Según estadísticas de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), el cáncer de próstata es el tumor maligno más común entre los hombres en 118 países de todo el mundo, caracterizándose particularmente por una alta tasa de incidencia en los países desarrollados [1]. Con la aceleración del envejecimiento en China, la popularización de las tecnologías de detección y la occidentalización de los estilos de vida, la incidencia del cáncer de próstata en China ha aumentado significativamente en los últimos años [2]. Debido a la falta de síntomas clínicos típicos en el cáncer de próstata en etapa temprana, muchos pacientes han progresado a cáncer de próstata metastásico en el diagnóstico inicial. Para los pacientes con cáncer de próstata metastásico, la terapia endocrina representada por la terapia de privación de andrógenos (ADT) es el régimen de tratamiento estándar actual [3]. Aunque la ADT puede controlar eficazmente la enfermedad en la etapa inicial del cáncer de próstata metastásico, como se manifiesta por la disminución del antígeno prostático específico (PSA), la reducción del tumor y el alivio de los síntomas, generalmente no es curativa. Debido a factores como la amplificación, la sobreexpresión, la mutación del gen del receptor de andrógenos (AR) y la activación alternativa de la vía de señalización AR [4], la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata metastásico progresarán a cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) dentro de 1 a 2 años después de recibir terapia endocrina [5]. Los pacientes con CRPC suelen ir acompañados de pronósticos adversos, como disminución de la calidad de vida, progresión continua de la enfermedad y acortamiento del tiempo de supervivencia. Por tanto, el desarrollo de nuevos fármacos terapéuticos es una necesidad urgente en la investigación actual del cáncer de próstata.

 

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El resveratrol es un compuesto polifenólico natural con estructura de estilbeno. No sólo está ampliamente presente en plantas de bayas como las uvas, las frambuesas y los arándanos, sino que también se distribuye en las medicinas tradicionales chinas (MTC) como Polygonum cuspidatum, Polygonum multiflorum y Smilax glabra. El resveratrol natural existe en dos isómeros: cis y trans. Entre ellos, el transresveratrol se ha convertido en el foco de la investigación y aplicación actuales debido a su mayor estabilidad, su mayor actividad biológica y sus fuentes naturales más abundantes. El resveratrol exhibe importantes actividades antioxidantes y neuroprotectoras. También puede mediar mecanismos antitumorales multidimensionales, como la antiproliferación, la proapoptosis y la inhibición de la invasión y metástasis tumorales mediante la regulación del microambiente tumoral y las vías de señalización, incluida la proteína quinasa B/transductor de señal y activador de transcripción 3 (Akt/STAT3). En los últimos años, se ha convertido en un punto de investigación en terapia dirigida a tumores y quimioprevención [6-7]. En el campo de la investigación del cáncer de próstata, Wang Jianliang et al. [8] resumieron los mecanismos multidimensionales del resveratrol en el cáncer de próstata, incluida la inhibición de la proliferación y migración celular, la inducción de la apoptosis celular y la regulación de múltiples vías de señalización, revelando sus características multiobjetivo y su potencial quimiopreventivo. La patogénesis del cáncer de próstata implica la activación anormal de múltiples vías, mientras que los métodos de tratamiento existentes son difíciles de superar desafíos como la heterogeneidad del tumor y la resistencia a los medicamentos. En los últimos años, los ingredientes activos naturales han atraído una gran atención debido a su capacidad para interferir simultáneamente con múltiples objetivos clave. Entre ellos, el resveratrol puede inhibir la aparición y el desarrollo del cáncer de próstata al inhibir la proliferación celular, inducir la apoptosis y la autofagia celular, suprimir la migración e invasión celular, interferir con la reprogramación epigenética y apuntar a la función mitocondrial. Este artículo resume el progreso de la investigación sobre los mecanismos del resveratrol contra el cáncer de próstata y proporciona una referencia para estudios experimentales y clínicos sobre el resveratrol en la terapia contra el cáncer de próstata.

 

1 Inhibición de la proliferación celular

La proliferación celular es un proceso biológico central para el crecimiento de organismos y la reparación de tejidos, regulado coordinadamente por el control del ciclo celular, la transducción de señales del factor de crecimiento y los mecanismos de reparación del ADN. En condiciones fisiológicas, el cuerpo mantiene la homeostasis de la proliferación mediante la regulación precisa de los puntos de control G1/S y G2/M. La tumorigénesis se origina por el desequilibrio de esta red reguladora, que se manifiesta como un ciclo celular descontrolado, escape de la apoptosis y proliferación ilimitada. Los estudios han confirmado que el resveratrol puede inhibir significativamente la actividad proliferativa de las células del cáncer de próstata al interferir con el proceso del ciclo celular.

 

1.1 Regulación del canal iónico ANO1

ANO1, un canal de cloruro activado por calcio, es una proteína transmembrana regulada por iones de calcio. Participa en mecanismos como la regulación del ciclo celular, el mantenimiento de un microambiente ácido y la promoción de la migración e invasión celular. Los estudios actuales han encontrado que la expresión anormal de ANO1 puede estar estrechamente relacionada con la proliferación de células tumorales [9]. Los investigadores utilizaron células de tiroides de rata Fisher que expresan ANO1 humano y células PC-3 de cáncer de próstata humano para revelar sistemáticamente a través de experimentos electrofisiológicos, de biología molecular y de función celular: cuando se trata con cis-resveratrol a una concentración de 30 μmol/L durante 24 a 72 horas, puede inhibir significativamente la corriente de cloruro mediada por ANO1, regular negativamente la expresión de ARNm y proteína de ANO1 en células PC-3 y, por lo tanto, inhibir la proliferación celular; por el contrario, el transresveratrol solo muestra un efecto inhibidor débil incluso cuando se trata a una concentración alta de 300 μmol/L durante el mismo período. Esta regulación eficiente de la función del canal ANO1 por la estructura cis contrasta fuertemente con la comprensión tradicional de que el trans-resveratrol es más biológicamente activo [10].

 

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1.2 Regulación del estrés oxidativo y sistema antioxidante

El estrés oxidativo surge de un desequilibrio entre la producción de productos oxidativos como las especies reactivas de oxígeno (ROS) y las especies reactivas de nitrógeno, y el sistema de eliminación [11]. El doble efecto regulador del estrés oxidativo se refleja en los mecanismos de aparición y progresión del tumor, afectando el comportamiento proliferativo, el estado de supervivencia y el potencial metastásico de las células tumorales. En experimentos que utilizaron células PC-3 como modelo, después del tratamiento con 50-200 μmol/L de resveratrol durante 72 horas, la viabilidad celular disminuyó de manera dosis dependiente y el nivel de ROS intracelular en el grupo de resveratrol se redujo significativamente. Mientras tanto, las actividades de enzimas antioxidantes clave como la superóxido dismutasa (SOD), la glutatión reductasa (GR) y la glutatión peroxidasa (GPX) mejoraron significativamente. Otros estudios de mecanismos demostraron que el resveratrol puede regular positivamente la expresión del factor 2 relacionado con el factor nuclear E2 (Nrf2) y su gen diana hemo oxigenasa 1 (HO-1), mejorando así sistemáticamente la capacidad general de defensa antioxidante de las células. Este hallazgo proporciona apoyo teórico para la aplicación de compuestos polifenólicos naturales como el resveratrol en la quimioprevención y estrategias terapéuticas combinadas dirigidas a las vías antioxidantes [12].

 

1.3 Intervención en el eje de señalización del factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1)/-catenina-receptor de andrógenos

La activación anormal de la vía HIF-1/-catenina está estrechamente relacionada con la progresión maligna de los tumores. Dirigirse a HIF-1 o -catenina se ha convertido en una estrategia potencial para la terapia antiproliferativa contra el cáncer [13]. En pacientes con CRPC, el AR todavía se activa continuamente por niveles bajos de andrógenos, lo que provoca hipoxia en el tejido prostático, induce una alta expresión de HIF-1 y mejora la señalización del AR a través de -catenina. Mitani et al. [14] construyeron un modelo de xenoinjerto de células LNCaP de cáncer de próstata humano utilizando ratones desnudos macho castrados y administraron 20 mg/kg de resveratrol mediante inyección intraperitoneal durante 5 semanas consecutivas. Los resultados mostraron que el resveratrol inhibió significativamente la expresión de HIF-1 en el tejido tumoral, bloqueó eficazmente la translocación nuclear de -catenina, atenuando así la vía de señalización AR y, en última instancia, inhibiendo el crecimiento de tumores LNCaP en ratones desnudos. Este estudio reveló un nuevo mecanismo por el cual el resveratrol regula la actividad AR al dirigirse al microambiente hipóxico, brindando apoyo experimental para la intervención dietética en CRPC. En particular, Wang et al. [15] también exploraron el efecto inhibidor del resveratrol en células de cáncer de próstata de ratón y su mecanismo molecular. Después de tratar las células TRAMP con 50 μmol/L de resveratrol durante 24 horas, los resultados mostraron que el resveratrol desencadenó un aumento en los niveles de ROS intracelulares (en aproximadamente un 300 %) al regular positivamente la expresión de HIF-1, activando así la vía de la proteína supresora de tumores p53. Los resultados indicaron que el resveratrol puede inhibir significativamente la actividad proliferativa de las células de cáncer de próstata, inducir la apoptosis celular y reducir la capacidad de migración celular en aproximadamente un 50%. Los dos estudios mostraron diferentes desempeños en la regulación de HIF-1, lo que sugiere que el efecto del resveratrol contra el cáncer de próstata puede involucrar múltiples mecanismos moleculares, y el mecanismo específico aún necesita más exploración.

1.4 Regulación de la función ciclooxigenasa (COX)-2 mediante modificación por SUMOilación

COX-2 puede promover la proliferación de células tumorales a través de múltiples vías mediadas por la prostaglandina E2 (PGE2). Los estudios clínicos han demostrado que los inhibidores COX-2 pueden reducir significativamente la actividad de proliferación de células tumorales, lo que indica su potencial terapéutico antiproliferativo [16]. Cheng et al. [17] utilizaron células LNCaP de cáncer de próstata humano como modelo y trataron las células con 10 μmol/L de resveratrol durante 24 horas. Los resultados encontraron que el resveratrol promueve la translocación nuclear de ERK1/2 fosforilada (pERK1/2) mediante la activación de la vía de señalización de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) 1/2, formando un complejo con la COX-2 nuclear. La acumulación estable de COX-2 nuclear depende de la modificación postraduccional mediada por SUMO-1 (SUMOilación). Este complejo se une además a p53 fosforilado, activa genes proapoptóticos e inhibe la expresión de genes proliferativos, inhibiendo en última instancia la proliferación de células LNCaP de cáncer de próstata humano a través de un mecanismo dependiente de SUMOilado COX-2. Este estudio propuso el papel central de la modificación por SUMOilación de COX-2 en la vía antitumoral dependiente de p53, proporcionando una base para estrategias de tratamiento del cáncer de próstata dirigidas a las funciones no clásicas de COX-2.

Los resultados de la investigación anterior no solo revelan los mecanismos moleculares antiproliferativos sinérgicos de múltiples vías del resveratrol, incluida la regulación de los canales iónicos, la modificación epigenética, la reconstrucción de la homeostasis redox y la intervención de señales hipóxicas, sino que también proporcionan evidencia experimental para la aplicación del resveratrol como suplemento dietético o estrategia terapéutica combinada en la prevención y el tratamiento del cáncer de próstata.

 

2 Inducción de apoptosis celular y autofagia

En el proceso de aparición y desarrollo de tumores, existe una interacción compleja entre la apoptosis celular y la autofagia. Una característica clave de la transformación maligna de las células tumorales es el escape de la apoptosis, que constituye una base importante para la transformación maligna. La autofagia mantiene la estabilidad genómica mediante la eliminación de orgánulos dañados en la etapa temprana de los tumores, al tiempo que promueve la adaptación del tumor al microambiente hipóxico o deficiente en nutrientes a través de la reprogramación metabólica en la etapa tardía de los tumores [18].

 

2.1 Regulación del equilibrio mediado por PYK2 entre apoptosis y autofagia

La piruvato quinasa 2 (PYK2), un miembro de la familia de las quinasas de adhesión focal (FAK), participa en la regulación del equilibrio entre la autofagia celular y la apoptosis mediante la integración de señales extracelulares y vías metabólicas/de supervivencia intracelulares. Los estudios han demostrado que la alta expresión de PYK2 está asociada con el pronóstico y la progresión del cáncer de cuello uterino temprano [19]. El mutante inactivo de quinasa PYK2 (PKM) es una forma mutante funcional de PYK2. PKM pierde actividad quinasa a través de una mutación dirigida al sitio (como K457A en el dominio de unión a ATP), pero aún conserva la estructura proteica de PYK2, que puede unirse competitivamente a las proteínas que interactúan de PYK2 de tipo salvaje (como FAK, Src), bloqueando así su transducción de señales posteriores. Conte et al. [20] realizaron experimentos utilizando células epiteliales de próstata (EPN) humanas no transformadas, células EPN-PKM susceptibles a tumores que expresan PKM y células de cáncer de próstata PC-3 tratándolas con 25-100 μmol/L de resveratrol durante 24-72 horas. Descubrieron que la PKM conduce a un aumento de las especies reactivas de oxígeno intracelulares y de los niveles de autofagia, y regula la intensidad de la respuesta del resveratrol: la PKM altera la capacidad antioxidante del resveratrol pero mejora sus efectos antiproliferativos y proautofágicos. Los experimentos de silenciamiento del gen PYK2 verificaron además que su deficiencia funcional puede reproducir el fenotipo PKM, lo que indica que PYK2 es un mediador clave del mecanismo del resveratrol en el tratamiento del cáncer de próstata. Este estudio reveló el efecto sinérgico del resveratrol y PYK2 en el estrés oxidativo y las vías de autofagia, enfatizando el impacto del fondo genético de las células tumorales en la respuesta al fármaco y sentando una base teórica para optimizar la aplicación clínica y las estrategias terapéuticas combinadas del resveratrol.

2.2 Intervención en la vía de señalización de la molécula de interacción estromal 1/entrada de calcio operada por almacén (STIM1/SOCE) para inducir la muerte autofágica

La vía STIM1/SOCE es el mecanismo central para que las células regulen la homeostasis del ion calcio (Ca2+). Cuando la concentración de Ca2+ en el retículo endoplásmico disminuye, el sensor de calcio STIM1 en la membrana del retículo endoplásmico detecta el agotamiento del calcio a través de su dominio de mano EF, se agrega y migra a los puntos de contacto entre el retículo endoplásmico y la membrana plasmática, activando canales de calcio relacionados en la membrana plasmática y mediando el influjo extracelular de Ca2+ para reponer el depósito de calcio del retículo endoplásmico. Esta vía regula la migración celular, la proliferación, la transcripción genética y el equilibrio entre la apoptosis y la autofagia, y está estrechamente relacionada con la progresión tumoral, el escape inmunológico y la quimiorresistencia. Selvaraj et al. [21] utilizaron cáncer de próstata humano independiente de andrógenos PC-3 y líneas celulares DU145 como objetos de investigación e intervinieron con 10-100 μmol/L de resveratrol. El estudio encontró que el resveratrol regula a la baja la expresión del sensor de calcio del retículo endoplásmico STIM1 de una manera dependiente del tiempo, interrumpe su unión al complejo de canales de calcio TRPC1-Orai1, lo que lleva al agotamiento de las reservas de calcio del retículo endoplásmico y a la inhibición de SOCE. El desequilibrio de la homeostasis del calcio desencadena estrés en el retículo endoplásmico, activa la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) e inhibe la vía Akt/objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR), aliviando así el efecto inhibidor de mTOR en la autofagia. Los resultados indicaron que el resveratrol induce la muerte autofágica de las células de cáncer de próstata independientes de andrógenos (PC-3, DU145) al atacar la vía STIM1/SOCE. En particular, Zhao et al. [22] encontraron que la regulación negativa de la expresión de STIM1 puede inhibir la apoptosis de las células del carcinoma hepatocelular y promover la metástasis, lo que indica que la vía STIM1/SOCE tiene un papel dual en la apoptosis de las células tumorales.

Los estudios actuales han demostrado que la apoptosis y la autofagia de las células tumorales están reguladas por múltiples vías de señalización. Los académicos nacionales también han revelado a través de experimentos con células in vitro que el resveratrol puede promover la proliferación de células de cáncer de próstata PC-3 al regular la vía de señalización apoptótica Caspasa-3/Bax/Bcl-2 [23]. Los estudios futuros pueden explorar más a fondo mecanismos de apoptosis y autofagia más completos a través de experimentos más profundos, como estudios de localización subcelular y de orgánulos, metabolómica y rastreo de isótopos.

Además del resveratrol, Cistanche Tubulosa (una hierba tradicional china conocida como "Ginseng del desierto") también ha demostrado un potencial significativo para mejorar la salud de la próstata. Los estudios han demostrado que Cistanche Tubulosa puede reducir la inflamación y el estrés oxidativo, mejorar la función urinaria, regular el equilibrio hormonal al aumentar la producción de testosterona y mejorar la salud del esperma, todo lo cual es beneficioso para abordar los problemas relacionados con la próstata, incluida la prostatitis, y apoyar la salud reproductiva masculina en general [24]. Para aquellos interesados ​​en desarrollar terapias a base de hierbas para afecciones de la próstata o pacientes que buscan soluciones naturales, los efectos multiobjetivo tanto del resveratrol como de Cistanche Tubulosa resaltan el valor de los ingredientes a base de hierbas en el control de la salud de la próstata.

 

Referencias

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