por esta pandemia [1]. Con más de 500 millones de casos confirmados de COVID-19 (más del 6% de la población mundial) y alrededor de 6,5 millones de muertes en todo el mundo, el virus causante, el SARS-CoV-2 [2–6], muestra una rápida expansión. genealogía ahora justifica una clasificación para al menos 13 variantes y parece volverse endémica, con mutaciones en el extremo N y en la región de unión al receptor, incluido p.Glu484Lys, encontradas en las variantes más peligrosas [7], Fig. 1. Las variantes de preocupación (VoC) han sido Alfa, Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) y Omicron (B.1.1.529), siendo Delta y Omicron los más alarmantes. unos [8]. Lamentablemente, ha surgido una nueva variante con la columna vertebral Delta y el pico Omicron [9]. Se han logrado grandes avances en el control de la pandemia de COVID-19; sin embargo, gran parte de los esfuerzos aún se centran en reducir la infección y la gravedad de la enfermedad mediante la vacunación (se administraron más de 11 mil millones de dosis de vacuna) [10-12], lo que ocasionalmente causó algunos efectos adversos [13]. Mientras tanto, el virus tiende a evolucionar hacia variantes con alta transmisión y baja patogenicidad [14]. Desafortunadamente, es casi seguro que el virus adquirirá nuevas mutaciones, posiblemente con mayor patogenicidad. Aquí revisamos el yin y el yang de la inmunidad innata y adaptativa de la infección aguda por SARS-CoV-2 y enfatizamos las cuestiones pendientes y pendientes.

Fig. 1 El panorama de mutaciones de las proteínas de pico de variantes seleccionadas del SARS-CoV-2. El panel superior muestra el perfil de mutación y la prevalencia de proteínas de pico en 13 linajes de SARS-CoV-2 que recibieron una designación griega y 7 variantes de SARS-CoV-2 que surgieron recientemente con atención pública. En la tabla se muestran los linajes originales de las nuevas variantes del SARS-CoV-2. Las imágenes inferiores muestran la vista lateral y superior de la 3-estructura dimensional de la proteína de pico Omicron con aminoácidos de mutación mapeados [170]. Nota: Las mutaciones de inserción no están perfiladas.

CONDICIONES INFLAMATORIAS SUBYACENTES Y SEVERIDAD DE LA INFECCIÓN

La mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2 experimentan enfermedades respiratorias de leves a moderadas, que incluyen fiebre, tos, dificultad para respirar, dolores musculares, dolor de cabeza, pérdida del gusto y el olfato, dolor de garganta, congestión o secreción nasal; mientras que algunos enferman gravemente y requieren atención médica, especialmente los ancianos y aquellos con afecciones médicas subyacentes como enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedades respiratorias crónicas o cáncer [15]. Claramente, las condiciones inflamatorias, así como el estado inmunológico de los pacientes, son fundamentales para determinar el curso de la progresión de la enfermedad [12]. Los fallecidos entre los pacientes de COVID-19 mostraron una fuerte asociación con la edad [1]. El grupo de 30 años o menos tuvo menos mortalidad, mientras que el grupo de 65 años o más mostró una mortalidad dramáticamente alta (Data.CDC.gov). En la mayoría de los países, se observaron más muertes en hombres infectados que en mujeres infectadas [16]. También se observó una tasa de mortalidad por COVID-19 más alta en fumadores, personas obesas y pacientes que padecían enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o cáncer [17]. El mayor cambio en la tasa de mortalidad está asociado con la reciente aparición de la variante Omicron, que es altamente transmisible con una tasa de mortalidad más baja que otras VoC [18, 19]. Por supuesto, esta alteración en la tasa de mortalidad podría deberse al éxito de la vacunación. De hecho, se ha informado que entre los no vacunados, especialmente los mayores de 75 años, la mortalidad sigue siendo muy significativa [20]. Como mamíferos voladores, los murciélagos son un súper reservorio zodiacal de virus, especialmente de coronavirus. Sin embargo, los murciélagos tienen un sistema inmunológico único que está bien equilibrado entre defensa y tolerancia inmunológica, lo que les impide desarrollar cambios patológicos después de una infección viral. Han mejorado la expresión constitutiva de interferones (IFN), genes estimulados por interferón y varias proteínas de choque térmico. Por otro lado, los murciélagos tienen un estimulador reducido de los genes de interferón (STING) y un dominio de pirina de la familia NLR suprimido que contiene 3 (NLRP3) del inflamasoma [21]. A diferencia de los murciélagos, los humanos no son completamente resistentes a algunas infecciones por coronavirus [21]. Es interesante observar que, a diferencia de las infecciones por otros virus como la viruela, el sarampión o la rabia, la exposición al SARS-CoV-2, especialmente a la variante Omicron, de personas que recibieron una vacuna o se recuperaron de una infección previa con otras variantes, podría provocar la enfermedad, aunque con síntomas más leves o sin síntomas [22]. Esta evasión del sistema inmunológico dificulta la eliminación del virus. La variación genética del virus SARS-CoV-2 es sin duda un factor importante que contribuye a una protección inmunitaria incompleta. La mayoría de los trabajos hasta ahora respaldan firmemente la idea de que el SARS-CoV-2 no infecta los leucocitos sanguíneos circulantes, ya que no expresan el receptor del SARS-CoV-2, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Un estudio muy reciente [23] sugirió que hasta el 6% de los monocitos sanguíneos pueden estar infectados con el virus, aunque esto requiere más confirmación. Otro factor importante es que las IgM e IgA específicas del SARSCoV-2 de la mucosa se desintegran muy rápidamente [24]. También es posible que la neutralización del virus solo pueda lograrse mediante anticuerpos específicos del dominio de unión al receptor (RBD) y que el RBD esté oculto por el plegamiento de proteínas hasta justo antes de unirse a ACE2 [25].

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INMUNIDAD INNATA

Numerosos estudios realizados a lo largo de los últimos dos años han establecido que el sistema inmunológico innato es un defensor fundamental contra el SARSCoV-2. En el mejor de los casos, la inmunidad innata elimina el SARS-CoV-2 sin activar el sistema inmunológico adaptativo, creando así una cohorte llamada "nunca-COVID". Esta idea está firmemente respaldada por un estudio de exposición al SARS-CoV-2 humano lanzado recientemente (NCT04865237), en el que a 36 jóvenes voluntarios sanitarios se les administró por vía intranasal 10 TCID50 de SARS-CoV-2/humano/GBR/ 484861/2020 (un D614G que contiene virus de tipo salvaje pre-alfa; número de acceso a Genbank OM294022). Sorprendentemente, 16 voluntarios (~44,4%) no quedaron infectados tras la exposición deliberada al SARS-CoV-2. Su proteína C reactiva (PCR), el anticuerpo neutralizante del SARS-CoV-2 y la IgG específica de picos siguen siendo negativos, excluyendo las contribuciones de las células inmunitarias adaptativas en dichas protecciones [26]. Sin embargo, los defensores inmunes innatos también pueden volverse perjudiciales cuando se activan de manera inapropiada durante las infecciones por SARSCoV-2 [27].

INMUNIDAD INNATA CELULAR

La evidencia genética indica que la inmunidad innata mediada por células desempeña un papel clave en la resistencia a la COVID-19 y en la patogénesis de enfermedades graves [28–30]. Los genes que desempeñan un papel clave incluyen quimiocinas y sus receptores afines y miembros de la vía del IFN. Los receptores inmunes celulares e innatos que reconocen el SARS-CoV-2 pertenecen a diferentes clases [31]. Los datos genéticos humanos y de ratones prueban inequívocamente que las secuencias de ARN ricas en GU son reconocidas por el receptor tipo Toll 7 (TLR7) en las células dendríticas plasmocitoides (pDC) y por el TLR8 en las DC convencionales y las células mieloides [32]. Estos receptores TLR están ubicados en el compartimento endosómico y desencadenan la producción de IFN (pDC), la presentación de antígenos y la inflamación descontrolada en etapas posteriores. De acuerdo con estos datos de ratones in vitro e in vivo, la deficiencia genética de TLR7 se asoció con una enfermedad grave [33]. También se ha sugerido que los receptores citosólicos, incluido el complejo del gen inducible por ácido retinoico-1 (RIG-1), detectan los ácidos nucleicos del SARS-CoV-2 [31]. Finalmente, evidencia reciente sugiere que las lectinas de tipo C de superficie interactúan con los componentes glicosídicos de la espiga y desempeñan un papel importante en la entrada viral [34-37]. Los macrófagos proinflamatorios son el principal tipo de células inmunitarias que expresan altos niveles de ACE2 [38]. Tras la infección por SARS-CoV-2, estos macrófagos liberan citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluido el ligando de quimiocina con motivo CC 7 (CCL7), CCL8 y CCL13 para reclutar y activar células T. A su vez, las células T producen IFN y otras citoquinas para activar aún más los macrófagos [39]. Este circuito de retroalimentación positiva impulsa la elevación y continuación de la inflamación patológica. Los datos epidemiológicos muestran que los adultos mayores y las personas con problemas de salud subyacentes exhibieron una tasa dramáticamente alta de enfermedades graves y mortalidad [17]. Junto con el envejecimiento, existe una tendencia a aumentar los macrófagos inflamatorios [40]. Esto no solo explica por qué la aparición de enfermedades inflamatorias crónicas es más prevalente, sino que también ofrece una posibilidad de explicar la alta incidencia de casos graves de COVID-19 en personas mayores. Junto con este escenario, es razonable comprender por qué la infección por SARS-CoV-2 en personas con afecciones médicas subyacentes también mostró una mayor prevalencia de enfermedad grave y mortalidad [12]. La secuenciación unicelular en combinación con citometría por tiempo de vuelo (CyTOF), Cite-Sequencing o citometría homóloga multicolor ha sido particularmente informativa para describir las desviaciones de las células inmunes innatas en pacientes con COVID-19. Inicialmente se demostró que los granulocitos y monocitos estaban dramáticamente alterados en pacientes con cursos de enfermedad severos, mientras que los cursos de enfermedad moderados y leves mostraban programas de activación de células inflamatorias bastante regulares con alto nivel de antígeno leucocitario humano DR (HLA-DR) y expresión de CD11c. 27]. En la COVID grave-19, los monocitos se caracterizan por una expresión de alto nivel de alarminas y CD163, mientras que las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) están reducidas. Dentro del compartimento de neutrófilos, en casos de COVID grave se observan estados celulares que recuerdan a las células supresoras derivadas de mieloides y, al mismo tiempo, se sobreexpresan los programas celulares necesarios para la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Además, la aparición de precursores de neutrófilos en la sangre es evidente en la mielopoyesis de emergencia en pacientes con COVID grave-19. Los fagocitos mononucleares son extremadamente plásticos y diversos y sufren diferentes formas de activación y tolerancia [41, 42]. La función de los macrófagos tiene un componente adaptativo al que se ha denominado "entrenamiento". La inmunidad innata entrenada subyace a la protección independiente de los patógenos asociada con vacunas, infecciones y citocinas seleccionadas, como la interleucina-1 (IL-1) [43]. Existe evidencia de que la inmunidad innata entrenada puede contribuir a la resistencia contra el COVID-19. Por ejemplo, si las madres estuvieron expuestas indirectamente a la vacuna viva contra la polio debido a la vacunación, se descubrió que sus bebés tenían una menor infección sintomática por COVID-19 [44]. Queda por definir la relevancia de la inmunidad innata entrenada frente a la COVID-19 y las vacunas que se utilizan actualmente. Un problema clínico importante de la COVID-19 grave es el desarrollo de un "síndrome de dificultad respiratoria aguda" (SDRA) asociado con insuficiencia respiratoria prolongada y alta mortalidad. Además, aquí las células inmunes innatas están relacionadas con esta reacción fisiopatológica en la COVID grave-19 [45]. En pacientes con SDRA, se acumulan macrófagos derivados de monocitos que expresan CD163- y que adquirieron un fenotipo transcripcional profibrótico [45]. Los programas profibróticos de los macrófagos pulmonares en la COVID-19 recuerdan la reprogramación celular identificada previamente en la fibrosis pulmonar idiopática. Sorprendentemente, la exposición in vitro de monocitos al SARS-CoV-2 indujo suficientemente dicho fenotipo profibrótico [45]. Otras células inmunitarias innatas también están alteradas en la COVID-19 [46]. Por ejemplo, en pacientes graves con COVID-19, las células Nature Killer (NK) mostraron una expresión prolongada de genes estimulados por IFN (ISG), mientras que los genes inducidos por el factor de necrosis tumoral (TNF) se observaron en la enfermedad leve y moderada. Además, las células NK en casos graves de COVID-19 mostraron una función deteriorada contra las células infectadas con SARS-CoV-2 y una actividad antifibrótica deteriorada [46]. Otros estudios sugirieron que las respuestas inoportunas del factor de crecimiento transformante (TFG) limitan las funciones antivirales de las células NK en enfermedades graves [47]. Sorprendentemente, otras células derivadas de la sangre, incluidos los megacariocitos y las células eritroides, también se caracterizaron por una mayor expresión de ISG en casos de COVID grave, pero no leve, lo que respalda aún más que la respuesta prolongada de IFN esté directamente relacionada con la gravedad de la enfermedad [48]. Además, el SARS-CoV-2 parece desencadenar una funcionalidad innata en un subconjunto de células T, concretamente las células T CD16+ altamente activadas, que se producen principalmente en los casos graves de COVID-19 en el grupo CD4. Compartimentos de células T CD8 y δ [49]. Se demostró que una mayor generación de C3a en casos graves de COVID{101}} inducía este peculiar fenotipo de células T. Funcionalmente, CD16 permitió la degranulación y citotoxicidad independiente del receptor de células T (TCR) mediada por complejos inmunitarios, que hasta ahora parece ser específica del SARS-CoV-2.

Estas funciones se vincularon además con la liberación de quimioatrayentes de neutrófilos y monocitos y la lesión de las células endoteliales microvasculares, siendo esta última responsable de los síntomas clínicos heterogéneos y múltiples que afectan a muchos órganos diferentes en la COVID grave-19. Es preocupante la persistencia del fenotipo citotóxico de los clones de células T CD16+ más allá de la enfermedad aguda, que también podría estar implicado en mecanismos fisiopatológicos asociados con la COVID prolongada. Sin embargo, esto claramente requiere más investigación. La funcionalidad innata de las células T CD16+ no solo parece desempeñar un papel fisiopatológico importante, sino que se demostró que la proporción de estas células junto con los niveles plasmáticos de proteínas del complemento aguas arriba de C3a están asociadas con resultados fatales.

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RESPUESTA INMUNITARIA INNATA HUMORAL A LA INFECCIÓN POR SARS-COV-2

La inmunidad innata consta de un brazo celular y humoral [50]. Los componentes del brazo humoral de la inmunidad innata son un conjunto diverso de moléculas, como componentes del complemento, colecciones (p. ej., lectina fijadora de manosa, MBL), ficolinas y pentraxinas (p. ej., proteína C reactiva, CRP y PTX3) [50 , 51]. Estas moléculas de reconocimiento de patrones de fase fluida tienen funciones similares a los anticuerpos (autoanticuerpos). Entre estos anteanticuerpos, se descubrió que MBL se une a la espiga al reconocer sus restos glicosídicos e inhibe el SARSCoV-2 [36]. Todos los VoC, incluido Omicron, fueron reconocidos por MBL. Se encontró que los haplotipos MBL están asociados con la gravedad de la enfermedad [36]. La pentraxina 3 (PTX3), pero no su pariente lejano, la PCR, se une a la nucleoproteína -2 del SARS-CoV, pero queda por dilucidar si su reconocimiento amplifica la inflamación [36]. De hecho, PTX3 se ha convertido en un importante biomarcador de la gravedad de la enfermedad, siendo el criterio de valoración, por ejemplo, la muerte [52-56]. Los resultados se han ampliado a la COVID prolongada [57], siendo PTX3 parte de una característica de gravedad de la enfermedad. El complemento ha surgido como una vía de amplificación de la inflamación y el daño tisular [58]. La vía de las lectinas puede desempeñar un papel en la activación del complemento. Pequeños estudios piloto sugieren que atacar el complemento inhibiendo la convertasa C3 o bloqueando la serina proteasa asociada a manosa (MASP) y la vía de las lectinas puede ser beneficioso en la COVID-19 [49, 59–63]. Es necesario investigar más a fondo si estos enfoques terapéuticos también podrían afectar la funcionalidad de las células T CD16+ altamente activadas con función inmune innata [49]. Por tanto, la inmunidad humoral innata (anteanticuerpos) juega un papel importante en la COVID-19. MBL representa una vía no redundante de resistencia contra la VoC del SARS-CoV-2. Las pentraxinas CRP y PTX3 proporcionan importantes indicadores de pronóstico, y PTX3 integra la activación de células mieloides y células endoteliales. Será importante explorar más a fondo el valor y la importancia de los anteanticuerpos como biomarcadores (PTX3), terapias candidatas (MBL) y dianas terapéuticas (complemento). Los macrófagos y monocitos expresan una variedad de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), incluidos TLR, proteínas de la familia de receptores (NLR) similares a (NOD), ausentes en el melanoma 2 (AIM2) y la vía cíclica GMP-AMP sintasa (cGAS)-STING. Estos pueden desencadenar respuestas inmunes innatas a la infección viral a través de la infección directa y la detección del SARS-CoV-2 o mediante la detección de patrones moleculares asociados a daños (DAMP) o patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) liberados por células infectadas que actúan como un mecanismo de avance que propaga la respuesta inflamatoria sistémica. La secuenciación unicelular y otros análisis citométricos han establecido la presencia de ARN del SARS-CoV-2 en macrófagos pulmonares humanos [30, 39] y monocitos sanguíneos [64]. Ni los macrófagos pulmonares humanos ni los monocitos expresan el receptor primario de internalización ACE2 del SARS-CoV-2- 2 y, como tal, se han propuesto mecanismos alternativos para la internalización viral, incluida la captación mediada por el receptor F [23, 65]. Las células mieloides pulmonares infectadas con SARS-CoV-2 inducen los programas transcripcionales y las cascadas de señalización de la respuesta inmune innata. Las células infectadas con SARS-CoV-2-regulan positivamente las quimiocinas, las citocinas, la vía del IFN y los genes asociados al TNF [30, 39]. Estos actúan para inhibir la expansión viral y reclutar monocitos y células T en el sitio de la infección. Sin embargo, la liberación excesiva de citocinas proinflamatorias se identificó tempranamente en pacientes con COVID grave-19 [66]. La detección de ARN viral impulsa potencialmente la activación de esta respuesta transcripcional por parte de TLR3 y TLR7 endosómicos, así como la detección de la proteína E del SARS-CoV-2 en la membrana celular por parte de TLR2 [67]. Informes recientes han demostrado la presencia de una proteína oligomerizada similar a una mota asociada a la apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento y activación de caspasa (CARD) junto con NLRP3 en monocitos y macrófagos pulmonares de pacientes con COVID-19 [68]. Los monocitos mostraron una activación concomitante de la caspasa -1 y la escisión y translocación del complejo del poro de gastrina D a la membrana plasmática, un evento posterior de la activación del inflamasoma que facilita la liberación de citoquinas y precede al proceso de muerte celular lítica inflamatoria conocido como piroptosis. . De hecho, los sueros de pacientes con COVID-19 están enriquecidos en IL-1, IL-18 y lactato deshidrogenasa (LDH), lo que indica piroptosis en curso [68]. En los pulmones de personas con COVID-19, la activación del inflamasoma no es exclusiva de las células infectadas con SARS-CoV-2-, lo que sugiere que las señales paracrinas causadas por la infección por SARS-CoV-2 pueden inducir piroptosis en las células vecinas. , potenciando la respuesta inflamatoria y la gravedad de la enfermedad [64]. Los inhibidores que se dirigen a los componentes de la vía del inflamasoma, incluida la caspasa-1 y NLRP3, redujeron la patología en un modelo de ratón humanizado de infección por SARS-CoV-2 [65], lo que sugiere que la orientación terapéutica del inflamasoma NLRP3 puede proporcionar beneficios traslacionales a medida que la sociedad avanza. vivir junto al SARSCoV-2. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la mayoría de los estudios en pacientes humanos se basan en tejidos post mortem y, por tanto, representan la forma más grave de la enfermedad. En consecuencia, queda por ver si la inhibición del inflamasoma puede producir resultados efectivos en formas leves de COVID-19. La respuesta inmune innata a la infección por SARS-CoV-2 no se limita a macrófagos y monocitos y con frecuencia se asocia con una activación y reclutamiento anormales de neutrófilos. Se ha informado que hay un aumento dramático en las células similares a supresoras derivadas de mieloides (tipo MDSC) [69], particularmente en aquellas en etapas graves de COVID-19, lo que contribuye a la patogénesis del SARS-CoV{ {106}} infección. Las MDSC pueden retrasar la eliminación del virus SARS-CoV-2 e inhibir la proliferación y las funciones de las células T. Se sabe que los neutrófilos liberan NET y el desequilibrio entre la formación y degradación de NET juega un papel central en la fisiopatología al atrapar células inflamatorias y prevenir el reclutamiento de células reparadoras de tejidos. Las estrategias que desregulan la formación de NET o destruyen NET con agentes como la DNasa podrían representar nuevas terapias para los pacientes con COVID-19, especialmente aquellos que padecen una enfermedad grave [2], ver más abajo.

LAS OCLUSIONES VASCULARES IMPULSADAS POR LA RED IMPULSAN LA PATOLOGÍA EN EL COVID GRAVE-19

Durante la ruptura de la membrana de los granulocitos en el proceso de formación de NET, las citocinas proinflamatorias preformadas (p. ej., IL-6) y quimiocinas (p. ej., IL-8, CCL3), así como los péptidos antimicrobianos (p. ej., proteínas e histonas bactericidas/que aumentan la permeabilidad), serina proteasas (p. ej., elastasa de neutrófilos y proteinasa 3), otras enzimas (p. ej., mieloperoxidasa, lactoferrina, lisozima y fosfolipasa A2) y especies reactivas de oxígeno (ROS) se liberan en las proximidades. de NETO. La actividad de los mediadores solubles se desvanece a medida que los NET formados en altas densidades de neutrófilos tienden a agregarse. Estos agregados actúan como antiinflamatorios ya que las proteasas transmitidas por NET degradan proteolíticamente los mediadores inflamatorios y las histonas tóxicas [70, 71]. Es importante destacar que las proteasas unidas al ADN no son antagonizadas por las antiproteasas [72]. Por tanto, la formación de NET se considera un arma de doble filo que inicialmente inicia la inflamación y luego ayuda a orquestar su resolución. El desequilibrio entre la formación y degradación de NET también puede provocar inflamación, por ejemplo, al ocluir vasos y conductos [73]. Los primeros informes sobre el papel de los NET en pacientes con COVID-19 ya se publicaron poco después del inicio de la pandemia y describían niveles elevados de marcadores NET como el ADN libre de células, la histona H3 citrulinada (citH3) y el ADN mieloperoxidasa. (MPO-ADN) en los sueros de estos pacientes [74]. La secuenciación unicelular de neutrófilos derivados de la sangre de sangre periférica respaldó una reprogramación de un subconjunto de neutrófilos hacia programas transcripcionales relacionados con la formación de NET, especialmente en casos graves de COVID-19 [27]. Según se informa, el suero de pacientes con COVID-19, así como el propio virus, pudieron desencadenar la formación de NET acompañada de niveles crecientes de ROS intracelulares [74–76]. Esta vía ROS-NET, junto con la activación de los neutrófilos, la formación de agregados plaquetarios de neutrófilos y la agregación intravascular de NET enriquecidos con complemento y factores tisulares, forman inmunotrombosis oclusivas derivadas de NET, Fig. 2. Esto es particularmente peligroso en la microvasculatura. donde se produce daño orgánico severo debido a una microcirculación alterada [72, 77–79]. Debido a su papel central en la fisiopatología de la COVID-19, los NET son un objetivo principal para la intervención terapéutica. Se demostró que las dosis terapéuticas de heparina previenen la agregación de NET mediante nanopartículas y micropartículas y recientemente se demostró la eficacia de esta terapia en pacientes con COVID-19 [80, 81]. Además, se sabe que la heparina acelera la degradación de NET mediada por la DNasa I, y se han llevado a cabo los primeros ensayos con Dornase Alfa, una DNasa recombinante [82, 83]. También se informó que el disulfiram tuvo éxito en la reducción de NET, el aumento de la supervivencia y la mejora de la oxigenación de la sangre en modelos animales, lo que lo convierte en un nuevo candidato prometedor para el tratamiento de patologías relacionadas con NET en pacientes con COVID-19 [84 ]. Por último, los inhibidores de las peptidil-arginina deiminasas (PAD) se analizan como terapias para tratar las complicaciones trombóticas relacionadas con los NET en pacientes con COVID-19; sin embargo, aún no se ha realizado ningún ensayo clínico [85].

Fig. 2 NETosis. La inmunofluorescencia detecta los componentes NET citrulinado histona H3 y elastasa de neutrófilos (ambos verdes), así como ADN extranuclear (DAPI; rojo) en los vasos de un pulmón humano central. Tenga en cuenta que los complejos intravasculares de ADN, enzima e histona llenan toda la luz de muchos vasos (algunos de los vasos obstruidos están marcados con asteriscos).

DIRIGIENDO A LA PRODUCCIÓN DE IFN TIPO I POR EL SARS-COV-2

Si bien la inmunidad innata constituye la primera línea de defensa del huésped contra la infección viral, la respuesta de IFN tipo I es el núcleo que confiere actividades antivirales a las células huésped, y consta de dos pasos principales consecutivos que incluyen la producción de IFN y la expresión de ISG [{{1 }}]. Aquí, nos centramos específicamente en la regulación de la producción de IFN tipo I, que es el primer y crítico paso para una respuesta inmune innata efectiva y, por lo tanto, es el objetivo principal de la supresión de las proteínas del SARS-CoV-2.

Como se muestra en la Fig. 3, la producción de interferón tipo I se inicia mediante el reconocimiento del ARN de doble cadena (ARNds) generado durante el ciclo de vida del virus por los receptores similares a RIG-1- (RLR), incluido el RIG. -1 y/o el gen 5 de diferenciación de melanoma (MDA5) en el citoplasma, o los TLR en el endosoma [87]. Al cargar con dsRNA, RIG-1 y MDA5 pueden interactuar con la proteína de señalización antiviral mitocondrial adaptadora (MAVS), lo que lleva a la formación de un complejo de señalización que consiste en la quinasa 1 de unión a TANK (TBK1) y la quinasa IκB inducible (IKKi). . Luego, el complejo TBK1/IKKi fosforila el factor regulador de interferón 3/7 (IRF3/7), promoviendo su translocación al núcleo para impulsar la expresión de IFN-/. Mientras tanto, los TLR, como TLR3, también podrían reconocer PAMP en el endosoma para inducir la producción de citocinas y quimiocinas, mejorando la respuesta inmune innata [87].

Durante este proceso, se informó que el SARS-CoV-2 codificaba al menos 14 proteínas, lo que representa aproximadamente la mitad del total de proteínas codificadas por el virus, para interferir con la producción de IFN [88–90]. Estas proteínas incluyen la membrana estructural (M), las proteínas de la nucleocápside (N), las proteínas accesorias (3, 6, 8 y 9b) y las proteínas no estructurales (NSP1, 3, 5, 6, 12, 13, 14 y 15) generado a partir de un gran marco de lectura abierto (ORF) que codifica 1ab mediante escisión mediada por proteinasa similar a papaína (NSP3, NLpro) y proteinasa similar a 3C (NSP5, 3CLpro). La supresión de la producción de IFN por parte de las proteínas del SARS-CoV-2 se ejecutó principalmente a través de cuatro tipos de mecanismos, incluido el escape del reconocimiento del ARN viral (por N, ORF9b, NSP1 y NLpro), comprometiendo a RIG-1 o TLR. señalización (por M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b y ORF9b), apuntando al complejo TBK1 (por M, N, NSP13, ORF9b) e interfiriendo con la activación de IRF3 (por M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 y ORF8), Fig. 3. En correspondencia con la amplia interferencia de la producción de IFN por las proteínas codificadas por el SARS-CoV-2-, los pacientes con COVID-19 generalmente presentaban una respuesta retardada de IFN tipo I [90], es decir, la producción de IFN se inhibió en la etapa temprana de la infección por SARS-CoV-2, lo que permite que el virus logre una replicación exitosa en las células huésped, lo que socava la infección asintomática. Mejorar la respuesta al IFN en esta etapa resultó ayudar a restringir la infección por SARS-CoV-2 [91–93].

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Después de una respuesta latente de IFN, los pacientes con COVID-19, particularmente aquellos en formas graves, exhibieron una respuesta de IFN sustancialmente exagerada que se manifiesta con una tormenta de citoquinas incontrolada e inflamación, correspondiente a otro brazo de la respuesta retardada de IFN tipo I en la última etapa [90], sobre la cual estudios recientes arrojan luz. Zhao y cols. informaron que una doble función de la proteína N estructural basada en el nivel de expresión puede ser parcialmente responsable, donde la proteína N en dosis bajas era supresora mientras que la dosis alta era promotora, de la activación de la señalización de IFN. Esto funcionó regulando dualmente la fosforilación y la translocación nuclear de IRF3 [94]. Alternativamente, Ren et al. descubrió que el SARS-CoV-2 puede activar la respuesta de IFN inesperadamente a través de la vía de señalización cGAS-STING, que fue inducida por los micronúcleos citoplasmáticos producidos en los sincitios multinucleados entre las células que expresan pico y ACE2 [95]. Los resultados fueron confirmados de forma independiente por Zhou et al., quienes demostraron que la fusión célula-célula era suficiente para inducir la cromatina citoplasmática, y que la vía de cromatina citoplasmática-cGAS-STING, pero no la vía de detección de ARN viral mediada por MAVS, contribuye al interferón. y expresión de genes proinflamatorios tras la fusión celular [96]. Curiosamente, varias proteínas del SARS-CoV-2 (3CLpro, ORF3a y ORF9) también pudieron apuntar a STING para regular la respuesta del IFN [97], lo que probablemente indica una compleja interacción de retroalimentación entre el SARSCoV-2 y el Se requiere inmunidad innata y, por lo tanto, una interferencia inmune bien equilibrada dirigida a la respuesta de IFN para la terapia COVID-19.

Fig. 3 Dirigirse a la producción de IFN tipo I por parte del SARS-CoV-2. Una demostración esquemática de las proteínas virales. Se informó que los marcados con asteriscos regulaban la producción de IFN. b Vías de señalización de producción de IFN a las que se dirigen las proteínas del SARS-CoV-2. La infección por SARS-CoV-2 induce una respuesta retardada de IFN tipo I, que está respaldada por la señalización inhibida de RIG-I/MDAS-MAVS en la etapa temprana y la señalización cGAS-STING activada por micronúcleos citoplasmáticos en la etapa tardía. .

INMUNIDAD ADAPTATIVA: INMUNIDAD HUMORAL AL ​​SARS-COV-2

La inmunidad adaptativa proporciona inmunidad específica de patógenos, que erradica la infección y proporciona una larga memoria y recuerdo de las respuestas inmunes, Fig. 4. Al producir anticuerpos, las células B desempeñan un papel fundamental en la inmunidad antiviral. Diferentes clases de anticuerpos, como IgM, IgA, IgG e IgE, participan en las respuestas inmunitarias humorales a las infecciones virales. Estas clases de anticuerpos se caracterizan por sus propiedades intrínsecas, funciones, distribuciones tisulares y vidas medias. Tras la infección o vacunación por SARS-CoV-2, los primeros tipos de anticuerpos producidos son IgD e IgM. La prueba positiva de anticuerpos IgM indica que el virus puede estar presente o que un paciente se recuperó recientemente de la infección y que la respuesta inmune específica del virus ha comenzado [98]. Durante la infección por SARS-CoV-2, los síntomas comienzan alrededor del día 5 y el cuerpo comienza a producir anticuerpos IgM alrededor de 7 a 8 días después de la infección [99]. Debido a una maduración de afinidad inadecuada, los anticuerpos IgM tienen una afinidad relativamente baja en comparación con los IgG. Por otro lado, debido a su naturaleza pentamérica, los anticuerpos IgM tienen una alta avidez por los antígenos y desempeñan un papel fundamental en la opsonización.

Los anticuerpos IgG suelen aparecer más tarde durante una respuesta inmune debido al tiempo necesario para que su maduración de afinidad adquiera una alta avidez y una capacidad más potente para neutralizar patógenos, activar la vía del complemento y matar las células infectadas mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Los anticuerpos IgG tienen una vida media relativamente larga en suero y están asociados con la memoria de las células B. Los anticuerpos IgG contra el SARS-CoV-2 no se desarrollan hasta aproximadamente 14 días después de la infección [100]. Una prueba positiva de IgG es un buen indicio de haber sido infectado o vacunado. Curiosamente, entre las personas infectadas por el SARS-CoV-2, los anticuerpos IgG detectables son principalmente IgG1 e IgG3 [101]. Los anticuerpos IgA se producen inmediatamente después de los IgM con niveles séricos superiores a los de IgM y son la principal clase de anticuerpos en las superficies mucosas y en las secreciones. Se ha informado que la IgA específica del SARS-CoV-2- puede detectarse antes de la aparición de IgM y domina las respuestas neutralizantes tempranas [102]. La IgA forma dímeros tras la secreción para aumentar la avidez. Los anticuerpos IgA secretados en el tracto respiratorio desempeñan un papel clave en la inmunidad de las mucosas a la infección por SARSCoV-2 al facilitar la agregación y prevenir la infección inicial de las células huésped. Es importante señalar que los niveles detectables de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 comienzan a disminuir dentro de los tres meses posteriores a infecciones leves y asintomáticas. Esto podría predecir una inmunidad transitoria y un mayor riesgo de reinfección. Curiosamente, varios grupos han informado de una clara asociación entre el grado de inmunidad de las células T y la respuesta humoral en individuos convalecientes [103-105]. Se encontró que los pacientes con COVID grave-19 albergaban bajas frecuencias de mutación en sus genes de la región variable de la cadena pesada en las primeras semanas después de la infección, en particular en los anticuerpos contra la proteína de pico [106], lo que indica una maduración subóptima de las inmunoglobulinas. Además, también se ha observado un retraso en la aparición de anticuerpos, incluidos los anticuerpos neutralizantes anti-SARSCoV-2, en las formas graves en comparación con las formas más leves de COVID-19 [107, 108]. Esto concuerda con el hecho de que las células T CD4+ son esenciales para sostener la formación del centro germinal (GC) y la diferenciación de las células B, lo que conduce al cambio de isotipo y la maduración de las inmunoglobulinas, dos características de la respuesta humoral dependiente de las células T. Consistentemente, la formación defectuosa de GC se asocia con el agotamiento de las células T CD4+ en los ganglios linfáticos de pacientes con COVID-19 grave [109]. Este defecto y el retraso en el desarrollo de anticuerpos contra la proteína de pico pueden contribuir a la diseminación viral y a una persistencia más prolongada del SARS-CoV-2 en los pacientes [110]. Además, el agotamiento prematuro de las células T debido a la apoptosis se asoció con una menor respuesta de las células B en individuos infectados con filovirus [111] o retrovirus [112, 113]. Por lo tanto, merece una mayor investigación hasta qué punto la muerte de las células T CD4+ por apoptosis [114] puede correlacionarse con un retraso en la generación de una respuesta humoral eficiente y en el desarrollo de secuelas.

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INMUNIDAD ADAPTATIVA: INMUNIDAD CELULAR Y RESISTENCIA AL SARS-COV-2

La inmunidad celular específica al SARS-CoV-2 está mediada por células T. Estas células son ingenuas y circulan por el torrente sanguíneo y los órganos linfoides periféricos hasta encontrar su péptido antigénico específico presentado por el MHC. El propio virus SARS-CoV-2 o los péptidos virales desnudos no pudieron activar las células T. La interacción de alta afinidad entre los péptidos del SARS-CoV-2 presentados por el propio MHC y el TCR induce la proliferación y diferenciación de las células T en células capaces de contribuir a la eliminación de células infectadas por virus o ayudar a la producción de anticuerpos. El MHC de clase I presentó péptidos antigénicos endógenos que activan las células T CD8+, mientras que el MHC de clase II presentó péptidos antigénicos exógenos que activan las células T CD4+. Las células T específicas del SARS-CoV-2 son fundamentales en la inmunidad a la infección y se ha informado que la susceptibilidad a enfermedades graves se correlaciona con los alelos HLA [115]. Se sabe que los monocitos y macrófagos inflamatorios, así como las DC, expresan ACE2, lo que permite la entrada del SARS-CoV-2 en estas células presentadoras de antígenos profesionales para activar las células T, especialmente las células T CD8+. Aunque la expresión de ACE2 en macrófagos y DC se encuentra solo en niveles intermedios, la coexpresión de CD209 (DC-SIGN) podría facilitar drásticamente la entrada del SARS-CoV-2 en las DC [116]. Cabe señalar que en la mayoría de los casos, las infecciones por SARS-CoV-2 no provocan una respuesta inflamatoria dramática en los macrófagos y las DC. IL-6 es casi indetectable y otras citocinas como IL-1 son muy bajas [117]. Esto puede limitar su migración al tejido linfoide local y su maduración a células con la expresión de moléculas de coestimulación que son altamente efectivas para presentar antígenos a las células T recirculantes, lo que indica que una respuesta sólida de las células T al SARS-CoV-2 puede ser difícil de lograr. inducir y por tanto limitar el desarrollo de la inmunidad. Es importante señalar que las células B también pueden servir como células presentadoras de antígenos del SARS-CoV-2, especialmente aquellas con inmunoglobulina de superficie específica para los antígenos del SARS-CoV-2. Los pacientes con COVID-19 en la etapa grave se manifestaron con una disminución de los linfocitos periféricos, lo que se denomina linfopenia o linfocitopenia, que se creía que promovía la progresión de la enfermedad [118]. Dado que los linfocitos apenas expresan ACE2, es poco probable que sea un objetivo directo del virus SARS-CoV-2 [119]. Se propusieron dos mecanismos indirectos principales para explicar la pérdida de linfocitos. Uno es la muerte celular autónoma mejorada, principalmente por apoptosis. Las células T aisladas de pacientes con COVID grave-19 mostraron una mayor propensión a morir por apoptosis, como lo demuestra un mayor nivel de activación de caspasa y exposición a fosfatidilserina, y una alta tasa de apoptosis espontánea [114]. Esto se asoció fuertemente con un aumento del ligando Fas soluble en el suero y con una mayor expresión de Fas/CD95 en las células T, particularmente en las células T CD4+ [114, 120]. Si bien se encontró que estaban involucradas tanto la apoptosis extrínseca como la intrínseca, pero no la necroptosis, el tratamiento con Q-VD, un inhibidor de la pancaspasa, protegió a las células T aisladas de la muerte celular y mejoró la expresión de las transcripciones Th1 [114]. Consistentemente, se encontró que el TNF- y el IFN- estaban notablemente regulados al alza en los sueros de pacientes con COVID grave-19, lo que estaba relacionado con un fenómeno llamado tormenta de citocinas o sepsis viral [31]. Este fenómeno es inducido al menos en parte por una muerte celular inflamatoria (PANoptosis), abreviada como muerte celular mixta de piroptosis, apoptosis y necroptosis. Es importante destacar que la letalidad inducida por TNF-/IFN- -en animales podría rescatarse, junto con el aumento del nivel de células T, en ratones Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒, en los que se suprimió la PANoptosis [121]. Otro mecanismo responsable de la pérdida de linfocitos está mediado de forma no autónoma por los sincitios, que podrían ser inducidos eficientemente por el SARS-CoV-2 a través de su proteína de pico fusogénica dictada por un motivo bi-arginina incrustado [122]. Se descubrió que los sincitios multinucleados son capaces de internalizar los linfocitos vivos infiltrados, preferentemente las células T CD8+, para formar estructuras de célula dentro de célula, un fenómeno único que prevalece en los tejidos tumorales [123] y que desempeña funciones importantes. en la selección clonal y la homeostasis inmune y similares [124-126]. Por defecto, como ocurre en las células cancerosas, la formación de la estructura de célula dentro de célula resultó principalmente en la muerte de los linfocitos internalizados dentro de los sincitios, lo que llevó a una rápida eliminación, que podría rescatarse bloqueando la formación de sincitios o mediante la liberación de células. muerte mediada por células, proporcionando así un nuevo objetivo para la terapia COVID-19 [127-130]. Curiosamente, los dos mecanismos de linfopenia parecen mostrar una preferencia por los linfocitos diana, siendo el autónomo por las células T CD4+ mientras que el no autónomo por las células T CD8+ [114, 122]. si la preferencia también se aplica a otros tipos de linfocitos y sus propiedades biológicas y posibles implicaciones justifican una mayor investigación. Además de regular directamente la celularidad de los linfocitos, recientemente se demostró que los sincitios pueden activar la señalización cGAS-STING mediante la inducción de micronúcleos citoplasmáticos desnudos [95, 96] e iniciar la muerte celular inflamatoria [131], los cuales, Aunque puede ayudar a desarrollar una inmunidad antiinfecciosa, eventualmente promovería la inflamación y el daño tisular, lo que conduciría a condiciones clínicas más graves. Coincidentemente, la variante Omicron menos patógena del SARS-CoV-2 mostró una capacidad comprometida para inducir la formación de sincitios en células que expresan ACE2 humana [132-134]. Juntos, los sincitios y varios tipos de muerte celular pueden servir como un centro importante para la patogénesis inducida por la infección por SARS-CoV-2. Aunque en general se reconoce que la inmunidad de las células T desempeña un papel central en el control del SARS-CoV-2, su importancia todavía se subestima y no está clara desde el punto de vista mecánico. Una respuesta adecuada de las células T es importante para limitar la infección. A diferencia de los anticuerpos, que son menos sostenidos y sólo los específicos de RBD pueden neutralizarlos, las células T reaccionan ante al menos 30 epítopos de proteínas virales y exhiben una memoria sostenida. El hecho de que las células T CD4+ sean más propensas a sufrir apoptosis también puede contribuir al desarrollo de células T CD8+ "indefensas", que son células agotadas y de vida más corta [135, 136], lo que lleva a Toxicidad de células T defectuosas [137] y muerte de células T CD8+ [114] en pacientes con COVID grave-19. Además, las células T CD16+ altamente activadas antes mencionadas también contribuyen a la fisiopatología de la COVID-19 [49]. Por tanto, prevenir la linfopenia, la muerte de las células T y la funcionalidad inadecuada de las células T CD16+ podría ser de interés para limitar la patogenicidad y probablemente las secuelas a largo plazo. Consistentemente, el uso de inhibidores de caspasa en la fase temprana de la infección ha brindado protección a los monos que desarrollan el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) [138]. Por lo tanto, estrategias similares podrían resultar interesantes para la infección por SARS-CoV-2. Mientras tanto, aunque la COVID-19 en niños rara vez es grave, un subconjunto de pacientes desarrolló un síndrome inflamatorio multisistémico en niños con fuertes respuestas de interferón tipo II y NF-kB, que se manifiesta por una expansión transitoria de las células T TRBV11-2 clonotipos y signos de activación inflamatoria de células T [139]. Una asociación con los alelos HLA A*02, B*35 y C*04 sugiere una predisposición genética, que aún no se ha validado en cohortes más grandes [139]. Si bien el estrés físico y mental, ya sea agudo o crónico, tiene un impacto dramático en el sistema inmunológico, tanto los componentes inmunes innatos como los adaptativos podrían verse afectados. Los seres humanos y los animales sometidos a condiciones de estrés exhibieron una reducción significativa de linfocitos [140], un aumento en la producción de IL-6 [141], una disminución de IFN- [142], un aumento de células T reguladoras [142] y alteración en la microbiota intestinal [143]. La inducción de la expresión de Fas en los linfocitos por estrés crónico [144] podría explicar, al menos en parte, el desarrollo de linfopenia en pacientes con COVID-19 mencionado anteriormente. Es imperativo enfatizar que no se debe ignorar la prevalencia del estrés asociado con la ansiedad, la depresión, el miedo y el apoyo social inadecuado durante la pandemia de COVID-19. Existe una gran necesidad de comprender el impacto del estrés en las experiencias de COVID-19 y el manejo del estrés debe incluirse en la atención de los pacientes, especialmente aquellos que padecen trastornos mentales y psicológicos.

Fig. 5 La figura muestra el dominio de unión al receptor de la proteína de pico (RBD) del SARS-CoV-2 unido por anticuerpos neutralizantes de clase 1/2 (azul), clase 3 (naranja) y clase 4 (verde). La potencia y la amplitud de la neutralización entre las variantes del SARS-CoV-2 se indican para cada clase de anticuerpo [171–173].

ANTICUERPO TERAPÉUTICO CONTRA EL SARS-COV-2

Los monoclonales, ya sean de origen animal o humano, se han utilizado para el desarrollo de la mayoría de las pruebas de diagnóstico basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)--. Suelen dirigirse a la nucleocápside, que es la proteína más abundante del virus. Durante la pandemia, se han utilizado en cientos de millones de pruebas rápidas. En este documento, centraremos nuestra atención en el uso de anticuerpos monoclonales humanos (hobs). Antes de la pandemia de SARS-CoV-2, los hmAb se habían utilizado ampliamente para tratar el cáncer y las enfermedades inflamatorias y autoinmunes [145]. Con la excepción de un anticuerpo contra el virus respiratorio sincitial aprobado para uso clínico en 1998 [146], los hmAb no se habían utilizado para enfermedades infecciosas porque requieren la administración de grandes cantidades por vía intravenosa y eran demasiado costosos en comparación con el estándar de atención para enfermedades infecciosas. Las cosas empezaron a cambiar con el trabajo pionero realizado por Antonio Lanzavecchia durante el brote de SARS-CoV de 2002-2003-1 [147]. Por primera vez, su laboratorio pudo clonar a partir de un paciente convaleciente un anticuerpo productor de células B que neutraliza el virus. Desde entonces, se han puesto a disposición muchas otras tecnologías para aislar hmAbs a partir de células B de donantes convalecientes o vacunados. Se desarrollaron y probaron muchos anticuerpos en la clínica para detectar el VIH, y la tecnología mejorada permitió aislar anticuerpos que eran más de 1000-veces más potentes que los aislados inicialmente contra este patógeno [148]. En este entorno, Wellcome Trust publicó en 2019 un informe en el que afirmaba que había llegado el momento de desarrollar hmAbs para enfermedades infecciosas (Wellcome Trust. "Expanding Access to Monoclonal Antibody-Based Products." (2020)).

Tan pronto como comenzó la pandemia de SARS-CoV-2, múltiples laboratorios académicos e industriales aislaron células B de personas convalecientes y generaron numerosas publicaciones en revistas de prestigio mostrando la identificación de hmAbs capaces de neutralizar el virus in vitro, además de proteger y el tratamiento de ratones, hámsteres y primates no humanos in vivo a partir de exposición viral [149]. Los anticuerpos neutralizantes generalmente se dividen en cuatro clases que se unen a diferentes regiones de la espiga, Fig. 5. Además de la evidencia preclínica, varios estudios clínicos demostraron que, cuando se usaban poco después de la infección, los hmAb tenían una eficacia muy alta para prevenir enfermedades graves. 150]. Dada su eficacia, y dado que fueron las primeras moléculas terapéuticas desarrolladas durante la pandemia, numerosos hmAb recibieron uso de emergencia en EE. UU. y Europa: REGN COV2 (Casirivimab e Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR 7831 o S309), Evusheld (tixagevimab y cilgavimab) y bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. Durante más de un año, los hmAbs siguieron siendo la única herramienta terapéutica real que teníamos contra el SARS-CoV-2. Desafortunadamente, los hmAbs no funcionaron en un entorno terapéutico durante la enfermedad avanzada y grave en pacientes hospitalizados y muchos de ellos se quedaron cortos con la aparición de variantes del SARSCoV-2 que portan diferentes mutaciones en la proteína de pico, el principal objetivo para neutralizar los hmAbs. De hecho, con la aparición de la variante Omicron del SARS-CoV-2, el 85% de las viviendas aprobadas para uso clínico perdieron su potencia contra este virus [151]. Hoy en día todavía tenemos tres hmAb aprobados que funcionan razonablemente bien contra Omicron y en la literatura se describen nuevos monoclonales potentes contra esta variante [151]. En conclusión, la pandemia de COVID-19 ha sugerido el potencial preventivo y terapéutico de los hmAbs para enfermedades infecciosas y que pueden desarrollarse más rápido que cualquier otro medicamento. Además, ahora es posible desarrollar hierbas extremadamente potentes que pueden administrarse por vía intramuscular en lugar de intravenosa, lo que facilita su administración fuera del hospital. Por tanto, los seres humanos pueden considerarse a la vanguardia de las intervenciones médicas en el campo de las enfermedades infecciosas, ya que sus características los convierten en herramientas esenciales para hacer frente a patógenos y pandemias emergentes.

LA VACUNACIÓN CONTRA EL SARS-COV-2

La exposición a patógenos atenuados o partes de patógenos para inducir inmunidad específica contra un patógeno comenzó con la variolación de la viruela en China hace más de 1,000 años [152]. Edward Jenner empleó la viruela vacuna para proteger a los humanos de la viruela 800 años después. Dado que en latín la palabra Vacca significa vaca, el término vacunación fue adaptado más tarde por el amigo de Jenner, Richard Dunning, en 1800. En los últimos 200 años, se han desarrollado varios enfoques para proteger a los seres humanos de diferentes infecciones mediante la vacunación. Uno de los resultados más impresionantes de la medicina moderna es el desarrollo de vacunas altamente efectivas contra el SARS-CoV-2 en menos de un año desde el inicio de la pandemia, Fig. 6. Desde la aparición del SARSCoV{{9} }, los científicos han probado diferentes formas de desarrollar vacunas y las más importantes incluyen el ARNm modificado que codifica la proteína S (Moderna y BioNTech), el vector viral de replicación defectuosa que contiene la secuencia de la proteína S (Ad5-nCov-CanSino , AZD1222-A-AstraZeneca, GRAd-COV2-Reithera), basado en ChAdOx1), SARS-CoV patógeno inactivado-2 (SinoVac, SinoPharm) y proteínas de subunidades virales recombinantes (proteína S completa o RBD), Tabla 1. Entre los 10 mil millones de dosis entregadas, hasta ahora las vacunas de ARNm de BioNTech y Moderna, así como la vacuna basada en vectores virales de AstraZeneca y las vacunas inactivadas de Sinovac y Sinopharm ocupan más del 95% del mercado.

Debido a la emergencia de la pandemia de COVID-19, los científicos tuvieron el tiempo mínimo suficiente para evaluar la efectividad de las vacunas desarrolladas, y hay un gran margen de mejora. Por ejemplo, el intervalo entre dosis (21 días para Pfizer; 28 días para Moderna) parece demasiado corto y aún es difícil comprender la respuesta de anticuerpos de corta duración (6 meses). La reactividad cruzada con el SARS y el MERS podría sugerir la posibilidad de una vacuna universal contra el coronavirus. Además, como ocurre con otras vacunas, existe la posibilidad de que una microbiota comensal específica, helmintos, nutrientes (ácidos biliares, butiratos) o antibióticos, por no hablar de un estado inmunosupresor, puedan perjudicar la respuesta inmunitaria. Hasta ahora, existen dos métodos más populares en el mundo real, los niveles de anticuerpos y la protección contra infecciones, para evaluar la eficacia de una vacuna. Claramente, el anticuerpo es un buen predictor y existen datos epidemiológicos que respaldan una buena correlación entre el nivel de anticuerpos y la susceptibilidad a la enfermedad [153], especialmente considerando la complejidad de las clases de anticuerpos y su cinética. Dado que las vacunas sólo pueden proporcionar una reducción de la gravedad, no existe un buen modelo ni detalles específicos para analizar cuantitativamente y determinar con precisión la protegibilidad.

We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >El 90% de los adultos ha experimentado una exposición previa a los virus del resfriado común. Aún es una incógnita si la inmunidad celular a otros coronavirus como el SARS-CoV-1 dura, aunque se ha demostrado que las respuestas de las células T pueden provocarse después de 17 años [155]. Se han observado respuestas sostenidas de células T en algunos pacientes infectados con MERS, aunque aún deben verificarse con estudios longitudinales en más pacientes. Considerando la amplia distribución de los murciélagos de herradura en el Sudeste Asiático y la baja tasa de infección por SARS-CoV-2 en la zona (3,1% en el Sudeste Asiático, 14,9% en América y 22,5% en Europa según datos de la OMS Panel de control de COVID-19 a partir de febrero de 2022), sugiere que algunos coronavirus de murciélago pueden proporcionar inmunidad natural a los residentes nativos. Como hizo Edward Jenner con el virus de la viruela vacuna para proteger a los humanos de la viruela, podemos intentar identificar un coronavirus de murciélago para proteger a los humanos del SARS-CoV-2. Una vacuna exitosa depende de varios factores, como la identificación de los epítopos o componentes virales eficaces, los vectores de administración, el adyuvante adecuado, las vías de administración y las condiciones físicas y médicas de los receptores [156]. Incluso si contamos con vacunas eficaces, la tasa de vacunación en un momento determinado, la aceptabilidad/resistencia social y la distancia social inadecuada pueden permitir que el virus se presente en una población durante el tiempo suficiente para mutar [157]. Tal como están las cosas en este momento, ninguna de las formulaciones de vacunas disponibles parece ser capaz de prevenir completamente la infección por el virus, al menos cuando se trata de variantes altamente infecciosas como la variante Omicron. En estas circunstancias, con condiciones de protección inmunológica a menudo parciales, hay que tener en cuenta que el virus se ve sometido a una situación desfavorable que puede obligarlo a mutar.

Fig. 6 Las estrategias heterólogas de refuerzo con vacuna inactivada (primera) y vacuna de ARNm (segunda) brindan una fuerte protección contra el SARS-CoV-2. La vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 reserva todas las proteínas virales para el reconocimiento inmunológico. Una vez inmunizados, estos antígenos podrían provocar un conjunto de T auxiliares dirigidos ampliamente a las proteínas del SARS-CoV-2. La vacuna de ARNm, por otro lado, provoca fuertes respuestas inmunes humorales y celulares contra las variantes del SARS-CoV-2 en personas que recibieron previamente la vacuna inactivada. Nuestra hipótesis es que el grupo de T auxiliares preparado con la vacuna inactivada podría activarse tras la vacunación con ARNm, lo que facilita la creación de una respuesta inmunitaria y una memoria más fuertes.

¿QUÉ SEGUIRÁ DE OMICRON?

Entre todas las variantes del SARS-CoV-2, Omicron genera la mayor cantidad de preocupaciones, confusión y expectativas. La rápida tasa de transmisión de la variante Omicron ha generado serias preocupaciones entre epidemiólogos, políticos y expertos en control de enfermedades desde que se informó por primera vez en Sudáfrica el 24 de noviembre de 2021 [158]. Muchos factores contribuyen a la rápida propagación. Es posible que el virus comience a propagarse poco después de la infección inicial y mucho antes de la aparición de los síntomas. Omicron es aproximadamente 10 veces más contagioso que el SARS-CoV de tipo salvaje-2 o 2,8 veces más infeccioso que Delta. El recién surgido Omicron BA.2 es aún más contagioso [159]. El análisis de mutaciones de Omicron y sus variantes BA.2 indica que sus proteínas de pico portan grandes cantidades de mutaciones mucho más que el VoC anterior, Fig. 1. De las mutaciones, D614G es una mutación bien conocida que confiere una infectividad mejorada mediante múltiples mecanismos que incluyen un impacto bimodular en la estabilidad del trímero de espiga [160, 161]; Se creía que las mutaciones en K417 y E484 de la región RBD alteraban la afinidad del pico por ACE2 [162]; Se ha demostrado que la mutación N501Y cambia el tropismo del virus al permitir la transmisión entre especies a ratones [163], creando así un huésped intermediario potencial que ayuda a la propagación del virus [164]. De hecho, los últimos estudios identificaron la infección por Omicron en ratas y ratones [165–167], lo que respalda la transmisión zoonótica de la nueva variante preocupante del SARS-CoV-2. Se espera que las mutaciones en Omicron RBD en conjunto alteren la afinidad por ACE2; sin embargo, el análisis estructural de proteínas no encontró una mayor afinidad [168]. Los factores que contribuyen a esta naturaleza altamente contagiosa siguen siendo un misterio. Sin embargo, la alta capacidad de propagación y la aparentemente menor patogenicidad han encendido la esperanza de una inmunidad colectiva y el fin de la pandemia. La pregunta es si Omicron es realmente menos patógeno ahora pero puede adquirir una mayor patogenicidad mediante nuevas mutaciones.

No hay garantía de que la próxima variante sea más leve. Lo más preocupante es la aparición de Deltacron, que tiene la columna vertebral de la variante Delta y el pico de Omicron. Se necesita urgentemente información sobre la velocidad de transmisión y la patogenicidad de Deltacron. Hay mucho debate sobre la eficacia de las vacunas existentes contra Omicron. Casi toda la inmunidad inducida por vacunas podría verse invadida por la variante Omicron. Debido a su menor capacidad para inducir anticuerpos, se cree que las vacunas inactivadas no son tan efectivas para brindar protección contra la infección. Los científicos están esperando información reciente sobre la gravedad de la enfermedad de los pacientes infectados con Omicron en China continental, donde casi el 90% ha recibido vacunas inactivadas, y en Hong Kong, donde la mayoría de las personas están inmunizadas con vacunas de ARN. Cabe señalar que un estudio multinacional demostró que los receptores inmunizados primero con una vacuna inactivada seguida de una vacuna de ARN mostraron la mayor cantidad de anticuerpos específicos de RBD y células T específicas de Omicron en comparación con dos inmunizaciones con un solo tipo de vacuna. La vacuna inactivada induce más células T colaboradoras debido a que está presentada por MHC clase II, Fig. 6. Se ha informado que la inmunización heteróloga con una vacuna inactivada seguida de un refuerzo de ARNm provoca fuertes respuestas inmunes humorales y celulares contra el SARS-CoV. {6}} Variante Omicrón [169]. Finalmente, ¿cómo terminará la pandemia de COVID-19? ¿Será Omicron la última variante? Si no, ¿qué propiedades tendrá la próxima variante? La pregunta más importante es si la COVID-19 se volverá endémica. Sólo esperamos que, con la inmunidad desarrollada por la vacunación y la infección en la población, la endemia no sea tan mortal. Claramente, tenemos que aprender las nuevas rutinas del SARS-CoV-2.

REFERENCIAS

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