Neumonía del huésped inmunodeprimido: definiciones y criterios de diagnóstico

Abstracto

La neumonía impone una carga clínica significativa a las personas con enfermedades inmunocomprometidas. Millones de personas viven con inmunidad comprometida debido a tratamientos citotóxicos contra el cáncer, terapias biológicas, trasplantes de órganos, inmunodeficiencias hereditarias y adquiridas y otros trastornos inmunitarios. A pesar de la amplia conciencia entre los médicos de que estos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar neumonía infecciosa, las personas inmunocomprometidas a menudo quedan excluidas de las directrices clínicas y los ensayos de tratamiento de la neumonía. La ausencia de una definición ampliamente aceptada de neumonía en huéspedes inmunocomprometidos es una brecha de conocimiento importante que dificulta la atención clínica y la investigación consistentes sobre la neumonía infecciosa en estas poblaciones vulnerables. Para abordar esta brecha, la Sociedad Torácica Estadounidense convocó un taller cuyos participantes tenían experiencia en enfermedades pulmonares, enfermedades infecciosas, inmunología, genética y medicina de laboratorio, para definir la entidad de neumonía del huésped inmunocomprometido y sus criterios de diagnóstico.

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Palabras clave: neumonía; huésped inmunocomprometido; inmunosupresión; diagnóstico

Descripción general

La neumonía impone una carga clínica significativa a las personas con enfermedades inmunocomprometidas debido a los tratamientos citotóxicos, las terapias biológicas, los trasplantes de órganos, las inmunodeficiencias hereditarias y adquiridas y otros trastornos inmunitarios. La ausencia de una definición ampliamente aceptada de neumonía del huésped inmunocomprometido (ICHP) es una importante laguna de conocimiento que dificulta la atención clínica y la investigación consistentes sobre la neumonía infecciosa en estas poblaciones vulnerables. Para abordar esta brecha, la ATS (American Thoracic Society) convocó a un taller cuyos participantes tenían experiencia en enfermedades pulmonares, enfermedades infecciosas, inmunología, genética y medicina de laboratorio, para definir la entidad de ICHP y sus criterios de diagnóstico. Nuestras conclusiones incluyen las siguientes:

ICHP se define como neumonía infecciosa que ocurre en un individuo con un trastorno cuantitativo o funcional de la defensa inmune del huésped.

Los criterios de diagnóstico del PICH incluyen la sospecha clínica de una infección pulmonar, con o sin signos y síntomas clínicos compatibles, y evidencia radiográfica de un infiltrado pulmonar nuevo o que empeora.

Introducción

La neumonía es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todas las poblaciones, pero afecta de manera desproporcionada a las personas con inmunidad deteriorada por diversas etiologías. Además de los pacientes que se someten a terapias supresoras de la médula ósea para tratar tumores malignos, millones de personas toman inmunosupresores y productos biológicos específicos para controlar enfermedades autoinmunes e inflamatorias (1). Casi todos los receptores de trasplantes de órganos sólidos (TOS) requieren inmunosupresión de por vida para prevenir el rechazo del aloinjerto (2). En 2020, más de 37 millones de personas en todo el mundo vivían con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y cada año se diagnosticaban 1,5 millones de nuevas infecciones por el VIH (3). Las inmunodeficiencias hereditarias, aunque menos comunes que las deficiencias inmunitarias asociadas al tratamiento, también ponen a los pacientes en riesgo de sufrir infecciones. Los huéspedes inmunocomprometidos (HIC) pueden desarrollar neumonía debido a patógenos inusuales que son difíciles de tratar, así como a patógenos comunes como Streptococcus pneumoniae o el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) que pueden provocar enfermedades más graves. resultados (4–7). A pesar del reconocimiento general de la carga de neumonía en las HIC, la entidad PICH sigue estando mal definida. Las pautas de tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) excluyen explícitamente a los pacientes inmunocomprometidos debido a la heterogeneidad de las condiciones inmunocomprometidas subyacentes, los desafíos en el diagnóstico debido a presentaciones atípicas, así como la amplia gama de patógenos oportunistas que confunden los enfoques de tratamiento empírico (8). Sólo recientemente se ha considerado un enfoque de tratamiento para la NAC en la HIC, reconociendo que no existe consenso sobre quién debe considerarse inmunocomprometido (9). A menudo, las HIC se consideran en términos amplios sin reconocer su heterogeneidad y su grado de deterioro inmunológico. Hasta la fecha, no existe una definición formalmente respaldada de PICH para guiar la atención clínica o informar el diseño de ensayos intervencionistas. La falta de una definición uniforme es una limitación significativa para la atención clínica consistente y la identificación estandarizada de pacientes para ensayos intervencionistas específicos. Para abordar estos desafíos, se convocó a un taller ATS con el objetivo de definir el PICH y desarrollar criterios de diagnóstico para esta entidad.

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Formato y métodos del taller

Los participantes del taller fueron invitados en función de su experiencia en infecciones pulmonares y poblaciones inmunocomprometidas, en representación de campos de la medicina pulmonar, la medicina de laboratorio, las enfermedades infecciosas, la inmunología, la genética y la metodología de la investigación. Todos los participantes fueron examinados en busca de conflictos de intereses según las políticas de ATS. Para centrar las discusiones del taller, se administraron electrónicamente dos rondas de una encuesta Delphi creada por los copresidentes (SEE, G.-SC y KC) a todos los participantes varias semanas antes del taller en vivo (consulte el suplemento de datos). Esto permitió a los copresidentes caracterizar qué temas provocaron consenso y qué desacuerdo. La primera ronda consistió en 34 preguntas relacionadas con la definición de PICH, incluidas poblaciones de pacientes y categorías de riesgo, criterios de diagnóstico que involucran microbiología y radiología, y consideraciones de ensayos clínicos. Los participantes respondieron a cada afirmación Delphi en una escala Likert (muy de acuerdo/de acuerdo/neutral/en desacuerdo/muy en desacuerdo), y el consenso se definió como al menos un 70% de acuerdo de las respuestas de los participantes. Se generó un segundo conjunto de declaraciones Delphi sobre la base de las respuestas al primer conjunto, lo que permitió refinar las áreas de consenso. Las áreas de fuerte consenso se mantuvieron como elementos iniciales de las declaraciones de definición, y las áreas de acuerdo menos claro se incluyeron en la agenda del taller en vivo para su discusión por parte de todo el panel.

El taller en vivo se llevó a cabo del 6 al 7 de mayo de 2021 mediante una videoconferencia de dos partes. El primer día consistió en presentaciones breves que consideraron poblaciones específicas del PCI para enmarcar conceptualmente la definición del PICH. El segundo día se centró en los métodos de detección de patógenos para derivar un algoritmo de diagnóstico para el PICH. Después del taller en vivo, se llevaron a cabo dos videoconferencias de seguimiento para lograr un consenso sobre las declaraciones de definición propuestas. Estas declaraciones no constituyen una guía basada en evidencia sino más bien un consenso de expertos. El resumen de las presentaciones del taller y las declaraciones de consenso se incluyen aquí.

Definición del PICH

Para derivar una definición de PICH, consideramos el espectro de poblaciones de huéspedes inmunocomprometidos. La discusión se centró en las características compartidas de las poblaciones de pacientes que convencionalmente se consideran inmunocomprometidos, qué pacientes deben considerarse en esta rúbrica y bajo qué escenarios clínicos se debe sospechar PICH. Tres preguntas clave enmarcaron la discusión: ¿Cuál es el defecto en la defensa inmune del huésped? ¿Para qué patógenos tiene mayor riesgo la población inmunocomprometida? ¿Existe algún biomarcador cuantificable que se correlacione con el grado de riesgo?

Poblaciones del PCI

Receptores de cáncer y trasplante de células hematopoyéticas (TCH)

En los estudios sobre la eficacia de las vacunas y la insuficiencia respiratoria aguda (9–11), los pacientes con cáncer se clasifican juntos de manera amplia, independientemente del tipo de malignidad o del estadio de la enfermedad. Sin embargo, aunque la morbilidad y la mortalidad de la NAC son elevadas para los pacientes con cáncer en general, la incidencia varía según los tipos de neoplasias malignas y las fases de tratamiento: los pacientes con cáncer de pulmón tienen un aumento 21-de neumonía en comparación con uno.{{ 4}}veces de aumento en las personas con cáncer de mama en comparación con la población general (12). Los pacientes con síndromes mielodisplásicos tienen un mayor riesgo de desarrollar neumonía después de la quimioterapia de inducción que aquellos con leucemias agudas, en gran parte debido a las citopenias profundas y persistentes (13). El defecto inmunológico más fácilmente cuantificable en la práctica clínica para pacientes con cáncer y que reciben TCH es la neutropenia, que ocurre durante diferentes fases de la quimioterapia citotóxica para diferentes cánceres. La neutropenia también es intrínseca a procesos patológicos que infiltran la médula, como las neoplasias malignas hematológicas. La profundidad y duración de la neutropenia confieren grados heterogéneos de vulnerabilidad a las infecciones en estas poblaciones (14). El período de neutropenia para la mayoría de los pacientes con tumores sólidos que reciben quimioterapia es breve, a menudo menos de siete días. Los pacientes con leucemias agudas y receptores de TCH previo al injerto con frecuencia tienen más de 10 días de neutropenia, lo que los coloca en un riesgo sustancial de padecer ICHP. La neutropenia profunda puede ocurrir junto con o independientemente de la linfopenia, la monocitopenia y la hipogammaglobulinemia, lo que aumenta aún más el riesgo. Estos defectos inmunológicos dependen del mecanismo de acción de los tratamientos contra el cáncer administrados. La linfopenia también es prevalente en pacientes sometidos a tratamientos citotóxicos contra el cáncer. Aunque el uso del recuento absoluto de linfocitos para estratificar el riesgo de infección no está bien definido, puede usarse para guiar la necesidad de profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis (15) o indicar la probabilidad de neumonía viral (16-19).

Las nuevas terapias contra el cáncer, en particular aquellas que explotan la actividad inmune intrínseca contra las células cancerosas, han introducido nuevos deterioros inmunes iatrogénicos. En pacientes que reciben terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos, la neutropenia inicial del condicionamiento es breve, mientras que la hipogammaglobulinemia extratumoral puede ser crónica, lo que aumenta el riesgo de infecciones sinopulmonares recurrentes (20). Los pacientes con neoplasias linfoides (así como enfermedades autoinmunes y otras afecciones) que reciben terapias anti-CD20, como rituximab, tienen respuestas de células B notablemente deficientes a la vacunación incluso más de 12 meses después de recibir la terapia (21). Otros mecanismos de compromiso inmunológico en pacientes con cáncer incluyen la exposición a corticosteroides y otras terapias inmunosupresoras para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped o la neumonitis por inhibidores de puntos de control. Los pacientes con cáncer que recuperan su recuento de neutrófilos después de la terapia citotóxica no se consideran con alto riesgo de infecciones (14); todavía puede haber defectos persistentes mediados por leucocitos debido a la terapia mielosupresora acumulativa, y el riesgo de neumonía a menudo permanece elevado debido a otras afecciones, como la alteración de la barrera epitelial (es decir, mucositis), la mala nutrición y la enfermedad pulmonar estructural (22).

VIH en la era de la terapia antirretroviral (TAR)

En 1997, la llegada del TAR transformó el VIH en una enfermedad crónica y redujo drásticamente la mortalidad por infecciones pulmonares oportunistas como la neumonía por Pneumocystis (23, 24). Las personas con VIH (en particular aquellas que no reciben un TAR eficaz) siguen siendo vulnerables a una variedad de infecciones pulmonares oportunistas dependiendo de su recuento de células T CD41 (25). El recuento de células CD4 es el defecto inmunitario más fácilmente cuantificable en las personas con VIH, y el riesgo de muchas infecciones oportunistas aumenta considerablemente una vez que el recuento de células CD4 cae por debajo de 200 células/microlitro. El riesgo de neumonía bacteriana también aumenta con una disminución del recuento de células CD4. Sin embargo, incluso los pacientes que reciben TAR con una enfermedad por VIH bien controlada y un recuento de CD4 normal tienen importantes deterioros del sistema inmunológico (26) y un mayor riesgo de neumonía bacteriana no oportunista causada por organismos como Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Staphylococcus aureus y Klebsiella. neumonía(27). Las personas con VIH con recuentos de CD4 superiores a 500 células/microlitro tienen un riesgo cinco veces mayor de padecer neumonía por S. pneumoniae y enfermedad neumocócica invasiva en comparación con la población general (28, 29). Además, la epidemia de VIH contribuyó a un resurgimiento significativo de las tasas mundiales de infección por Mycobacterium tuberculosis, y las personas con VIH siguen teniendo un alto riesgo de contraer tuberculosis incluso con un tratamiento antirretroviral adecuado y recuentos de células CD4 conservados (30). Por lo tanto, aunque el recuento de células CD4 es un marcador reconocido de inmunocompromiso, una variedad de otros defectos inmunológicos, incluidas anomalías cuantitativas y cualitativas de las células B que resultan en una producción alterada de anticuerpos específicos del patógeno, anomalías en la función o el número de neutrófilos, anomalías en los macrófagos alveolares Las alteraciones de la función mucociliar y de las moléculas de defensa solubles en las secreciones respiratorias también confieren riesgo de infecciones pulmonares en las personas con VIH (31).

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Inmunosupresión crónica y nuevos productos biológicos

El uso crónico de corticosteroides es quizás la causa más común de supresión inmune iatrogénica. Los corticosteroides siguen siendo la terapia de primera línea para una variedad de enfermedades autoinmunes, afecciones inflamatorias, cáncer, rechazo de TOS y enfermedad de injerto contra huésped. Los mecanismos de supresión inmune incluyen la regulación negativa de citocinas y quimiocinas proinflamatorias y la amortiguación de la función de múltiples tipos de células inmunes, en particular macrófagos y células T (32). Esto hace que los pacientes tengan un mayor riesgo de sufrir una serie de infecciones, incluida la neumonía por Pneumocystis, la aspergilosis invasiva y las causas típicas de NAC (33–35), aunque este riesgo depende de la dosis. Generalmente se produce un mayor riesgo cuando se expone al menos a 20 mg equivalentes de prednisona al día durante más de 2 a 4 semanas (36); dosis más bajas (es decir, 10 mg/día) tomadas durante períodos prolongados también pueden conferir un mayor riesgo (5). Las personas que toman nuevos productos biológicos para enfermedades autoinmunes e inflamatorias son susceptibles a la neumonía de manera predecible debido al deterioro de la respuesta inmune tanto en la rama mieloide como en la de células T y B (37). El bloqueo del TNFa (factor de necrosis tumoral a), que regula las respuestas de los macrófagos y las células T a las micobacterias y la formación de granulomas, aumenta la susceptibilidad a la tuberculosis (TB) (38, 39) y, con menos frecuencia, a otras infecciones granulomatosas, incluidas las infecciones fúngicas endémicas ( 40). El uso de bloqueadores del TNF, incluidos etanercept e infliximab, está aumentando (41); en consecuencia, los casos de tuberculosis notificados con su uso pueden estar aumentando en áreas endémicas, incluso con pruebas de detección de infección de tuberculosis latente (42, 43). Los inhibidores de IL-6 (interleucina 6) y los inhibidores de moléculas pequeñas dirigidas, como los inhibidores de la quinasa JAK, se han asociado con un mayor riesgo de tuberculosis (44–48). Los agentes depletores de células B y la terapia coestimuladora de células T (abatacept) conllevan un riesgo menor. Otros bloqueadores de citoquinas (anti-IL-12/IL-23, anti-IL-23 y anti-IL-17) también llevan advertencias de tuberculosis, pero hasta la fecha no se ha demostrado un riesgo elevado de tuberculosis (49, 50). ). Sin embargo, se puede anticipar una mayor incidencia de tuberculosis a medida que se acumula experiencia con nuevos agentes con el tiempo. El riesgo adicional se acumula con el uso de productos biológicos en el contexto de otros factores de riesgo, como diabetes, tabaquismo, edad avanzada y uso concomitante de otros inmunosupresores (51).

BORRACHÍN

Con el creciente número de procedimientos de TOS realizados en todo el mundo, la población de trasplantes con riesgo de neumonía continúa expandiéndose. El riesgo de neumonía es dinámico y depende del tiempo transcurrido desde el trasplante y del estado neto de inmunosupresión, que depende de la naturaleza del régimen inmunosupresor de inducción y mantenimiento, las comorbilidades subyacentes y la exposición epidemiológica (52). Como los receptores de TOS suelen recibir múltiples agentes inmunosupresores al mismo tiempo, tienen un mayor riesgo de sufrir neumonía debido a patógenos oportunistas, así como a los que suelen identificarse en huéspedes inmunocompetentes. Los receptores de TOS exhiben defectos desproporcionados en la inmunidad celular, lo que los predispone a infecciones pulmonares virales, fúngicas y micobacterianas. Los receptores de trasplantes de pulmón tienen el mayor riesgo de sufrir neumonía entre los receptores de TOS, con una alta mortalidad atribuible, especialmente en el primer año después del trasplante (53). Ciertos patógenos respiratorios, concretamente los virus respiratorios adquiridos en la comunidad, se asocian con un mayor riesgo de disfunción del aloinjerto pulmonar y rechazo crónico (54).

Errores innatos de la inmunidad

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades causadas por errores congénitos de inmunidad (IEI) o mutaciones genéticas específicas que confieren susceptibilidad a infecciones, enfermedades autoinmunes, alergias, insuficiencia de la médula ósea y enfermedades malignas (55). La neumonía fúngica que se presenta en individuos aparentemente sanos ha llevado al descubrimiento de la IEI de un solo gen y a conocimientos sobre los mecanismos de defensa del huésped (56). Las variantes de la línea germinal de genes implicados en el estallido oxidativo en la polimerización del citoesqueleto/actina, en la señalización de citocinas, en la señalización del receptor de lectina tipo C u otros factores de transcripción subyacen a la base de muchos síndromes de EIP, como la enfermedad granulomatosa crónica (p. ej., CYBB/gp91phox [ligado a X] y NCF1/p47phox [autosómico recesivo, AR]), síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS/WASP [ligado a X]), síndrome de hiper-IgE (p. ej., IL6ST/gp130 [autosómico recesivo (AR) o autosómico dominante ( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), por nombrar algunos (57). Estas variantes genéticas de pérdida o ganancia de función conducen a un deterioro de la función de las células inmunitarias y/o de la función de las células epiteliales pulmonares, lo que predispone a los individuos a infecciones virales, bacterianas, micobacterianas diseminadas y fúngicas graves. Además, los autoanticuerpos anticitoquinas adquiridos son un conjunto importante y en expansión de imitadores de PID que se dirigen contra objetivos como IFNg (interferón g) (susceptibilidad a micobacterias), IFNa (susceptibilidad a la enfermedad grave por coronavirus [COVID-19]), y GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) (susceptibilidad a criptococos y Nocardia) (58, 59).

Resumen

Hubo un amplio consenso en que una HIC es un individuo con un trastorno inmunitario cuantitativo o funcional y, por lo tanto, la definición de HIC debería basarse en el huésped con un defecto inmunitario identificable. El panel reconoció que la caracterización clínica de la respuesta del huésped y su deterioro funcional se limita a índices imprecisos (p. ej., recuento de leucocitos y exposición a medicamentos inmunosupresores). Un defecto inmunitario cuantificable puede ser factible para algunas enfermedades, como el VIH, en las que el estado inmunitario se refleja al menos parcialmente en el recuento de células CD4. Sin embargo, la extrapolación de estos marcadores a otras enfermedades no está necesariamente justificada, es exacta o predictiva. Algunas personas pueden carecer de un defecto inmunitario cuantificable según los ensayos de laboratorio disponibles actualmente y, sin embargo, tener inmunodepresión funcional, como aquellos que toman corticosteroides crónicos o aquellos con enfermedad granulomatosa crónica. Otros individuos, como los receptores de TOS y HCT, están expuestos a diversos agentes inmunosupresores e inmunomoduladores que causan efectos variables y superpuestos en las ramas innata, celular y humoral del sistema inmunológico que cambian con el tiempo (60). Se debe investigar y validar para otras poblaciones de HIC un método para medir el estado neto de inmunosupresión, como el propuesto para la TOS (61). Los marcadores indirectos disponibles del estado inmunológico pueden incluir concentraciones séricas de fármacos, números circulantes de células inmunes (CD3, CD4, CD8 y asesinas naturales), marcadores solubles (Ig, C3, MLB y sCD30) y marcadores de la función de las células T. . En ausencia de biomarcadores únicos, la mejor manera de medir el riesgo de neumonía en la HIC es mediante un enfoque multifactorial que considere diversos factores inmunológicos y clínicos de forma dinámica (62). Teniendo en cuenta todos estos elementos, el panel respaldó las siguientes declaraciones.

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Definición de consenso

La ICHP es una neumonía infecciosa que se presenta en un individuo con un trastorno cuantitativo o funcional de las defensas inmunitarias del huésped.

Declaración aclaratoria 1: El trastorno de defensa inmune del huésped es un proceso sistémico que resulta en el deterioro de la detección, eliminación y/o eliminación de patógenos. Por lo tanto, la definición de PICH se basa en el huésped y no en la identificación de un patógeno. Los trastornos de defensa inmunitaria del huésped abarcan mecanismos inmunitarios innatos, celulares y humorales (Tabla 1).

Declaración aclaratoria 2: El trastorno de defensa inmunitaria del huésped está presente en el momento de la infección. El deterioro transitorio de la función inmune, como puede ocurrir en el contexto de una sepsis grave, no es suficiente para considerar que el paciente está inherentemente inmunocomprometido. Los pacientes que tienen antecedentes de enfermedades inmunocomprometidas que se han resuelto no deben considerarse HIC. Por ejemplo, los pacientes con cáncer sin leucopenia, linfopenia, defectos de inmunoglobulinas o uso reciente de medicamentos inmunosupresores ya no están inmunocomprometidos. Esto incluye pacientes con neoplasias malignas sólidas que solo han recibido terapia local, como resección quirúrgica o radioterapia específica de órgano.

Declaración aclaratoria 3: Las afecciones sistémicas con efectos metabólicos conocidos sobre la función inmunitaria deben considerarse comorbilidades, pero no afecciones que definan un compromiso inmunológico. Estas condiciones incluyen diabetes y disfunción hepática crónica. Las personas de edad avanzada, aunque tengan mayor riesgo de contraer neumonía, no se considerarían HIC según la definición propuesta, ya que una mayor susceptibilidad a la neumonía no es sinónimo de inmunodepresión.

Declaración aclaratoria 4: Las enfermedades pulmonares mecánicas y estructurales que aumentan el riesgo de neumonía no están incluidas en esta definición de ICHP. Estas incluyen afecciones que conducen a aspiración recurrente, obstrucción de las vías respiratorias grandes, causas no sistémicas de bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras enfermedades pulmonares crónicas. Aunque estas afecciones añaden un riesgo adicional de neumonía, no son defectos inmunitarios sistémicos.

Declaración aclaratoria 5: El trastorno de defensa inmunitaria del huésped aumenta el riesgo del individuo de padecer enfermedades más frecuentes o graves causadas por patógenos comunitarios comunes. Esta declaración reconoce que la NAC en HIC con organismos típicos, como S. pneumoniae, puede presentarse con manifestaciones más frecuentes, graves, prolongadas o recurrentes en comparación con personas inmunocompetentes.

Declaración aclaratoria 6: El trastorno de defensa inmunitaria del huésped aumenta el riesgo de neumonía debido a patógenos poco comunes u oportunistas. Los HIC son susceptibles a una gama más amplia de infecciones pulmonares que la población general.

Declaración aclaratoria 7: Una HIC con neumonía justifica la consideración de estrategias diagnósticas y/o terapéuticas alternativas adicionales a las recomendadas en las directrices sobre neumonía dirigidas a la población general de pacientes. Las infecciones oportunistas y multiorganismos pueden ocurrir con un trastorno de las defensas inmunitarias del huésped; por lo tanto, es importante buscar la identificación de una etiología específica al considerar la cobertura empírica para pacientes con HIC en función del deterioro inmunológico subyacente.

Tabla 1. Tipos de defectos sistémicos de defensa del huésped y evaluación sugerida

Definición de criterios diagnósticos de PICH

La definición de PICH se basa en un diagnóstico clínico de neumonía y factores del huésped más que en una etiología infecciosa. Sin embargo, la identificación de patógenos es fundamental para el manejo adecuado del PICH. Así como reconocemos que la definición de PICH está limitada por la falta de marcadores universalmente reportables de disfunción inmune del huésped, los criterios de diagnóstico para PICH se complican por las limitaciones de las herramientas de diagnóstico. La segunda parte del taller se centró en los criterios de diagnóstico del PICH. A una discusión de las pautas recientes, el diagnóstico clínico y las tecnologías de diagnóstico actualmente disponibles para la identificación de patógenos le sigue un algoritmo de diagnóstico propuesto y declaraciones aclaratorias.

Enfoques de diagnóstico actuales

Diagnóstico clínico de neumonía: lecciones aprendidas de la neumonía adquirida en el hospital (HAP)/neumonía asociada al ventilador (VAP) yDirectrices de la PAC

El panel que redactó las directrices HAP/VAP de 2016 (63, 64) y CAP de 2019 (8) encontró previamente desafíos que informaron nuestro enfoque actual para formular recomendaciones para el diagnóstico de PICH. Las tres entidades clínicas comparten similitudes: un tema extenso, una población de pacientes heterogénea y una relativa escasez de evidencia de alta calidad. Los panelistas de las guías HAP/VAP y CAP creían que la definición clínica previamente aceptada de neumonía, que requiere signos y síntomas clínicos compatibles con evidencia radiográfica de un infiltrado pulmonar nuevo o que empeora, aunque claramente no es 100% sensible o específica, era clínicamente útil en el momento. junto a la cama y generalmente aceptado. En otras palabras, cualquier criterio o definición de diagnóstico que se base en resultados de pruebas que no estén disponibles en el momento de la toma de decisiones clínicas iniciales tendrá un uso limitado para la atención clínica. Por lo tanto, utilizamos este marco como base para definir el diagnóstico clínico de neumonía en pacientes con HIC, como se detalla a continuación, reconociendo que esta población puede carecer de signos clínicos típicos como fiebre o leucocitosis.

Tabla 2. Pruebas de diagnóstico disponibles a partir de muestras de lavado broncoalveolar para la evaluación de neumonía en huéspedes inmunodeprimidos

Identificación de patógenos dependiente del cultivo en ICHP

Los métodos basados ​​en el crecimiento microbiano son específicos para la detección de la mayoría de los patógenos encontrados clínicamente, aunque la sensibilidad varía según el escenario clínico. La identificación de un patógeno bacteriano con un patrón de susceptibilidad a los antimicrobianos se puede establecer cuando hay crecimiento microbiano. No obstante, persisten varios problemas importantes con los enfoques basados ​​en la cultura. La notificación es lenta, lo que requiere el uso frecuente de antimicrobianos empíricos en el PICH. Las infecciones por moho presentan un desafío particular en pacientes con HIC cuando es necesaria la confirmación diagnóstica para optimizar la terapia y evitar las toxicidades de los antifúngicos empíricos. Desafortunadamente, las tasas de crecimiento de moho son lentas y nuestra capacidad para recuperar mohos, como Aspergillus spp., Scedosporium spp. y varios mucormicetos, es inferior al 10% (65–67). La demanda de muestras de lavado broncoalveolar (BAL) está aumentando, en parte debido a la introducción de nuevos ensayos de diagnóstico (Tabla 2), que impone una carga adicional, un riesgo para el paciente y un tiempo adicional para adquirir datos.

Identificación de patógenos independiente del cultivo en ICHP

La última década ha visto un rápido crecimiento en el diagnóstico independiente del cultivo para patógenos respiratorios. Estos incluyen la ubicua prueba de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa con transcripción inversa (qPCR) para SARS-CoV-2, paneles multiplex amplios para muestras del tracto respiratorio superior e inferior, y ADN libre de células plasmáticas para muestras del tracto respiratorio inferior. Aunque técnicamente no son pruebas moleculares, las pruebas de antígenos mediante inmunoensayo enzimático para Legionella pneumophilia y hongos endémicos son ensayos independientes del cultivo que se pueden realizar en muestras de orina o BAL. Estas pruebas ofrecen tiempos de respuesta más rápidos y mayor sensibilidad que los cultivos respiratorios. Su uso ha demostrado la amplia gama de patógenos que causan PICH, incluido Pneumocystis, así como la falta de estacionalidad de los virus respiratorios (68) y la eliminación a largo plazo de ácidos nucleicos virales que a menudo se observa en las PIC (69). Antes de la pandemia de COVID-19, los nuevos paneles multiplex del tracto respiratorio inferior ofrecían pruebas amplias de más de 24 objetivos en menos de 90-minutos, junto con la cuantificación de los patógenos detectados (70); COVID-19 ha acelerado aún más la disponibilidad de diagnósticos moleculares de alto rendimiento. Como era de esperar, estos paneles a menudo detectan más patógenos que los enfoques típicos basados ​​en cultivos (71). Sin embargo, estas herramientas carecen de cobertura para hongos, citomegalovirus y varios patógenos bacterianos importantes en la HIC, como Nocardia, Actinomyces y Stenotrophomonas (72).

Metagenómica y enfoques futuros del ICHP

La definición clínica existente de neumonía es sindrómica y carece de especificidad. Una estrategia de diagnóstico prometedora para identificar patógenos en ICHP es la incorporación de técnicas metagenómicas y metatranscriptómicas, en las que se extrae, secuencia (con o sin amplificación por PCR), clasifica e interpreta ADN o ARN de muestras respiratorias. Este enfoque tiene la ventaja de ser taxonómicamente agnóstico: capaz de identificar patógenos independientemente de su filogenia (bacteriana, fúngica, viral y protozoaria). La detección rápida de genes de resistencia podría informar la selección de agentes antimicrobianos más rápidamente que las pruebas de resistencia basadas en cultivos. Los avances recientes en la secuenciación de nanoporos han hecho posible la secuenciación bajo demanda en tiempo real, y los primeros estudios de prueba de principio han demostrado su potencial para identificar patógenos respiratorios pocas horas después del muestreo (73, 74). Además, la metatranscriptómica en tiempo real podría proporcionar a los médicos una caracterización rica y de alta dimensión de la respuesta del huésped y sus deficiencias. Sin embargo, la implementación clínica puede ser un desafío debido a las características de detección, los requisitos bioinformáticos y las cuestiones de reembolso (75). Además, la mayor sensibilidad de las técnicas basadas en secuenciación ha desdibujado las distinciones entre patógenos, colonizadores, comensales y contaminantes, ya que la detección de patógenos típicos en muestras respiratorias no implica necesariamente una infección aguda. Los enfoques basados ​​en cultivos para la identificación microbiana suelen ser demasiado lentos e insensibles para informar una terapia antimicrobiana dirigida oportunamente, lo que requiere el uso de regímenes de tratamiento empíricos. Los métodos basados ​​en PCR son más rápidos, pero requieren un objetivo predefinido para la identificación; ni siquiera un panel múltiplex amplio puede abarcar la amplia gama de patógenos en el PICH. La metagenómica puede representar la próxima frontera para comprender las interacciones entre patógeno y huésped, pero la aplicación clínica requiere más investigación. Teniendo en cuenta estas limitaciones, el panel desarrolló un algoritmo de diagnóstico clínicamente práctico para ICHP, que tiene en cuenta la diversidad de presentaciones clínicas y un amplio diferencial de patógenos debido a los mecanismos subyacentes de respuesta alterada del huésped y las modalidades de diagnóstico disponibles actualmente.

Tabla 3. Patógenos oportunistas en el pulmón que deberían llevar a considerar un defecto inmunológico del huésped (si aún no se sabe que se trata de un huésped inmunocomprometido)

Tabla 3. (Continuación)

Declaración de consenso

El diagnóstico de PICC requiere la sospecha clínica de una infección pulmonar, con o sin signos y síntomas clínicos compatibles, y con evidencia radiográfica de un infiltrado pulmonar nuevo o que empeora. Debido a los numerosos defectos potenciales del huésped y patógenos que pueden presentarse como PICH, el panel determinó que los criterios de diagnóstico formales para PICH se presentarían mejor como un algoritmo. Como se presenta en la Figura 1, en un huésped con un defecto inmunológico conocido, el diagnóstico de PICH se determina además mediante una presentación clínica compatible, la posible identificación de patógenos y la exclusión de causas competitivas de las manifestaciones clínicas, microbiológicas y radiográficas. La Figura 2 presenta un algoritmo de diagnóstico alternativo para ICHP dirigido a pacientes sin defectos inmunitarios previamente conocidos que presentan evidencia de neumonía causada por un patógeno inusual u oportunista, lo que aumenta la posibilidad de ICHP.

Declaración aclaratoria 1: Las presentaciones clínicas de la neumonía suelen ser atípicas en las HIC; por lo tanto, no se requieren signos ni síntomas de neumonía. Sin embargo, debe haber evidencia radiográfica de una infección del tracto respiratorio inferior para un diagnóstico de HPIC. Los signos y síntomas clásicos compatibles con una infección pulmonar incluyen tos de nueva aparición, fiebre, leucocitosis, hipoxemia, dificultad para respirar, dolor torácico pleurítico y ruidos respiratorios bronquiales. Estos signos y síntomas no siempre están presentes en las HIC, incluso cuando hay opacidades radiológicas sugestivas de neumonía. Por ejemplo, la aspergilosis pulmonar invasiva en un receptor de TCH que toma corticosteroides para la enfermedad de injerto contra huésped puede presentarse de manera asintomática, y la enfermedad pulmonar se detecta incidentalmente en la tomografía computarizada de tórax. Por el contrario, puede haber una alta sospecha clínica de neumonía en un individuo con HIC con síntomas compatibles pero escasez de hallazgos en las radiografías de tórax de rutina. Esto debería provocar una evaluación adicional con una tomografía computarizada de tórax. Dadas las múltiples causas no pulmonares de infección e inflamación en la HIC, para el diagnóstico de PICH deben estar presentes hallazgos consistentes con una infección en las imágenes.

Declaración aclaratoria 2: Aunque se requieren anomalías radiológicas para un diagnóstico de neumonía infecciosa, no todos los hallazgos radiográficos representan infección. Las poblaciones con HIC también corren riesgo de padecer una variedad de afecciones pulmonares no infecciosas, que deben distinguirse de la neumonía infecciosa. Por ejemplo, el diagnóstico diferencial de nódulos pulmonares en un paciente con artritis reumatoide que toma etanercept incluye nódulos reumatoides y tumores malignos, así como tuberculosis y enfermedades fúngicas endémicas.

cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico

Declaración aclaratoria 3: El diagnóstico de PICH no requiere la detección de un microorganismo causante, especialmente si no existe un diagnóstico alternativo no infeccioso compatible. La identificación oportuna de una etiología en el HPIC no siempre es factible, pero no debe retrasar la terapia empírica si la situación clínica dicta el tratamiento oportuno. Aunque hubo un amplio consenso en que el diagnóstico de PICH no requiere la detección de un microorganismo causante, se deben realizar esfuerzos concertados para identificar un patógeno específico a través de métodos disponibles dependientes e independientes del cultivo, dada la amplia diferencia en PICH y las implicaciones para el tratamiento. Esto a menudo implicará broncoscopia con BAL y/o biopsias transbronquiales para evaluar patógenos típicos y oportunistas, así como diagnósticos no infecciosos alternativos (Tabla 2). Declaración aclaratoria 4: La identificación de un organismo oportunista en los pulmones debe impulsar la evaluación de un defecto inmunológico subyacente del huésped (Figura 2 y Tabla 3). La detección de un patógeno inusual en un huésped aparentemente normal puede ser indicativo de un defecto inmunológico subyacente. Los ejemplos incluyen el caso de aspergilosis invasiva sin factores de riesgo aparentes, lo que puede impulsar la investigación de EIP debido a errores congénitos de la inmunidad. La neumonía por Pneumocystis en un individuo sin inmunosupresión iatrogénica debe impulsar la investigación de infección por VIH o EIP. Si se encuentra un defecto inmunológico en el contexto de dicha neumonía, se diagnostica ICHP.

Figura 1. Criterios de diagnóstico y algoritmo para neumonía en un huésped con un defecto inmunológico conocido. Los signos y síntomas clínicos incluyen fiebre, tos, producción de esputo e hipoxemia, lo que debe impulsar una evaluación con imágenes de tórax. En el huésped inmunocomprometido, los infiltrados pulmonares pueden no ser evidentes mediante radiografía de tórax y pueden requerir una tomografía computarizada para su detección. Cabe señalar que los huéspedes inmunocomprometidos pueden tener múltiples etiologías infecciosas y no infecciosas simultáneas de infiltrados pulmonares (p. ej., neumonía viral, aspergilosis invasiva e insuficiencia cardíaca congestiva). ICH=huéspedes inmunocomprometidos.

Figura 2. Criterios diagnósticos y algoritmo de neumonía en un huésped sin defecto inmunológico conocido. En este escenario, se detecta un patógeno oportunista en un paciente con infiltrados radiológicos. También se puede sospechar inmunodepresión subyacente con una presentación radiográfica inusual que sugiera una infección oportunista (p. ej., lesiones quísticas como presentación de neumonía por Pneumocystis). ICH=huéspedes inmunocomprometidos.

Conclusiones

El uso de la definición propuesta de PICH y los algoritmos de diagnóstico tiene dos fines: primero, proporcionar un marco conceptual para que los médicos reconozcan y diagnostiquen neumonía en las HC; en segundo lugar, proporcionar criterios coherentes para la inclusión de la HIC en estudios clínicos y ensayos intervencionistas. Por consenso, basamos la definición de PICH en la presencia de un trastorno de defensa inmune del huésped que precede a la neumonía infecciosa. Las definiciones de PCI e ICHP evolucionarán a medida que se comprenda mejor la inmunidad. Hemos destacado la necesidad de identificar biomarcadores cuantificables adicionales e índices compuestos de deterioro inmunológico que reflejen con mayor precisión el estado de inmunodepresión de un individuo. El inmunofenotipado de las poblaciones de HIC y la correlación con las presentaciones de enfermedades y la carga de patógenos permitirían una estratificación del riesgo de HIC que podría trasladarse a la clínica. El desarrollo de técnicas más sensibles en la detección de patógenos, como la metagenómica, junto con el inmunofenotipado clínico, mejorará los enfoques diagnósticos y terapéuticos y ayudará a perfeccionar nuestra comprensión del ICHP. Los PCI son una población vulnerable y desatendida cuya atención se beneficiará de definiciones más claras y de más investigaciones.

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