Biomonitoreo de la exposición y diagnóstico temprano de la silicosis: una revisión completa de la literatura actual
Oct 23, 2023
Abstracto: La silicosis es una forma particular de fibrosis pulmonar atribuible a la exposición ocupacional a la sílice cristalina. La exposición ocupacional a la sílice cristalina también aumenta el riesgo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer e infecciones pulmonares, especialmente tuberculosis pulmonar. Actualmente, la silicosis se diagnostica en trabajadores previamente expuestos mediante radiografías de tórax estándar cuando las lesiones son visibles e irreversibles. Por tanto, sería necesario encontrar marcadores específicos y no invasivos que pudieran detectar la silicosis en etapas más tempranas, antes de que aparezcan opacidades radiológicas. En esta revisión narrativa, presentamos varios biomarcadores diagnósticos, de seguimiento y predictivos con alto potencial en el manejo de la silicosis, como las citocinas pro y antiinflamatorias (TNF (factor de necrosis tumoral), IL-1 (interleucina { {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (célula Clara 16, un marcador indirecto de destrucción de células epiteliales), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, un marcador indirecto de daño epitelial alveolar), neopterina (un indicador de inmunidad celular) y gen MUC5B (Mucin 5B, mucina formadora de gel en el moco). Los estudios han demostrado que todos los marcadores antes mencionados tienen un alto potencial para el diagnóstico temprano o la evaluación de la progresión de la silicosis y representan alternativas prometedoras a la radiología. Consideramos que se necesita un estudio multicéntrico para evaluar estos biomarcadores en correlación con la historia ocupacional, el examen histopatológico, los signos de imagen y las pruebas de función pulmonar en grandes grupos de sujetos para evaluar mejor la precisión de los biomarcadores presentados.
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Palabras clave: silicosis; biomarcadores; diagnostico temprano; supervisión; historia ocupacional
1. Introducción
Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%), y el tiempo de exposición debe ser de al menos 5 años [1]. El desarrollo de la silicosis es un proceso crónico y progresivo; por lo tanto, una vez que ocurre, es irreversible. Existen varias características y comportamientos individuales que aumentan el riesgo de ocurrencia, como patología preexistente del tracto respiratorio (tuberculosis pulmonar, rinitis crónica, bronquitis, etc.), polimorfismos genéticos, consumo de alcohol, tabaquismo y actividad física [1 ,4].
2. Exposición Ocupacional
La sílice cristalina es el agente etiológico implicado en el desarrollo de la silicosis. Es un mineral que se encuentra en la corteza terrestre, [5] donde se presenta en dos formas distintivas: cristalina (cuarzo) y amorfa (diatomea) [1]. Tanto la forma cristalina como la amorfa se transforman en tridimita a altas temperaturas (800–1000 ◦C), que, a su vez, sometida a temperaturas aún más altas (1100–1400 ◦C), se transforma en cristobalita. . Estas tres formas (cuarzo, tridimita, cristobalita) son los principales agentes etiológicos de la silicosis, cuyo potencial fibrogénico aumenta en el orden mencionado. En Rumanía, los valores límite de exposición para el cuarzo son 1 mg/m3, mientras que para la tridimita y la cristobalita el valor es 0,5 mg/m3 [1,2,4]. El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) recomienda que el límite de exposición sea inferior a 0,5 mg/m3 para cualquier forma alomorfa [6]. Según el Instituto Nacional de Salud Pública, en Rumanía, la silicosis registró una disminución significativa en el número de nuevos casos en 2019: 87 frente a 149 en 2018 y ocupó el segundo lugar en la estructura general de morbilidad. Posteriormente, en 2021, se observó un ligero aumento en el número total de casos: 55 frente a 30 en 2020. Entre 1998 y 2021, el valor medio de nuevos casos de sílice fue de 294,3 por año [7]. Los estudios epidemiológicos han demostrado que la exposición a la sílice cristalina se asocia con mayores tasas de mortalidad y morbilidad [8] debido a silicosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y cáncer de pulmón [9]. En todo el mundo, en 2019, se atribuyeron a la silicosis 655,7 mil años de vida ajustados en función de la discapacidad [10]. En 2017, se notificaron 23.695 casos de silicosis en todo el mundo. Entre 1990 y 2017, algunas regiones geográficas informaron una disminución en el número de casos de silicosis (principalmente en Europa), pero ciertas regiones como el norte y el sur de África, China y el África subsahariana informaron una tendencia ascendente [11]. NIOSH identifica las siguientes actividades como ocupaciones en riesgo: (1) fabricación de vidrio, alfarería, cerámica, ladrillos, hormigón y piedra artificial, (2) voladura abrasiva, (3) trabajos de fundición, (4) fracturación hidráulica, (5) corte de piedra y encimera de piedra, (6) perforación de rocas, (7) trabajo en canteras, (8) construcción de túneles, (9) construcción, (10) minería, (11) extracción de petróleo y gas y (12) odontología [6]. Dada la evolución de la sociedad y de los procesos tecnológicos, los médicos deben prestar especial atención en el diagnóstico de silicosis tanto en aquellas previamente expuestas en las antiguas industrias, incluso si algunas de ellas han desaparecido en ciertos países (p. ej., minería, fundiciones) como en aquellas ubicadas en nuevas industrias. Profesiones emergentes (p. ej., limpieza de jeans, encimeras de piedra artificial) [9,12].
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3. Materiales y métodos
Este artículo es una revisión narrativa diseñada para evaluar y presentar varios biomarcadores de diagnóstico, seguimiento y predicción utilizados en pacientes con exposición ocupacional a sílice cristalina. Para esta revisión, se seleccionó la literatura existente de varias bases de datos como Pubmed, Scopus, ScienceDirect y Google Scholar. Después de un análisis exhaustivo como se muestra en la Figura 1 (n=138 274 artículos), seleccionamos 33 estudios presentados en la Tabla 1, con el objetivo de estudiar marcadores para evaluar el diagnóstico temprano y la progresión de la silicosis. Las citocinas (TNF- (factor de necrosis tumoral), IL-1 (interleucina-1), IL-10, IL-6), CC16 (célula Clara 16), KL Se seleccionaron -6 (Krebs von den Lungen 6), el gen MUC5B (Mucin 5B) y la neopterina como puntos de interés para una búsqueda adicional. Se utilizaron los nombres de los marcadores antes mencionados seguidos de los términos "silicosis", "inflamación", "antiinflamatorio", "desregulación inmune", "fisiopatología", "evolución", "diagnóstico precoz", "polimorfismos genéticos" y "tratamiento" en diferentes permutaciones. Para cada ítem, hemos resumido los mecanismos biológicos utilizando los motores de búsqueda descritos anteriormente y la literatura nacional. Luego presentamos una selección de estudios clínicos y experimentales que evaluaron varios biomarcadores por su valor potencial en el diagnóstico temprano y la evolución de la silicosis. No limitamos el rango temporal, aunque se prefirieron estudios más recientes.
Figura 1. Diagrama de flujo de la búsqueda bibliográfica. Diagrama de flujo de la búsqueda bibliográfica.
Tabla 1. Tabla de extracción de los 33 artículos incluidos en la revisión narrativa (TNF—Factor de necrosis tumoral, OR-Odds ratio, IC—Intervalo de confianza, IL—Interleucina, CC16—Célula clara 16, BALF—Líquido de lavado broncoalveolar, FEV1 —Volumen espiratorio forzado en 1 s, VC—Capacidad vital, ELISA—Enzimoinmunoensayo, KL-6—Krebs von den Lungen 6, SP-D—Proteína D tensioactiva sérica, MMP—Metaloproteinasa de matriz, MUC5B—Mucina 5B, CWP: neumoconiosis de los trabajadores del carbón, NF-κB: factor nuclear kappa B, iNOS: óxido nítrico sintasa inducible, IHC: inmunohistoquímica, TEM: microscopía electrónica de transmisión).
Tabla 1. Cont.
Tabla 1. Cont.
4. Efectos sobre la salud
La silicosis es la neumoconiosis más común y se clasifica según los hallazgos radiológicos en dos categorías: simple (<10 mm diameter opacities) and complicated (>opacidades de 10 mm de diámetro). La patogénesis de la silicosis se basa en tres teorías: destrucción de macrófagos, inflamación que conduce a fibrosis y mecanismos inmunológicos [4].
La destrucción de los macrófagos proporciona la base para la aparición de inflamación, fibrosis y procesos inmunológicos. Las partículas de sílice cristalina son fagocitadas por los macrófagos dando lugar a una serie de eventos que se presentan, en orden cronológico, de la siguiente manera: (1) ruptura de la pared del fagosoma bajo la acción de los lisosomas, (2) liberación del contenido al citoplasma del macrófago, (3 ) desintegración del macrófago, (4) liberación de partículas y enzimas al líquido extracelular, (5) reanudación del proceso. Una vez activados por la sílice de tamaño respirable, los macrófagos iniciarán el proceso inflamatorio, la hipersíntesis de colágeno y los procesos inmunológicos (Figura 2) [1,4].
Figura 2. El papel de los biomarcadores presentados en la patogénesis de la silicosis.
Dado que el inicio histopatológico de la enfermedad no presenta signos radiológicos (hay un retraso entre el inicio histopatológico y las lesiones radiológicamente visibles) [1,3], se han sugerido posibles biomarcadores útiles para el diagnóstico precoz. Hemos resumido los biomarcadores mencionados más relevantes, tal y como destaca la literatura especializada hasta el momento.
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5. Biomarcadores
5.1. TNF
Los macrófagos alveolares, la primera línea de defensa contra sustancias extrañas, ingieren sílice inhalada, lo que provoca la muerte celular y la liberación de sílice extracelular. Luego, otros macrófagos capturan la sílice, lo que genera un ciclo repetitivo que mantiene el proceso inflamatorio. Los macrófagos liberan una serie de mediadores, como oxidantes citotóxicos, metabolitos del ácido araquidónico y citocinas inflamatorias, incluidos TNF- e IL-1. Estos mediadores inician la afluencia de células inflamatorias e inducen su infiltración en la pared alveolar, liberando enzimas proteolíticas y derivados tóxicos del oxígeno, lo que provoca daño celular y destrucción de la matriz extracelular [45]. El TNF es una glicoproteína producida principalmente por macrófagos activados, pero también por otras células: mastocitos, linfocitos, fibroblastos, granulocitos y células NK (asesinas naturales) [46]. Los efectos del TNF incluyen la activación de neutrófilos, macrófagos, linfocitos B y T y estimulación de la síntesis de inmunoglobulinas. También induce la muerte de las células tumorales por necrosis o apoptosis y estimula la síntesis de otras citoquinas: IL-1, IL-6 e IFN (Interferón). El TNF estimula la síntesis y el depósito de matriz extracelular y la síntesis de colágeno, promoviendo así el desarrollo de fibrosis [13]. Por lo tanto, el TNF- juega un papel importante en el mantenimiento del proceso inflamatorio al activar los macrófagos, estimular la producción de proteínas inflamatorias (citocinas) y estimular los linfocitos T [4]. El TNF- desempeña varias funciones importantes en la silicosis, incluido el desencadenamiento de la afluencia de células inflamatorias y la liberación de otras citocinas [13]. Los estudios demostraron que los niveles de TNF- están elevados antes de la aparición de los signos clínicos asociados con la silicosis, lo que hace que el TNF- sea una opción valiosa para el diagnóstico temprano [14,47]. Los datos proporcionados por un estudio que incluyó 30 controles (individuos sanos), 28 individuos expuestos a sílice (sin enfermedad clínica) y 30 sujetos a sílice mostraron que los niveles plasmáticos de TNF- estaban elevados en los trabajadores expuestos. (p < 0,05) y significativamente mayor en pacientes con silicosis que en el grupo de sujetos sanos (p < 0,01), lo que demuestra que el TNF- contribuye en la patogénesis de la silicosis [13]. La evidencia obtenida en ratones con deficiencia de TNF, que son resistentes al desarrollo de fibrosis inducida por sílice, respalda la idea de que el TNF- desempeña un papel importante en el desarrollo de la fibrosis pulmonar [16]. Se ha demostrado que la liberación local de IL-1 y TNF- en cultivos de monocitos y macrófagos en humanos es consistente con la patogénesis de la enfermedad [39]. Utilizando inhibidores de TNF específicos que alteran la respuesta de los genes NF-colágeno (no fibrilar), F-colágeno (fibrilar) y P4H (Prolil 4-hidroxilasa) (niveles de expresión del gen fibrogénico), se demostró que en cuarzo- En los cultivos de explantes tratados, en comparación con los controles, hubo una sobreexpresión de TNF y producción de colágeno esponjoso inducida por sílice [36]. El anti-TNF puede reducir la inflamación pulmonar inducida por sílice al reducir el NF-κB (factor nuclear kappa B), la señalización, el estrés oxidativo y el TNF-, lo que sugiere que el anti-TNF puede usarse para tratar la lesión pulmonar inducida por sílice [37]. Estudios anteriores sitúan los polimorfismos promotores del TNF- en condiciones inflamatorias y propensas a infecciones [4]. Actualmente, no existe un vínculo documentado entre la susceptibilidad a las infecciones relacionada con el polimorfismo del TNF y la silicosis, [23,48] pero permanece abierto si es posible una asociación directa, dada la susceptibilidad de los pacientes con silicosis a la tuberculosis pulmonar [4]. Un metaanálisis asigna que los polimorfismos del TNF -308 (11 estudios) y -238 (8 estudios) están asociados con la susceptibilidad a la silicosis [17]. Nuestros hallazgos muestran que también otros polimorfismos del TNF están relacionados con la silicosis. Corbett y cols. identificó un fuerte vínculo entre los polimorfismos de TNF -238 y -376 y la silicosis grave [18]. Un estudio realizado en sujetos que trabajaban en una fábrica de cemento encontró que los individuos que tenían variación genética en los loci del gen TNF -308 eran más susceptibles a desarrollar silicosis. Estos hallazgos se sustentaron en la mayor cantidad de TNF-producido por los sujetos con variación del gen TNF -308 (p=0.004) [19]. En general, los estudios demostraron que los niveles elevados de TNF- en trabajadores expuestos a sílice sin signos clínicos de la enfermedad podrían ser un biomarcador potencial para diagnosticar la silicosis temprana. Todavía quedan dos cuestiones que necesitan una mayor evaluación en la interpretación de estos resultados. En primer lugar, la genotipificación de los polimorfismos del TNF debe tenerse en cuenta en todos los estudios que hacen referencia al TNF como biomarcador de silicosis, ya que se ha demostrado que el TNF determina la susceptibilidad a la silicosis y a desarrollar una forma complicada (fibrosis masiva progresiva). En segundo lugar, se debe utilizar la clasificación actualizada de TNF/TNF-. El TNF se atribuyó originalmente a dos moléculas, TNF-, un factor de necrosis tumoral derivado de monocitos, y TNF--, un factor de necrosis tumoral derivado de linfocitos [46]. Luego, en el Séptimo Congreso Internacional de TNF (17 a 21 de mayo de 1998; Hyannis, Massachusetts), el nombre "TNF-" se cambió a "linfotoxina-". Al mismo tiempo, "TNF-" se convirtió en un término innecesario, con el mismo significado que el término original, "TNF", que se restableció como el nombre oficial de la citoquina [49]. Aunque se le cambió el nombre hace más de 20 años, TNF sigue utilizándose como TNF- en una gran cantidad de estudios científicos actuales, lo que lleva a algún tipo de malentendido sobre a qué molécula se refieren los autores. En un estudio experimental, el tratamiento anti-TNF mostró un potencial prometedor para reducir la inflamación relacionada con la sílice. Sin embargo, faltan estudios clínicos y, en este momento, no podemos concluir sobre la eficacia de la silicosis.
5.2. IL-1
Los macrófagos activados por la sílice cristalina de tamaño respirable producen mediadores e inician el proceso inflamatorio. IL-1 produce efectos sinérgicos con otras citocinas proinflamatorias, como TNF- e IL-6. Las citocinas secretadas por los macrófagos activados (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) a su vez atraerán y activarán los linfocitos T, lo que provocará la estimulación de los linfocitos B por este último (vía IL-11 e IL{{10}}) e inicio de la respuesta inmunológica. La persistencia de partículas de sílice en el tejido pulmonar induce una activación crónica de todas estas células, asegurando un proceso inflamatorio continuo [4]. Los estudios experimentales en animales y los ensayos clínicos muestran que el TNF- y la IL-1 son importantes en la regulación de los mediadores fibróticos en la silicosis. Las diferencias interindividuales en la producción de IL-1 y TNF- sustentan la idea de que la silicosis y la progresión a su forma complicada están ligadas a la predisposición genética del huésped a producir estas proteínas, ya que en las enfermedades inflamatorias se encontró que algunas variantes alélicas ser sobreexpresado. Por ejemplo, el polimorfismo del gen IL-1 (IL-1RA +2018) exhibe efectos independientes y correlacionados con la susceptibilidad y gravedad de la silicosis en individuos expuestos, por lo que la aparición de silicosis depende no solo de la intensidad, duración y tiempo de exposición, sino también sobre el polimorfismo de citoquinas [24,39]. Estos resultados concuerdan con los hallazgos de Yucesoy B et al., donde IL-1RA +2018 aumentó significativamente en pacientes con silicosis moderada y grave, lo que sugiere que esta variante afecta principalmente la susceptibilidad a la enfermedad [39] . Un estudio realizado en un grupo de 99 sujetos expuestos a sílice cristalina en una planta de cerámica turca mostró niveles significativamente mayores de las interleucinas estudiadas en el suero, incluida la IL-1, en comparación con el grupo de control de 81 sujetos. Además, los sujetos de mayor edad tenían valores séricos de IL-1 más elevados en comparación con los sujetos más jóvenes [20]. Los estudios que evaluaron la relación entre los niveles de IL-1 en sangre y la exposición a la sílice cristalina mostraron correlaciones significativas entre la profusión de opacidades en el grupo de sílice en comparación con sujetos sanos (p <0,05) [21,38]. Aunque la homología entre IL-1 e IL-1 es del 27%, [50] se unen al mismo receptor, IL-1R1 (receptor IL-1 tipo 1), e inducir las mismas funciones biológicas [50,51]. Por lo tanto, en la silicosis, la IL-1 participa en la deposición de colágeno y la modulación de la actividad del PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) [40]. Además, un estudio realizado en cultivos de células tomadas de tejido pulmonar de roedores demostró que después de la exposición a la sílice cristalina, los macrófagos alveolares liberan rápidamente IL-1, estimulando la producción de IL-1, promoviendo así la inflamación pulmonar. [41]. Además del TNF, los resultados mostraron que el genotipado de los polimorfismos de IL-1, especialmente IL-1RA +2018, puede estar relacionado con la susceptibilidad y la gravedad de la silicosis. La correlación entre los niveles de IL-1 y la densidad de opacidades radiológicas en pacientes con sílice se informó en solo un estudio y debe confirmarse en otras cohortes. Por lo tanto, se necesitan más estudios en grupos más grandes de sujetos para eventualmente implementar IL-1 en el seguimiento de la enfermedad y IL-1 en el protocolo de detección de individuos expuestos y determinar el IL-1 específico. polimorfismos relacionados con el desarrollo de silicosis.
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5.3. IL-10
Las citocinas antiinflamatorias son un grupo de moléculas inmunorreguladoras que ajustan la respuesta de las citocinas proinflamatorias. Para controlar la respuesta inmune, las citocinas actúan junto con ciertos inhibidores de citocinas específicos y receptores de citocinas solubles. Una de las citocinas antiinflamatorias más importantes es la IL-10. IL-10 es un controlador importante de la diferenciación y proliferación de diversas células inmunes y modera e incluso suprime las reacciones inflamatorias [52]. En la silicosis, la IL-10 está elevada pero tiene un doble efecto: por un lado, la IL-10 limita la amplitud de la respuesta inflamatoria suprimiendo la producción de IL-1, IL{{9 }} y TNF- en monocitos y macrófagos [53]. Por otro lado, al inducir el proceso fibrótico, la IL-10 contribuye a la extensión de las lesiones de neumoconiosis. Kurniawidjaja LM partió de la hipótesis de que el proceso inflamatorio estimula la producción de IL-10, que tiene un papel antiinflamatorio. Se evaluó la relación TNF-sobre IL-10 y los resultados mostraron que una relación inferior a 1 tenía un efecto protector sobre el desarrollo de silicosis. La explicación más probable fue que el efecto antiinflamatorio de la IL-10 supera el efecto inflamatorio del TNF-. Si la relación TNF-/IL-10 es supraunitaria, la IL-10 no es capaz de suprimir el efecto proinflamatorio del TNF-, lo que sugiere que el factor de riesgo de silicosis debería derivarse de esta relación y no de los valores independientes de TNF- e IL-10. La diferencia significativa entre los valores de la relación TNF-/IL-10 fue independiente de la variación genética del TNF-[49].
5.4. IL-6
IL{{0}} es una citocina multifuncional y desempeña un papel esencial en la inflamación y la inmunidad. En las enfermedades pulmonares, se encuentran niveles elevados de IL-6 en el líquido del lavado broncoalveolar, el tejido pulmonar y la sangre. IL-6 facilita la infiltración pulmonar con células inflamatorias al inducir la expresión celular de moléculas de adhesión en las células inflamatorias y desempeña un papel en la regulación de la fibrosis al modular la expresión de citocinas Th2 [54]. IL-6 controla la producción de IL-1 y TNF- y se conoce como un mediador primario de la respuesta de fase aguda y también tiene efectos antiinflamatorios. En presencia de TGF- (factor de crecimiento transformante), IL-6 inhibe el desarrollo de células T reguladoras y promueve la diferenciación Th17, que produce IL-17 [16]. Braz NFT et al. y Blanco-Pérez JJ et al. investigó varias citoquinas; Uno de los principales hallazgos de ambos estudios fue que se encontraron niveles séricos más altos de IL-6 en pacientes con silicosis y en aquellos expuestos a sílice cristalina que en individuos sanos no expuestos [15,16]. En un estudio clínico reciente, un grupo de pacientes con silicosis se dividió en dos categorías para evaluar un tratamiento potencial para la silicosis (acetilcisteína + tetrandrina) y su efecto sobre los niveles séricos de IL-6 y TNF-. La tetrandrina junto con N-acetilcisteína se utilizó de forma rutinaria para tratar a los pacientes del grupo de observación, mientras que el grupo de control recibió el tratamiento sintomático estándar. Antes de la terapia, no se observó ninguna diferencia notable entre los niveles sanguíneos de IL-6 y TNF- (p > 0.05) de los dos grupos. Después del tratamiento, los niveles de las citocinas antes mencionadas se redujeron en ambos grupos, pero en el grupo de observación la reducción fue considerablemente menor (p < 0,05). La tetrandrina junto con la acetilcisteína pueden contribuir juntas a mejorar el impacto terapéutico clínico en la silicosis y reducir la gravedad de la inflamación. El efecto terapéutico clínico se evaluó determinando la FVC (capacidad vital forzada), el FEV1 (volumen espiratorio forzado en 1 s) y la RR (frecuencia respiratoria). FVC, FEV1 y RR mostraron una mejoría después del tratamiento, pero no se realizó correlación con la radiografía de tórax o la tomografía computarizada. Con base en estos resultados, los autores concluyeron que los niveles de IL-6 y TNF- en sangre periférica son importantes para el tratamiento de la silicosis, y su detección podría reducir la cantidad de radiografías como procedimiento de seguimiento [22]. Junto con el TNF- y la IL-1, la IL-6 se ha considerado durante mucho tiempo una citoquina proinflamatoria producida por lipopolisacárido. IL-6 se utiliza con frecuencia como un signo de actividad de citocinas proinflamatorias sistémicas. IL-6 posee características proinflamatorias y antiinflamatorias, al igual que muchas otras citoquinas, y la respuesta proteica de fase aguda es fuertemente inducida por IL-6. IL-6 tiene un impacto reducido en la producción de citocinas antiinflamatorias, como IL-10 y TGF-, y reduce la secreción de citocinas proinflamatorias. Además de mejorar la producción de IL-1Ra (antagonista del receptor de IL-1) y la liberación del receptor de TNF soluble, la IL-6 aumenta la síntesis de glucocorticoides. IL-6 también previene la síntesis de citocinas proinflamatorias como GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), IFN- y MIP-2 (proteína inflamatoria de macrófagos-2) [55]. IL-6 mostró resultados prometedores en el diagnóstico de silicosis, incluida su etapa incipiente, cuando las opacidades no son radiológicamente visibles. Sin embargo, la IL-6 es una citocina secretada como respuesta a muchas otras reacciones inflamatorias (infecciones, exposición a otras partículas, etc.), y estas circunstancias deben excluirse en el juicio individual de la importancia de este biomarcador. En pacientes silicóticos ya diagnosticados, la dinámica del IL-6 podría reducir el número de radiografías de tórax y podría utilizarse en el seguimiento del tratamiento de la enfermedad.
5.5. CC16
La proteína de las células de Clara (CC16) es una proteína secretada por las células de Clara, cuyo nombre proviene de su peso molecular de 16 kD. Se encuentra principalmente en el tracto respiratorio distal, más específicamente en los bronquiolos terminales [25,42,56]. Esta proteína tiene un papel antiinflamatorio, antioxidante, antifibrótico e inmunosupresor [25,57]. La inflamación de las vías respiratorias podría provocar una reducción en el número de células de Clara, y el grado de reducción puede reflejar el daño de las células epiteliales con el tiempo [58]. Varios estudios han sugerido incluso que CC16 sea un biomarcador periférico de destrucción epitelial pulmonar [25-28]. Diferentes niveles de daño de las células de Clara podrían provocar una disminución de su función, especialmente de su capacidad antiinflamatoria. Una posible razón podría ser la capacidad del polvo de sílice de causar daño inflamatorio a los pulmones; A medida que esta inflamación aumenta gradualmente con la exposición prolongada, da como resultado una disminución de la secreción de células Clara a través del daño celular. Las toxinas liberadas por los fagocitos activados y los radicales libres también contribuirán a esta destrucción [26]. Un estudio mostró una disminución en los niveles de CC16 en BALF (líquido de lavado broncoalveolar) en el grupo de silicosis con pequeñas opacidades (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/mL), y los resultados por este método mostraron una sensibilidad del 100% y una especificidad del 95%, en comparación con los resultados de ELISA [29]. Estos hallazgos proponen un nuevo enfoque para la detección de CC16, siendo un método mucho más asequible y reproducible, que puede implementarse fácilmente como método de detección en todas las exposiciones ocupacionales relacionadas con la sílice, incluso en áreas geográficas menos avanzadas. Todos los hallazgos mostraron que los niveles séricos y BALF CC16 en pacientes con sílice eran significativamente más bajos que en los grupos no expuestos. Además, se informó que los niveles séricos de CC16 disminuyen de acuerdo con el estadio de silicosis y se correlacionan con la relación FEV1/VC. La detección de CC16 mediante ensayo de flujo lateral semicuantitativo debe aplicarse a grupos más grandes de sujetos para evaluar mejor la sensibilidad y especificidad en comparación con ELISA en individuos expuestos a sílice.
5.6. kl-6
KL-6, también conocida como MUC-1 (Mucina 1), es una glicoproteína similar a la mucina con un alto peso molecular y se ha demostrado que se expresa en neumocitos tipo 2 (principalmente en el citoplasma y la membrana). [59,60], células de Clara y glándulas bronquiales [61]. Hoy en día, se sabe que los niveles elevados de KL-6 en suero reflejan la presencia de daño epitelial alveolar activo [62]. KL-6 puede promover la migración y proliferación de fibroblastos e inhibir la muerte celular programada (apoptosis). Por tanto, KL-6 podría provocar fibrosis pulmonar [63]. La KL-6 liberada por la proliferación de neumocitos tipo 2 en la fibrosis pulmonar relacionada con la exposición ocupacional al polvo o las fibras, como las neumoconiosis, conduce a un aumento de la concentración sérica de KL-6. Por lo tanto, puede estimular procesos fibróticos en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial y aumentar la posibilidad de necesitar un tratamiento con anticuerpos anti-KL-6 [64]. Un estudio en ratones demostró que después de 45 días de exposición a sílice cristalina, la fibrosis pulmonar se volvió observable y el nivel de KL-6 en suero se correlacionó positivamente con la gravedad de las lesiones fibróticas [43]. Los datos sobre sujetos humanos mostraron que las concentraciones séricas de KL-6 son más altas en las neumoconiosis que en los controles sanos o en los individuos expuestos [30]. Así, los resultados específicamente referidos a la sílice son escasos. KL-6 es un biomarcador potencial de fibrosis inducida por el trabajo y de fibrosis pulmonar en general. El papel en el diagnóstico de la silicosis aún no está definido.
5.7. Gen MUC5B
El gen MUC5B codifica la proteína MUC5B, la principal mucina formadora de gel en el moco de humanos y ratones. Así, MUC5B contribuye a la lubricación y viscoelasticidad de los pulmones, la saliva y el moco cervical [65]. Los estudios demostraron que la sobreexpresión de MUC5B en las vías respiratorias distales altera el equilibrio necesario para favorecer el transporte mucociliar eficiente, afectando así la función mucosa. La implicación de MUC5B en el desarrollo de la fibrosis pulmonar propone dos hipótesis. En primer lugar, la exposición al polvo y las micropartículas respirables, y posteriormente su retención en los pulmones, podría provocar una disfunción mucociliar. En segundo lugar, la inflamación inducida por sustancias retenidas podría representar el inicio del depósito de colágeno a través de microlesiones fibróticas. Otra teoría sobre la aparición de fibrosis pulmonar relacionada con la sobreexpresión de MUC5B se sustenta en una disminución del aclaramiento pulmonar y un aumento de la viscosidad del moco [66]. Un estudio en ratones demostró que las partículas de sílice podrían provocar no sólo una alteración en la expresión de MUC5B sino también una disfunción de los cilios y una secreción excesiva de moco. Se necesitan más estudios para comprender mejor si estos hallazgos están directamente relacionados con la silicosis y también deberían incluir datos sobre los polimorfismos de MUC5B y su implicación en la susceptibilidad a la fibrosis relacionada con la sílice [44]. Un estudio realizado en una población china muestra que el polimorfismo del gen MUC5B rs2672794 está en asociación directa con la neumoconiosis de los mineros del carbón, por lo que el genotipo MUC5B rs2672794 CC podría aumentar el riesgo de desarrollar neumoconiosis [31]. Como MUC5B es un gen ampliamente estudiado por su papel enfibrosis pulmonar, en futuros estudios se debe considerar la modificación de la expresión genética en humanos por la exposición a sílice.
5.8. Neopterina
La neopterina, una molécula de pirazinopirimidina que pertenece a la clase de las pteridinas, es soluble en plasma o suero y es un indicador temprano y crucial de la inmunidad celular. Las células dendríticas, macrófagos y monocitos que han sido estimulados por IFN- producen neopterina. La neopterina es un biomarcador de pronóstico útil para la estimulación inmunológica, la infección persistente, la inmunidad mediada por células y el estrés oxidativo [67]. La secreción de neopterina inducida por IFN- está relacionada con la producción de oxidantes citotóxicos, lo que convierte a la neopterina en un candidato para monitorear el estrés oxidativo, no solo la inmunidad celular [32]. Los niveles séricos de neopterina podrían usarse como indicador del impacto relacionado con la exposición a la sílice y otros trastornos ocupacionales. Los niveles elevados de neopterina en el suero de pacientes con silicosis plantean la posibilidad de su implicación en la inmunidad celular y la activación continua de los macrófagos en la patogénesis de la enfermedad [34]. La neopterina podría considerarse un biomarcador potencial para identificar los primeros efectos de la sílice cristalina en la salud [32]. Sin embargo, para su implementación en la práctica clínica, se necesitan más estudios para investigar los parámetros del estrés oxidativo además de la neopterina [32]. En un estudio de trabajadores expuestos a sílice cristalina, se encontraron niveles significativamente más altos en sujetos expuestos en comparación con individuos sanos (p < 0.05). Los resultados también demostraron que los valores elevados de neopterina en sujetos expuestos están influenciados principalmente por la presencia de sílice cristalina en la fracción respirable y no se ven afectados por las características individuales o el tiempo de exposición [35]. Sin embargo, el análisis del estudio parte de una descripción incompleta del método, sin tener en cuenta la exposición promedio de los sujetos a la sílice cristalina. El estudio proporciona información limitada sobre la exposición, particularmente sobre la exposición a largo plazo. Los datos se basan únicamente en la fracción respirable medida en un momento dado, aunque la exposición de los sujetos en algunos casos fue de más de 20 años. Otro estudio obtuvo diferencias estadísticas significativas en los niveles de neopterina sérica y urinaria entre los sujetos expuestos y los individuos sanos. Los niveles de neopterina en orina y suero se han elevado notablemente en trabajadores expuestos a sílice. El aumento de los niveles de neopterina en sangre, orina y otros fluidos corporales podría indicar el nivel de activación inmune celular y estimar la cantidad de estrés oxidativo [33]. Los estudios generales demostraron que la neopterina tiene un gran potencial como biomarcador para la detección temprana de silicosis, pero, para una mayor precisión, también se deben medir los parámetros de estrés oxidativo.
cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico
6. Conclusiones
La silicosis sigue siendo uno de los principales problemas de salud industrial en todo el mundo. Dado el contexto actual donde el diagnóstico de silicosis se establece únicamente sobre la base de cambios radiológicos tardíos e irreversibles, la falta de biomarcadores específicos en el protocolo de cribado de pacientes expuestos a sílice se hace cada vez más necesaria.
Para integrar los resultados presentados en la práctica clínica y el protocolo de diagnóstico de la silicosis temprana, se necesitan más estudios para investigar el perfil de citocinas y los polimorfismos funcionales en pacientes con silicosis. Estos resultados deben correlacionarse con la historia ocupacional (tiempo de exposición, tiempo de retención, duración e intensidad de la exposición), examen histopatológico, hallazgos de imágenes y resultados de las pruebas de función pulmonar. Además, estos resultados deben interpretarse en un contexto clínico y excluir enfermedades respiratorias relacionadas con la sílice, como la bronquitis industrial y posibles exacerbaciones. Aunque todos los hallazgos muestran un enorme potencial para el diagnóstico temprano de la silicosis, la detección de CC16 mediante inmunocromatografía parece la más prometedora y debería aplicarse a grupos más grandes de sujetos para demostrar a una escala mucho más amplia la sensibilidad y especificidad del método para su futura introducción en la práctica clínica. y protocolos de detección.
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