Biomonitorización de micotoxinas en plasma de pacientes con enfermedad de Alzheimer y ParkinsonⅠ

Resumen: La exposición a contaminantes ambientales podría desempeñar un papel importante en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA). Por primera vez en España se analizaron los niveles plasmáticos de 19 micotoxinas de pacientes diagnosticados de alguna enfermedad neurodegenerativa (44 EP y 24 EA) y de sus acompañantes sanos (25) de la región de La Rioja.

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Las micotoxinas estudiadas fueron aflatoxinas B1, B2, G1, G2 y M1, T-2 y HT-2, ocratoxinas A (OTA) y B (OTB), zearalenona, esterigmatocistina (STER), nivalenol, deoxinivalenol, 3-acetil deoxinivalenol, 15-acetil deoxinivalenol, de epoxi-desoxinivalenol, neosolaniol, diacetoxiscirpenol y fusarenon-X. Las muestras se analizaron mediante LC-MS/MS antes y después del tratamiento con -glucuronidasa/arilsulfatasa para detectar metabolitos potenciales.

Only OTA, OTB, and STER were detected in the samples. OTA was present before (77% of the samples) and after (89%) the enzymatic treatment, while OTB was only detectable before (13%). Statistically significant differences in OTA between healthy companions and patients were observed but the observed differences might seem more related to gender (OTA levels higher in men, p-value = 0.0014) than the disease itself. STER appeared only after enzymatic treatment (88%). Statistical analysis on STER showed distributions always different between healthy controls and patients (patients' group >controles, valor p < 0.0001). Sorprendentemente, los niveles de STER se correlacionaron positivamente con la edad en las mujeres (rho=0.3384), mientras que la correlación de OTA mostró una disminución de los niveles con la edad, especialmente en los hombres con EP (rho=−0.4643).

Palabras clave: micotoxinas; ocratoxina A; esterigmatocistina; exposición humana; Enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; enfermedad neurodegenerativa

Contribución clave: Se presentan datos sobre la presencia de 19 micotoxinas en plasma de adultos sanos y pacientes con enfermedades neurodegenerativas (Parkinson y Alzheimer). Solo se detectaron ocratoxina A (OTA) y B y esterigmatocistina (STER). Las diferencias en los niveles de OTA entre el control y los pacientes parecen deberse al sexo (hombres > mujeres). Se encontraron niveles más altos de STER en los pacientes. Los niveles de STER se correlacionaron positivamente con la edad en las mujeres, mientras que la OTA disminuyó con la edad, especialmente en los hombres con EP.

1. Introducción

Las enfermedades neurodegenerativas son una de las patologías más frecuentes asociadas al envejecimiento, siendo la enfermedad de Alzheimer (EA) la más común y la enfermedad de Parkinson (EP) la segunda más común. La EA es la forma más frecuente de demencia que causa un deterioro progresivo de la memoria y otras funciones cognitivas. La EA se caracteriza patológicamente por la presencia de ovillos neurofibrilares que contienen Tau hiperfosforilada, agregados extracelulares de amiloide y pérdida neuronal grave en el cerebro [1].

La EP se caracteriza clínicamente por síntomas motores como bradicinesia, rigidez, temblor de reposo e inestabilidad postural, y síntomas no motores como disfunción olfativa, estreñimiento, depresión, trastornos del sueño, dolor y fatiga. La EP se caracteriza patológicamente por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta y la presencia de cuerpos de Lewy que contienen agregados de proteína alfa-sinucleína [2].

A pesar de la extensa investigación, el mecanismo subyacente a la causa en la mayoría de los casos de AD y PD sigue siendo desconocido. La enfermedad de Alzheimer predominantemente hereditaria es relativamente rara y en más del 90 por ciento de los pacientes la etiología de la EA está impulsada por una combinación de factores genéticos y ambientales [3]. La mayoría de los casos de EP son esporádicos y las formas monogénicas familiares de EP representan alrededor del 10 por ciento de los casos [4].

Aunque el mecanismo preciso de la neurodegeneración en la EA y la EP no está claro, es probable que exista una etiología compleja que involucre múltiples factores ambientales, relacionados con la edad, genéticos, epigenéticos e inflamatorios [5,6]. Es ampliamente aceptado que la etiología de la DA es multifactorial y su patogenia está influenciada por la interacción de numerosos factores, incluidos factores ambientales, estilo de vida y elementos genéticos [7,8].

La asociación entre los factores ambientales y la EA ha atraído una atención considerable recientemente. Se ha informado que ciertos factores ambientales, como los metales [9], la contaminación del aire [10], los pesticidas [11] o las biotoxinas producidas por bacterias, mohos y virus [12], aumentan el riesgo de EA y juegan un papel crucial. en el inicio y la progresión de la EA a través de varios mecanismos patológicos [7,8,13]. En el caso de la EP, el hecho de que la enfermedad se acompañe de otros síntomas no motores en órganos muy expuestos al medio ambiente (sistema olfativo y gastrointestinal) refuerza las hipótesis del papel de los factores ambientales en la etiología de la EP. Muchos productos químicos como pesticidas, metales (hierro y plomo), bifenilos policlorados, solventes como tricloroetileno, percloroetileno y partículas de tráfico se han relacionado con la EP [14,15].

Entre ellos, la evidencia más fuerte apunta a los pesticidas [16]. De hecho, se sabe que las personas que viven en áreas rurales, expuestas a las neurotoxinas presentes en los cultivos, pozos y manantiales, tienen un mayor riesgo de desarrollar EP [17,18]. Otro grupo de compuestos presentes en las zonas rurales mucho antes que los plaguicidas son las micotoxinas. Las micotoxinas son contaminantes naturales producidos por diferentes especies de hongos como Aspergillus, Penicillium y Fusarium, que contaminan los cultivos, principalmente cereales, nueces y vegetales en todo el mundo.

Las pérdidas agrícolas económicas son enormes [19]; sin embargo, la principal preocupación está relacionada con la salud humana y animal de granja. Se sabe que causan enfermedades graves y prolongadas relacionadas con sus propiedades hepatotóxicas, nefrotóxicas, inmunotóxicas, genotóxicas y cancerígenas, así como con sus efectos nocivos sobre los sistemas endocrino o reproductivo [20–22]. De hecho, debido a sus efectos tóxicos, se han establecido límites máximos para diferentes productos alimenticios, alimentos y piensos a nivel de la UE [23–25].

Hoy en día existe una conciencia cada vez mayor para minimizar la exposición a las micotoxinas [22] porque (i) la población en general está ampliamente expuesta a las micotoxinas principalmente a través de la dieta, con una presencia mundial en los alimentos por encima de los niveles detectables, que llega hasta el 60-80 por ciento [26], (ii) los seres humanos y los animales están expuestos a más de una micotoxina (cócteles de micotoxinas) y (iii) el cambio climático podría aumentar el riesgo de contaminación por micotoxinas en algunas áreas.

Esta toma de conciencia también ha llevado a una mayor necesidad de llevar a cabo análisis de micotoxinas en fluidos biológicos a través del biomonitoreo humano (HBM) para conocer la exposición real de animales y humanos. De hecho, la HBM se promociona como un complemento esencial para la determinación directa de micotoxinas en los alimentos [27,28]. Aunque, como se ha mencionado, la literatura científica cuenta con numerosas publicaciones describiendo los diversos efectos deletéreos de las distintas micotoxinas o cuantificando los niveles de micotoxinas en los alimentos, poco se ha hecho respecto a su cuantificación en muestras humanas y han sido prácticamente inexplorados como agentes etiológicos de enfermedades neurodegenerativas. enfermedades.

Muy pocos estudios se han centrado en este propósito. Algunos estudios de casos de pacientes diagnosticados con EA y relacionados con el síndrome de respuesta inflamatoria crónica (CIRS) han apuntado directamente a la exposición a micotoxinas por inhalación en ambientes mohosos como la causa de la enfermedad [29]. Algunos autores también han planteado la hipótesis de un vínculo entre la dieta y la neurodegeneración con la participación de los lipopolisacáridos bacterianos y las micotoxinas fúngicas en la homeostasis de la beta amiloide (A), un proceso relacionado con la EA [30].

Más recientemente, estudios in vitro e in vivo realizados por nuestro grupo [31] demostraron que la exposición subcrónica a la micotoxina ocratoxina A (OTA) indujo algunas de las características patológicas clave de la EP, como la pérdida de la inervación dopaminérgica del cuerpo estriado y la disfunción de las células dopaminérgicas acompañada de con deficiencias motoras y aumento de los niveles de alfa-sinucleína fosforilada. Toda esta información así como la necesidad de HBM continuo nos llevó a cuantificar los niveles de micotoxinas en donantes sanos y pacientes con enfermedades neurodegenerativas como EP o EA, de una región del norte de España: La Rioja.

Por ello, en el presente estudio se han analizado cuantitativamente mediante cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas (LC-MS/MS) los niveles de 19 micotoxinas de mayor riesgo para la salud humana y algunos de sus metabolitos: aflatoxinas B1 (AFB1), B2 (AFB2), G1 (AFG1), G2 (AFG2), M1 (AFM1), ocratoxina A (OTA) y B (OTB), esterigmatocistina (STER), deoxinivalenol (DON), 3-acetil deoxinivalenol ({ {15}}ADON), 15-acetil deoxinivalenol (15-ADON), de epoxi-desoxinivalenol (DOM-1), diacetoxiscirpenol (DAS), nivalenol (NIV), fusarenon-X ( FUS-X), neosolaniol (NEO), zearalenona (ZEA), T-2 y HT-2. Además, dado que las micotoxinas pueden metabolizarse, se han analizado muestras de plasma antes y después del tratamiento con una mezcla de -glucuronidasa y arilsulfatasa para estudiar, de forma indirecta, la presencia de metabolitos glucurónidos o sulfatos conjugados de las micotoxinas estudiadas.

Esta es la primera vez que este análisis se realiza en plasma de pacientes diagnosticados con EA o PD. También se incluyen datos de donantes sanos y acompañantes de los pacientes. La edad de los pacientes y el estadio de la enfermedad, diagnosticados por neurólogos experimentados y basados ​​en la escala de Hoehn y Yahr (HY) para la EP y la Escala de Deterioro Global (GDS) para la EA, se han emparejado con las muestras.

El mecanismo de Cistanche trata la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson

Cistanche es una hierba china tradicional que se ha utilizado durante muchos años por sus posibles beneficios para la salud. En estudios recientes, se ha encontrado que Cistanche puede tener efectos neuroprotectores y puede ser eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP).

El mecanismo de Cistanche en el tratamiento eficaz de la EA y la EP se atribuye a sus componentes activos, como el equinacósido, el acteósido y los cistanósidos. Se cree que estos compuestos tienen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias que pueden reducir el estrés oxidativo y la inflamación en el cerebro, que están asociados con el desarrollo y la progresión de enfermedades neurodegenerativas.

Cistanche también puede promover el crecimiento de las células nerviosas y mejorar la función cognitiva al aumentar los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una proteína que juega un papel crucial en el crecimiento y mantenimiento de las neuronas. Además, se ha demostrado que Cistanche reduce las placas de -amiloide, que son características distintivas de la enfermedad de Alzheimer, y disminuye la acumulación de -sinucleína en el cerebro, que está asociada con la enfermedad de Parkinson.

En general, los beneficios terapéuticos potenciales de Cistanche en el tratamiento de la EA y la EP son prometedores, pero se necesitan más estudios para dilucidar sus mecanismos de acción exactos y confirmar su eficacia y seguridad en entornos clínicos.

continuará...

Beatriz Arce-López 1 , Lydia Alvarez-Erviti 2 , Barbara De Santis 3 , María Izco 2 , Silvia López-Calvo 4 , Maria Eugenia Marzo-Sola 4 , Francesca Debegnach 3 , Elena Lizarraga 1 , Adela López de Cerain 5,6 , Elena González-Peñas 1,† y Ariane Vettorazzi 5,6,* ,†

1 Departamento de Tecnología y Química Farmacéutica, Grupo de Investigación MITOX, Facultad de Farmacia y Nutrición, Universidad de Navarra, 31008 Pamplona, ​​España; barce@alumni.unav.es (BA-L.); elizarraga@unav.es (EL); mgpenas@unav.es (EG-P.)

2 Laboratorio de Neurobiología Molecular, Centro de Investigaciones Biomédicas de La Rioja (CIBIR), Piqueras 98, 3ª Planta, 26006 Logroño, España; laerviti@riojasalud.es (LA-E.); mizco@riojasalud.es (MI)

3 Laboratorio Nacional de Referencia para Micotoxinas y Toxinas Vegetales, Istituto Superiore di Sanità, 00161 Roma, Italia; barbara.desantis@iss.it (BD); francesca.debegnach@iss.it (DF)

4 Servicio de Neurología, Hospital San Pedro, Piqueras 98, 26006 Logroño, España; slcalvo@riojasalud.es (SL-C.); memarzo@riojasalud.es (MEM-S.)

5 Department of Pharmacology and Toxicology, Research Group MITOX, School of Pharmacy and Nutrition, Universidad de Navarra, 31008 Pamplona, Spain; acerain@unav.es 6 IdiSNA, Navarra Institute for Health Research, 31008 Pamplona, Spain