Inmunidad entrenada inducida por BCG: historia, mecanismos y aplicaciones potenciales

Abstracto

La vacuna Bacillus Calmette-Guérin (BCG) se descubrió hace un siglo y desde entonces ha sido clínicamente aplicable. BCG no sólo se puede utilizar para la prevención de la tuberculosis, sino que también tiene un efecto protector no específico en el cuerpo humano llamado inmunidad entrenada, mediada por células inmunes innatas como monocitos, macrófagos y células asesinas naturales. Los mecanismos de inmunidad entrenada incluyen la reprogramación epigenética, la reprogramación metabólica y la protección a largo plazo mediada por células madre hematopoyéticas. Hasta ahora, la inmunidad entrenada ha demostrado efectos beneficiosos sobre el cáncer, las infecciones virales, las enfermedades autoinmunes y una variedad de otras enfermedades, especialmente el cáncer de vejiga, los virus respiratorios y la diabetes tipo 1. La modulación de la respuesta inmune por BCG ha llevado al desarrollo de diversas vacunas recombinantes. Aunque el mecanismo específico de prevención de enfermedades con BCG no se ha aclarado completamente, el papel potencial del BCG merece una mayor exploración, que es de gran importancia para la prevención y el tratamiento de enfermedades.

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Palabras clave

BCG, Inmunidad entrenada, Reprogramación epigenética, Reprogramación metabólica, Infección viral, Cáncer

La vacuna Bacillus Calmette-Guérin (BCG) es una cepa atenuada de Mycobacterium bovis obtenida mediante pases seriados. Mycobacterium bovis fue aislado por primera vez en 1908 por Albert Calmette y Camille Guéri a partir de un medio de patata con bilis y glicerol en el Instituto Pasteur de Lille [1]. De 1908 a 1921, pasaron la cepa en serie y obtuvieron una cepa de baja virulencia y finalmente descubrieron que la cepa protege al cuerpo del ataque del virulento Mycobacterium tuberculosis y la llamaron BCG [1]. La inmunidad entrenada es la reprogramación funcional a largo plazo de las células inmunes innatas, que es provocada por agresiones exógenas o endógenas y conduce a un aumento de la función efectora tras la estimulación secundaria después de regresar a un estado inactivo [2]. En comparación con la memoria inmunológica clásica, la inmunidad entrenada tiene varias características. En primer lugar, están implicadas células (células mieloides, células asesinas naturales) y moléculas efectoras y de reconocimiento codificadas por la línea germinal (p. ej., receptores de reconocimiento de patrones, citoquinas) que difieren de la memoria inmunológica clásica. En segundo lugar, la mayor capacidad de respuesta a estímulos secundarios durante la inmunidad entrenada no es específica de un patógeno en particular. Finalmente, la inmunidad entrenada se basa en cambios en el estado funcional de las células inmunes innatas que persisten durante semanas o meses, en lugar de años, después de la eliminación del estímulo inicial [3]. En esta revisión, resumimos la historia, los mecanismos y las posibles aplicaciones de la inmunidad entrenada inducida por BCG.

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Historia de la inmunidad entrenada inducida por BCG

La BCG se administró por primera vez como vacuna el 18 de julio de 1921 en el Hospital Charité de París a un niño cuya madre había muerto de tuberculosis [4]. La producción masiva de BCG comenzó en 1924, y con la vacunación generalizada de BCG mediante inyección intradérmica, se descubrió que su función era algo más que la simple prevención de la tuberculosis. En 1928, Pearl descubrió en un estudio de autopsia que la incidencia de cáncer en pacientes con tuberculosis era baja [5], y estudios epidemiológicos posteriores también demostraron que el BCG podía prevenir la mortalidad infantil independientemente de su efecto sobre la tuberculosis [6-8]. Esto despertó un gran interés y presentó un nuevo enfoque para estudiar el papel de BCG en otras enfermedades (Fig. 1). El estudio de MacKaness GB et al. en 1964 demostró que la infección con ciertos patógenos bacterianos conferiría un alto grado de resistencia en el huésped contra otros patógenos no relacionados, el huésped tenía una protección no específica ("protección cruzada"). Se ha demostrado que BCG puede inducir resistencia del huésped a otras infecciones [9, 10]. Como evidencia adicional de la protección no específica inducida por BCG, los estudios realizados en los años siguientes también han demostrado que los ratones inoculados con BCG pueden prevenir infecciones como Plasmodium [11] y Schistosoma manson [12]. En 1988, Bistoni et al. obtuvieron una protección sustancial contra la infección mediante la vacunación con Candida albicans en ratones atímicos, lo que demuestra que las células T citotóxicas y los linfocitos B no desempeñan un papel clave en la protección contra las infecciones por C. albicans [13]. Este efecto protector es independiente de las células T/B, lo que sugiere que BCG puede ejercer un efecto protector no específico a través de un mecanismo independiente de la inmunidad adaptativa. En 2003, Garly et al. demostró que la vacunación BCG en niños de África occidental podría reducir la morbilidad causada por infecciones distintas de la tuberculosis, reduciendo así la mortalidad general, que se beneficia de la protección no específica de la vacunación BCG [14]. Existe un fuerte argumento a favor de que BCG induzca una protección no específica contra otras infecciones, pero el mecanismo aún requiere más investigación. Hasta 2011, los estudios habían encontrado que estos efectos protectores inespecíficos estaban mediados por células inmunes innatas como monocitos (Mo), macrófagos (Mφ), células asesinas naturales (NK), células dendríticas (DC) y neutrófilos. Netea MG et al. demostró que la inmunidad innata confería memoria inmune a las defensas innatas del huésped. Esta característica se denomina "inmunidad entrenada" [3, 15]. Un estudio de 2012, que combinó experimentos in vivo e in vitro, demostró que un cambio epigenético mediado por NOD2-en el nivel de metilación de histonas (H3K4me3) es el mecanismo a través del cual BCG mejora las respuestas inmunes innatas [16]. Saeed y cols. 2014 demostró la importancia de la regulación epigenética en la diferenciación de monocitos a macrófagos y las vías inmunes entrenadas [17]. Al mismo tiempo, Cheng et al. demostró que el cambio de las vías metabólicas a la glucólisis de oxígeno es fundamental para el mantenimiento de la inmunidad entrenada [18]. En cuanto a la relación entre la epigenética y la inmunidad entrenada inducida por el metabolismo, el estudio de 2016 demostró que la reprogramación metabólica celular es un proceso central de la inmunidad entrenada inducida por BCG; el metabolismo y la modificación epigenética están entrelazados; y los circuitos de retroalimentación positiva pueden mejorar los inmunofenotipos entrenados [19]. En vista del problema de que las células inmunes innatas en maduración (p. ej., monocitos) tienen una vida corta en circulación en comparación con la duración de la inmunidad entrenada [20], un estudio realizado en 2018 demostró que la introducción de BCG en la médula ósea (MO) altera la Los patrones transcripcionales de las células madre hematopoyéticas (HSC) y las células progenitoras multifuncionales (MPP), y los monocitos/macrófagos entrenados por la reprogramación de HSC inducida por BCG son sostenibles in vivo y proporcionan una mejor protección [21], lo que extiende aún más el mecanismo inmunológico entrenado a la nivel de progenitores hematopoyéticos.

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Mecanismos de inmunidad entrenada.

La reprogramación epigenética es uno de los mecanismos moleculares que induce el desarrollo de inmunidad entrenada [22]. Los diferentes tipos de modificaciones epigenéticas incluyen modificaciones del ADN, ARN no codificantes, modificaciones de histonas y remodelación de la cromatina [23]. Además de la reprogramación epigenética, diferentes vías metabólicas celulares también participan en la regulación y el desarrollo de monocitos, macrófagos y la inmunidad entrenada por células NK. La modificación epigenética es un método para controlar la expresión genética que requiere la coordinación del metabolismo celular. Además, la reprogramación epigenética está regulada por cambios en la función metabólica de las células inmunitarias. La inmunidad entrenada puede desempeñar un efecto protector a largo plazo contra la infección, que es el resultado de la interacción con las células madre hematopoyéticas [21] (Fig. 2).

Fig. 1 BCG y la historia de la inmunidad entrenada

Reprogramación epigenética

BCG induce inmunidad entrenada uniéndose a los receptores NOD2, y la recombinación epigenética es la clave para regular la expresión genética para inducir inmunidad entrenada [16]. Los mecanismos epigenéticos incluyen principalmente la metilación del ADN, modificaciones postraduccionales de histonas y regulación del ARN no codificante. La metilación del ADN normalmente dificulta la transcripción, mientras que las modificaciones de histonas pueden tener efectos más complejos [24]. La reprogramación epigenética de los monocitos, caracterizada por el depósito de marcas de cromatina y un estado alterado de metilación del ADN, promueve la expresión de genes proinflamatorios y la reorganización metabólica subyace a las alteraciones a largo plazo en las respuestas inmunes [19]. La vacunación con BCG induce modificaciones de histonas y reprogramación epigenética en monocitos humanos en los sitios promotores de genes que codifican citocinas inflamatorias como TNF- e IL-6 [16]. Los monocitos y macrófagos entrenados exhibieron reprogramación funcional y epigenética, lo que resultó en una mayor producción de citocinas proinflamatorias IL-6, IL-1 y TNF y quimiocinas, y una mayor fagocitosis y mortalidad [25]. Al mismo tiempo, BCG también promueve que las células NK produzcan citocinas proinflamatorias como IL-1 e IL-6 [26]. Las citocinas proinflamatorias producidas por células, como TNF-, IL-1 e IL-6, coordinan las respuestas inflamatorias locales y sistémicas. El TNF- y la IL-1 activan secuencialmente el endotelio local, inducen vasodilatación, aumentan la permeabilidad vascular y permiten el reclutamiento de proteínas séricas y leucocitos en el sitio de la infección. Además, la IL-1, junto con la IL-6, activa los hepatocitos para producir proteínas de fase aguda. Estas proteínas activan el complemento y provocan la fagocitosis de patógenos por parte de macrófagos y neutrófilos [27]. Además, el aumento de la liberación de TNF-e IL-6 de la necrosis tumoral puede prevenir la tuberculosis y las infecciones virales [21, 28]. La reducción de la viremia estuvo altamente correlacionada con la regulación positiva de IL-1 [28]. La función mejorada de los neutrófilos persiste durante al menos 3 meses y se asocia con la modificación epigenética de todo el genoma de la trimetilación de la histona 3 de la lisina 4 (H3K4me3) [29]. Los macrófagos están entrenados para aumentar las expresiones de varios receptores de reconocimiento de patrones (TLR4, CD206 y CD14); receptores de quimiocinas (CCR2 y CXCR4); y moléculas coestimuladoras y/o de señalización (CD43, CD14, CD40) que se correlacionaban con el marcador de remodelación de la cromatina H3K4me3 [30]. Estos receptores facilitan la estimulación de las células T, la angiogénesis y la cicatrización de heridas. Como actores principales en la respuesta inflamatoria desencadenada por el sistema inmunológico innato, las citocinas y quimiocinas inflamatorias desempeñan un papel clave en la defensa del huésped contra la infección microbiana. Las citocinas y quimiocinas inflamatorias desempeñan un papel crucial en la defensa del huésped contra la infección microbiana [27, 31]. Además de las células inmunes innatas en los tejidos locales, también se ha informado que se induce inmunidad entrenada en los progenitores mieloides de la MO, lo que da como resultado monocitos con mayor potencial inmunológico y mayor duración [21]. Un estudio reciente demostró además que la vacunación con BCG induce inmunidad entrenada mediante la reprogramación transcriptómica, epigenómica y funcional de células madre hematopoyéticas, progenitores y monocitos [32]. BCG puede alterar el microambiente de la MO, lo que lleva a la producción de citoquinas a través de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), que pueden afectar indirectamente la función de las células madre y progenitoras hematopoyéticas [21]. BCG puede entrenar a las células inmunes innatas para que produzcan más citocinas, de las cuales la IL-1 tiene un fuerte efecto sobre la mielopoyesis [33]. IL-1 puede ser un mediador endógeno que vincula la activación periférica de monocitos y macrófagos por BCG con la reprogramación funcional a largo plazo a nivel de progenitores mieloides.

Fig. 2 BCG induce inmunidad entrenada uniéndose a los receptores NOD2. Luego se activa la vía Akt/mTOR para el cambio metabólico a la glucólisis. BCG induce la reprogramación epigenética y metabólica de las células inmunes innatas para entrenar la inmunidad innata. La reprogramación epigenética y la reprogramación metabólica se influyen mutuamente. A través de la interacción con las células madre hematopoyéticas, desempeña un efecto protector a largo plazo contra las infecciones. Cuando el cuerpo fue estimulado nuevamente con BCG, las células después de la inmunización de entrenamiento produjeron más factores proinflamatorios.

Reprogramación metabólica

Las vías de glucólisis, fosforilación oxidativa y catabolismo de glutamina se regularon positivamente en células mononucleares de sangre periférica después de la inoculación de BCG [19]. El aumento del metabolismo glucolítico en los monocitos conduce a un cambio en el programa metabólico celular de la fosforilación oxidativa a la glucólisis aeróbica (efecto Warburg) [18]. Artes y otros. [19] demostraron que la inmunidad entrenada inducida por BCG en monocitos iba acompañada de un cambio metabólico hacia la glucólisis mediante la activación de la vía Akt/mTOR. Los metabolitos no sólo proporcionan sustratos para la biosíntesis sino que también regulan las respuestas inmunes a través de vías de señalización y expresión genética [34]. La mayoría de los metabolitos son sustratos y cofactores importantes para la actividad enzimática epigenética. El metabolismo inhibido puede revertir los cambios epigenéticos en un modelo inmunológico entrenado in vitro, lo que da como resultado respuestas reducidas de citocinas tras la reestimulación [35]. Las personas sanas que toman metformina, un inhibidor del objetivo de los mamíferos de la glucólisis dependiente de rapamicina, tienen respuestas inmunes reducidas después del entrenamiento, a través de la disminución de las marcas de trimetilo de histona H3 lisina 9 (H3K9me3) [19].

Aplicaciones potenciales

Prevención y tratamiento de la tuberculosis.

El BCG se ha utilizado para la prevención y el tratamiento de la tuberculosis durante 100 años, pero el efecto del BCG varía de persona a persona. En los niños, el BCG se utiliza principalmente para prevenir la tuberculosis diseminada [36]. La prueba realizada en Uganda entre 1962 y 1970 demostró que el BCG tenía un efecto protector importante y sostenido sobre la lepra tuberculosa en la primera infancia en esta zona [37]. En los últimos años, se ha descubierto que después de administrar BCG a lactantes o niños en edad escolar después de una estricta prueba de tuberculina, se puede prevenir la tuberculosis pulmonar, y el efecto protector de la tuberculosis meníngea y la tuberculosis del mijo parece ser mayor que la protección de la tuberculosis pulmonar. tuberculosis [38]. Por tanto, la vacunación temprana con BCG es beneficiosa para reducir la incidencia de estas enfermedades.

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Terapia del cáncer

BCG también puede desempeñar un papel en los cánceres. En 1959, el viejo LJ. et al. demostró que el BCG tenía un efecto antitumoral [39] y ralentizó el progreso del tumor al inducir efectos de estimulación inmune [40]. En 1976, Morales A. et al. utilizó por primera vez BCG para tratar el cáncer de vejiga superficial [41]. Hasta ahora, la terapia con BCG sigue siendo la terapia estándar para el cáncer de vejiga no músculo invasivo [42]. Aunque el estudio encontró que el tratamiento con BCG para el cáncer de vejiga provocaba una mala calidad del sueño en pacientes con cáncer de vejiga no invasivo muscular, la eficacia del BCG para el cáncer de vejiga es positiva [43]. Se ha descubierto que el nivel de inmunidad entrenada y el efecto antitumoral pueden mejorarse modificando BCG para expresar un nivel más alto de moléculas clave de PAMP [44]. Esto demuestra aún más la eficacia del BCG en el tratamiento del cáncer de vejiga. Además, BCG también puede reducir el riesgo de melanoma [45], pero también se utiliza en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio III [46]. Un estudio reciente demostró que el BCG puede inducir la apoptosis y la autofagia de las células cancerosas gástricas, activar los linfocitos y mejorar la actividad antitumoral de las células inmunitarias [47]. Además, la vacunación temprana con BCG en niños se asocia con el riesgo de reducir el cáncer de pulmón [48] y la leucemia [49], y es probable que la vacunación con BCG más temprana reduzca la mortalidad por tumores [50]. Otro estudio demostró que BCG puede tener eficacia contra el cáncer de riñón y de próstata [51]. Se puede observar que explorar el mecanismo del papel del BCG es importante para el tratamiento del cáncer.

Efectos antivirales

BCG puede tener un efecto antiviral sobre una variedad de virus. Por ejemplo, se ha demostrado que la reprogramación epigenética de todo el genoma inducida por BCG en monocitos protege a los humanos de infecciones experimentales causadas por cepas vacunales atenuadas de la fiebre amarilla, que pueden ser críticas para que la función IL-1 producida por monocitos logre un efecto protector. 28]. Dado que la inmunidad corporal de los ancianos tiene diferentes grados de disminución que la de los jóvenes, los ancianos son fáciles de infectar con virus, entonces la inoculación de BCG puede ser una opción de prevención eficaz. El estudio ha descubierto que inocular BCG a personas mayores durante 3 meses consecutivos, una vez al mes, puede prevenir significativamente sus infecciones respiratorias agudas [52]. Un estudio experimental con ratones demostró que BCG puede prevenir infecciones de varios virus de ADN y ARN, incluidos los virus del herpes y la influenza [53]. Además, en un estudio aleatorizado y controlado con placebo se descubrió que la vacunación con BCG antes de la vacunación contra la gripe puede mejorar significativamente la amplitud de la reacción y la inducción acelerada de anticuerpos contra la gripe epidémica A(H1N1) de 2009, y la inoculación de BCG también puede regular la influencia de la vacuna contra la influenza sobre la capacidad de producción de citocinas [54]. La aparición de este fenómeno puede deberse a que BCG afecta la respuesta humoral y celular a la vacuna antigripal. Cuando se administra la vacuna contra la influenza, BCG en el cuerpo desempeña un cierto papel fortalecedor, que actúa como adyuvante y mejora la respuesta inmune del cuerpo a la influenza. Además, BCG también puede potenciar las reacciones heterólogas contra las vacunas contra el toxoide tetánico y el poliovirus [55]. En un estudio reciente, la vacuna BCG recombinante se construyó insertando los genes BZLF1 y LMP2 de los virus EB; la vacuna rBCG que expresa dos genes exhibe una inmunosupresión obviamente eficaz para los tumores de virus EB positivos [56], lo que proporciona una buena idea para el desarrollo continuo de Vacunas antivirales más eficaces. Para las verrugas comunes y grasas de los niños, la inmunoterapia local con BCG puede ser una opción nueva, eficaz y segura [57]. Sin embargo, los diferentes tipos de verrugas tienen diferentes respuestas al BCG. Un estudio de control aleatorio, doble ciego demostró que la inyección intradérmica de BCG es, hasta cierto punto, más eficaz en el tratamiento de las verrugas virales [58]. Además, la vacunación temprana con BCG puede ser beneficiosa para aliviar el síndrome clínico y su proceso prolongado de verrugas [59]. En resumen, el momento, la forma y la dosis de la vacuna BCG tienen diferentes efectos en diferentes enfermedades. Por tanto, es necesario aclarar el mecanismo específico del BCG para prevenir enfermedades. En los últimos años, se ha descubierto que BCG tiene un enorme potencial contra la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19). La inmunidad entrenada inducida por la vacuna BCG durante el nacimiento puede tener resistencia al COVID-19 [60, 61]. En primer lugar, cuando las personas están expuestas a patógenos o componentes patógenos, pueden fortalecer la inmunidad entrenada inducida por BCG al nacer, que es similar a la revacunación, desempeñando así un papel en la resistencia. En segundo lugar, su resistencia se puede lograr mediante la inhibición de la replicación viral por parte del BCG, lo que resulta en una reducción de la carga viral, seguida de una reducción de la inflamación y los síntomas. Sin embargo, en otro análisis no se encontró el efecto protector del BCG [62]. En otras palabras, aunque las personas fueron inoculadas con la vacuna BCG, los resultados del análisis pueden ser diferentes debido a las diferentes características de la población. Diez BCG son insuficientes para prevenir el COVID-19. Por lo tanto, no hay pruebas claras del papel de BCG en la COVID-19 y se necesita más investigación.

Tratamiento de enfermedades autoinmunes

BCG también puede tener un enorme potencial contra las enfermedades autoinmunes. Los estudios han encontrado que la inoculación de BCG está relacionada con la reducción de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 1 avanzada [63]. La disminución del azúcar en sangre es la acción conjunta de la disminución de la producción de glucosa y el aumento del consumo de glucosa. La vacuna BCG puede estabilizar o incluso reducir el nivel de hemoglobina glicosilada, y el TNF-inducido acelera la muerte de las células T autorreactivas de los islotes. Además, la transformación sistemática del metabolismo de la glucosa desde la fosforilación oxidativa hasta la glucólisis aeróbica mostró una alta tasa de utilización de la glucosa. Diez los efectos combinados de los mecanismos anteriores pueden lograr el objetivo de reducir los niveles de azúcar en sangre. Las observaciones de modelos animales con diabetes autoinmune son consistentes con el hecho de que, dado que BCG tiene un efecto inmunomodulador, tal vez esté relacionado con la disminución de autoanticuerpos positivos de GAD65 e IA-2 en pacientes con diabetes del sur de la India [64]. Además, en un experimento con ratones, la infección por BCG puede inhibir el desarrollo de encefalomielitis autoinmune experimental [65]. BCG también puede reducir el avance de la esclerosis múltiple y retrasar el progreso de las lesiones cerebrales [66]. Los estudios antes mencionados han demostrado que el BCG desempeña un papel importante en el tratamiento de enfermedades cerebrales autoinmunes. Curiosamente, un estudio de cohorte mostró que BCG no afectó la prevalencia de asma, eccema o calor del polen durante la menstruación de las niñas. Sin embargo, la vacunación neonatal BCG se asocia con una baja incidencia de asma [67]. Esto parece lograrse suprimiendo la respuesta inmune de las células auxiliares de tipo T2-específicas del asma. Al mismo tiempo, dado que el BCG puede cambiar el microambiente de la médula ósea, el BCG puede regular la maduración de las células inmunitarias y la producción de citoquinas en la etapa inicial o incluso durante todo el proceso, logrando así efectos protectores a largo plazo. Una revisión sistemática concluyó que la vacunación BCG podría no representar una estrategia preventiva primaria eficaz contra el desarrollo de sensibilización y enfermedades alérgicas [68]. Aun así, todavía hay un estudio que sugiere que la vacunación BCG en los primeros días de vida puede prevenir el asma ajustando el proceso de maduración inmune [69]. Aunque no existe evidencia clara del efecto efectivo de BCG en el asma, vale la pena realizar más estudios para aclarar el valor de BCG en otras enfermedades autoinmunes.

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Otras enfermedades y posibles efectos adversos.

BCG puede tener ciertos efectos sobre muchas otras enfermedades. Por ejemplo, la inmunoterapia con BCG para el cáncer de vejiga se relaciona con una reducción significativa del riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [70], y la BCG reduce la infección por malaria humana en una parte de los voluntarios [71]. Sorprendentemente, no hay pruebas suficientes para prevenir la malaria mediante la vacunación con BCG [72, 73]. Y BCG puede promover la progresión de enfermedades inflamatorias crónicas [74]. Esto muestra que la inmunidad entrenada tiene efectos beneficiosos en el tratamiento del cáncer, los virus y las enfermedades autoinmunes, pero la inmunidad entrenada también puede tener efectos nocivos. En resumen, aunque existe literatura que respalda el efecto protector de la inmunidad entrenada inducida por BCG en algunos casos, la evidencia en otras infecciones y enfermedades no siempre es tan sólida.

Conclusiones

Todavía queda mucho que aprender sobre la inmunidad entrenada. En primer lugar, se deben estudiar más profundamente los mecanismos de la inmunidad entrenada, incluidos los mecanismos moleculares y las vías de señalización de las diferentes células implicadas, y se necesita una mayor elucidación de la reprogramación metabólica y los procesos epigenéticos. En segundo lugar, para facilitar su aplicación a enfermedades más clínicas, es necesario aclarar el efecto de la inmunización entrenada en diferentes enfermedades. Finalmente, la protección no específica de la inmunización entrenada se puede utilizar para desarrollar una nueva generación de vacunas para aprovechar el potencial de protección cruzada de diferentes vacunas.

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