Hipoxia cerebral, deterioro neurocognitivo y calidad de vida en personas post-COVID-19 Parte 2

Los coeficientes de dispersión a 690 y 824 nm fueron significativamente más bajos en los participantes normóxicos post-COVID-19 en comparación con los controles sanos; sin embargo, el análisis post hoc no mostró una diferencia entre los participantes hipóxicos post-COVID-19 en comparación con los controles sanos. Hubo una tendencia a que los participantes hipóxicos post-COVID-19 fueran mayores que los controles sanos y los participantes normóxicos post-COVID-19.

Cistanche puede actuar como antifatiga y potenciador de la resistencia, y estudios experimentales han demostrado que la decocción de Cistanche tubulosa podría proteger eficazmente los hepatocitos hepáticos y las células endoteliales dañadas en ratones nadadores que soportan peso, regular positivamente la expresión de NOS3 y promover el glucógeno hepático. síntesis, ejerciendo así eficacia antifatiga. El extracto de Cistanche tubulosa rico en glucósidos feniletanoides podría reducir significativamente los niveles séricos de creatina quinasa, lactato deshidrogenasa y lactato, y aumentar los niveles de hemoglobina (HB) y glucosa en ratones ICR, y esto podría desempeñar un papel antifatiga al disminuir el daño muscular. y retrasar el enriquecimiento de ácido láctico para el almacenamiento de energía en ratones. Las tabletas compuestas de Cistanche Tubulosa prolongaron significativamente el tiempo de natación con carga de peso, aumentaron la reserva de glucógeno hepático y disminuyeron el nivel de urea sérica después del ejercicio en ratones, mostrando su efecto antifatiga. La decocción de Cistanchis puede mejorar la resistencia y acelerar la eliminación de la fatiga en ratones que hacen ejercicio, y también puede reducir la elevación de la creatina quinasa sérica después del ejercicio de carga y mantener normal la ultraestructura del músculo esquelético de los ratones después del ejercicio, lo que indica que tiene los efectos. de potenciación de la fuerza física y antifatiga. Cistanchis también prolongó significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones envenenados con nitritos y mejoró la tolerancia contra la hipoxia y la fatiga.

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No hubo diferencias significativas en la SaO2 entre los grupos hipóxicos y normóxicos post-COVID-19 (p=0.392) p=Tabla 2). La frecuencia cardíaca, la temperatura timpánica, la hemoglobina total (THb) y la desoxihemoglobina (HHb) no fueron diferentes entre los grupos.

Hubo diferencias significativas entre los grupos para las medidas neurocognitivas SDMT-oral (p<0.001), COWATAnimals (p=0.047), and PASAT (p=0.006). SDMT-oral and PASAT z-scores were significantly lower in both normoxic and hypoxic post-COVID-19 participants compared with healthy controls (Table 2). The COWAT-Animals z-score was significantly lower in normoxic post-COVID-19 participants compared with healthy controls, and there was no detectable difference between hypoxic post-COVID-19 participants and healthy controls. There was a trend for the COWAT-FAS z-score to be different between groups.

La calidad de vida relacionada con la salud medida solo en los participantes post-COVID-19 fue significativamente menor en múltiples dominios en el grupo hipóxico versus normóxico (Tabla 3) y estas diferencias fueron clínicamente significativas. El funcionamiento físico, las limitaciones de roles debido a problemas de salud física, el funcionamiento social y la salud general fueron sustancialmente menores en el grupo hipóxico. La fatiga medida con el FACIT-F fue particularmente grave en el grupo hipóxico (Tabla 3, donde se obtuvo una puntuación de<34 is considered clinically significant, and these individuals scored 12±9). There was no difference in depression scores between groups. The reported numbers of persistent COVID-19 symptoms did not differ between hypoxic and normoxic post-COVID-19 participants (5±5 vs. 7±5).

Informamos las correlaciones entre St O2, como medida de oxigenación microvascular cortical, con la edad, la hemoglobina total (Fig. 3) y el funcionamiento cognitivo y físico (Fig. 4). Hubo una relación negativa entre la edad y el St O2 (Fig. 3A) y una relación positiva entre el St O2 y la hemoglobina total, parámetro que está relacionado con el volumen sanguíneo cerebral (Fig. 3B). La correlación de los meses posteriores a la infección por COVID-19 frente al St O2 no fue significativa (p<0.066)  (Fig. 3C). The slope was −0.32 which is small and may not indicate a biologically significant change. There was a trend for a positive relationship between St O2 and PASAT  (Fig. 4A). We found a correlation between St O2 and physical functioning (Fig. 4B), role limitation-physical (Fig. 4C), energy/fatigue (Fig. 4D), Functional Assessment of Chronic  Illness Therapy-Fatigue Scale (FACIT-F measures fatigue) (Fig. 4E), and social functioning (Fig. 4F) such that reduced  St O2 related significantly to reduced scores. There was a   negative relationship with BDI-II (a measure of depression)   scores (Fig. 4G). There was no relationship between systemic arterial oxygen saturation (SaO2) and microvascular cortical oxygenation (St O2).

Discusión

hipoxia

Usando los dedos, encontramos que el 24% de las personas que tenían infección por SARS-CoV-2 pero no fueron hospitalizadas, tenían hipoxia microvascular cortical, medida en un período promedio de 7 meses (rango 3 a 15) después de la infección aguda. . Además, la hipoxia se correlaciona con la edad, la hemoglobina total y una mayor sintomatología como la fatiga. Esto es a pesar de la oxigenación sistémica normal en estos individuos.

Un estudio reciente en primates no humanos infectados con SARS-CoV-2 con una presentación leve de la enfermedad mostró neuroinflamación e hipoxia cerebral [41], lo que concuerda con nuestros hallazgos. Anteriormente propusimos un "ciclo de hipoxia-inflamación" en la esclerosis múltiple [14]. Este ciclo puede estar ocurriendo después del COVID-19, dado que ambas condiciones implican inflamación. Creemos que esta hipoxia dará como resultado una función y una calidad de vida reducidas. Agustín et al. [42] mostraron que alrededor del 27,8 % de las personas infectadas por SARS-CoV-2-con una presentación leve o nula de la enfermedad tienen consecuencias para la salud a largo plazo y, dadas las similitudes entre estos porcentajes, es posible que estas consecuencias para la salud estén relacionadas con hipoxia.

La relación negativa entre St O2 y la edad sugiere que las personas mayores que han tenido la enfermedad COVID-19 tuvieron una hipoxia más grave. Esto no es sorprendente dado que está bien documentado que existe un riesgo relacionado con la edad de desarrollar complicaciones graves con la enfermedad COVID-19 [43]. Por lo tanto, nuestro estudio proporciona más evidencia que respalda esto.

Inflamación e hipoxia.

En las condiciones post-COVID-19, la inflamación surge inicialmente debido a nuestra respuesta inmune innata. Muchas citoquinas proinflamatorias se producen para eliminar virus en el cuerpo, promoviendo la inflamación [13]. El factor 1 alfa inducible por hipoxia (HIF-1), el regulador maestro de la respuesta a la hipoxia, está implicado en la infección viral y la inmunidad innata [13, 44]. HIF-1 y citoquinas inflamatorias se inducen en líneas celulares humanas infectadas con SARS-CoV{{10}}[45]. Se propuso que tras la infección por SARS-CoV-2, la proteína ORF3a del SARS-CoV-2 induce especies reactivas de oxígeno mitocondrial para activar HIF-1, lo que a su vez mejora la infección viral y agrava las respuestas inflamatorias. [45]. Esto respalda nuestra hipótesis del "ciclo de hipoxia-inflamación". Además, el examen histopatológico de muestras de cerebro obtenidas de 18 pacientes que murieron entre 0 y 32 días después de la aparición de los síntomas de COVID-19 mostró lesiones relacionadas con la hipoxia en el cerebro y el cerebelo, con pérdida de neuronas en la corteza cerebral, el hipocampo y capa de células de Purkinje del cerebelo [46]. Otros estudios encontraron que había daño microvascular en el cerebro de personas que murieron como resultado de COVID-19 [47] y que hubo una reducción pronunciada en el espesor de la materia gris en los participantes infectados por SARSCoV-2-[48 ]. Por lo tanto, es posible que en algunas personas después de la COVID-19 haya daño microvascular relacionado con el SARSCoV-2, que puede causar hipoxia tisular.

Además, una proteasa viral codificada por el SARS-CoV-2 puede causar daño microvascular y provocar síntomas neurológicos en la infección por COVID-19 [49]. Esta proteasa viral escinde la proteína moduladora esencial NF-κB (NEMO), lo que promueve la neuroinflamación, la muerte de las células endoteliales cerebrales, el daño de la BHE y la reducción de la perfusión del SNC [49]. Se informó evidencia de daño microvascular dentro de la corteza frontal de humanos infectados con SARS-CoV-2 [49], la misma región del cerebro que medimos con los dedos en el presente estudio. Además, se demostró hipoxia irregular junto con daño microvascular, muerte de células endoteliales y daño en la BHE en el cerebro de ratones sin NEMO [49]. Mediante resonancia magnética, también se ha informado que en personas con enfermedad COVID-19 grave, hay cambios en la microvasculatura de la sustancia blanca, una disminución en el grosor cortical y una reducción en el flujo sanguíneo cerebral, que se correlacionaron con biomarcadores inflamatorios. Proteína C reactiva, procalcitonina e interleucina-6 [50]. Por lo tanto, es posible que la hipoxia que informamos aquí se deba a una disfunción microvascular relacionada con estos mecanismos.

Mostramos una relación positiva entre St O2 y hemoglobina total, parámetro que está relacionado con el volumen sanguíneo cerebral [51]. Esto sugiere que los participantes hipóxicos post-COVID-19 tienen un volumen sanguíneo cerebral reducido correspondiente. Mecánicamente, este resultado podría indicar que en los participantes hipóxicos post-COVID-19 se produce vasoconstricción o pérdida de capilares, en lugar de vasodilatación. Varios estudios han demostrado que existe daño microvascular asociado con la enfermedad COVID-19 [47, 48, 52], lo que respalda nuestros hallazgos.

Dispersión de la luz e integridad de las mitocondrias.

Encontramos diferencias en la dispersión de la luz, donde los participantes post-COVID-19 tenían un coeficiente de dispersión más bajo en comparación con los controles sanos. Los núcleos celulares y las mitocondrias son los componentes celulares más importantes involucrados en la dispersión de la luz en la región del infrarrojo cercano [53, 54]. Además, también se ha sugerido que la reducción de la dispersión de la luz se relaciona con la disminución de la densidad y el volumen mitocondrial [17] y la pérdida o reducción de la densidad de la materia cerebral [54]. Proponemos que la dispersión es un biomarcador único, que puede estar relacionado con la disfunción mitocondrial y la densidad reducida de la materia cerebral. No vimos una diferencia detectable en la absorción a 690 nm; sin embargo, hubo un coeficiente de absorción menor a 824 nm. Los principales absorbentes tisulares en la región del infrarrojo cercano son la hemoglobina oxigenada y la hemoglobina desoxigenada en la sangre. Por lo tanto, la absorción de luz medida por fdNIRS refleja principalmente la concentración sanguínea y la oxigenación del tejido [54]. Esto indica una tendencia a la reducción del volumen sanguíneo en el cerebro de los participantes post-COVID-19.

Función cognitiva, fatiga y calidad de vida relacionada con la salud

Como la función de la corteza frontal se relaciona con la velocidad de procesamiento, es útil tener en cuenta que la hipoxia (St O2) puede afectar la velocidad de procesamiento (Fig. 4). La activación inmune y la inflamación en el sistema nervioso central pueden ser el principal impulsor de la disfunción neuropsicológica en el post-COVID-19 [8]. Dado que la correlación entre St O2 y PASAT fue débil, es importante en estudios futuros aumentar el número de participantes del estudio para ver si este resultado se puede reproducir. Es de destacar que los participantes normóxicos post-COVID-19 también obtuvieron puntuaciones significativamente más bajas en comparación con los controles sanos en la velocidad de procesamiento visual, la velocidad de procesamiento auditivo y la memoria de trabajo, lo que sugiere que los defectos en estos dominios cognitivos pueden estar mediados por mecanismos aparte de la hipoxia. Los participantes hipóxicos tuvieron puntuaciones reducidas en calidad de vida relacionada con la salud, puntuaciones más altas en depresión y niveles más altos de fatiga.

De acuerdo con hallazgos anteriores, los participantes post-COVID-19 informaron fatiga crónica que fue clínicamente relevante y particularmente grave en el grupo hipóxico [28]. Un menor St O2 se correlacionó con una mayor fatiga, por lo que ambos pueden estar vinculados mecánicamente. De hecho, la hipoxia cortical está relacionada con la fatiga y la reducción de la tolerancia al ejercicio [55]. Puede ser que la hipoxia, junto con nuestra financiación de las diferencias en la dispersión de la luz, que podrían indicar una disfunción mitocondrial, se traduzca en fatiga. La disfunción mitocondrial, junto con la hipoxia, podría provocar fatiga, reducción de la función física y social, aumento de la depresión y disfunción neuropsicológica, y podría producir otros síntomas que experimentan las personas con afecciones post-COVID-19.

Fortalezas y limitaciones

Existen varias ventajas de usar los dedos para medir la oxigenación microvascular de la sangre como medida de hipoxia, en comparación con otros métodos como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética (MRI). El sistema fdNIRS es portátil, los datos se pueden recopilar en 3 minutos y utiliza luz de baja energía para obtener concentraciones de HbO y HHb, lo que lo hace menos invasivo y permite realizar mediciones frecuentes y repetidas. Por el contrario, la PET utiliza isótopos radiactivos costosos, mientras que la resonancia magnética también es costosa y requiere mucho tiempo. fdNIRS mide directamente las concentraciones de hemoglobina, en comparación con la resonancia magnética, que estima indirectamente la saturación de HbO de los grandes vasos midiendo la diferencia de susceptibilidad entre el exterior y el interior del vaso [15]. El sistema de dedos es sencillo de operar; por lo tanto, las mediciones se pueden realizar en clínicas o en la comunidad.

La principal limitación asociada con los estudios fdNIRS es el efecto de volumen parcial [15]. Una parte importante de la señal NIRS atraviesa el cuero cabelludo y el cráneo antes de llegar al cerebro. Por tanto, la señal del dedo está contaminada por el cuero cabelludo y el cráneo. Si los niveles sistémicos de oxígeno fueran bajos, esto sesgaría nuestros resultados. Los valores de SaO2 no son diferentes en el grupo COVID-19 y las saturaciones arteriales están en un rango normal. También realizamos un análisis de correlación entre SaO2 y St O2 y no encontramos correlación. Estos datos indican que la oxigenación sanguínea sistémica no impulsa nuestras conclusiones. También por efectos de volumen parcial, la atrofia cerebral puede influir en nuestros resultados, ya que la atrofia aumentaría la distancia de las fibras ópticas al cerebro. No podemos descartar que la atrofia cerebral pueda afectar nuestros resultados dado que se ha demostrado que en individuos post-COVID-19, hay atrofia y aumento del daño tisular en áreas corticales directamente conectadas a la corteza olfativa primaria, así como a cambios en las medidas globales del volumen del cerebro y del líquido cefalorraquídeo [48]. Sin embargo, la atrofia daría como resultado un aumento de St O2 si, como observamos, el tejido extracerebral fuera normóxico. Por lo tanto, los efectos de volumen parcial pueden minimizar nuestras conclusiones, pero no causarían las lecturas de hipoxia.

Conclusión

Las medidas basadas en NIRS proporcionan una tecnología única que puede ser útil en muchas condiciones con hipoxia cerebral. Hemos demostrado que el 24 % de las personas post-COVID-19 pueden tener niveles muy bajos de oxígeno en el cerebro y que esta hipoxia se relaciona con una función neurológica y una calidad de vida reducidas. Ahora hemos demostrado que podemos medir la hipoxia de forma no invasiva en personas post-COVID-19 usando los dedos. Con esta nueva tecnología, combinada con una evaluación neuropsicológica, podremos identificar a las personas en riesgo de sufrir sintomatología relacionada con la hipoxia y, por lo tanto, dirigirnos a personas que probablemente respondan a tratamientos que puedan mejorar la oxigenación, como vasodilatadores, agentes anticoagulantes e hiperbárico. oxigenoterapia [56].

Expresiones de gratitudAgradecemos a todos los participantes de nuestro estudio, quienes generosamente donaron su tiempo para hacer posible esta investigación.

Contribuciones de autorConceptualización: PDD. Metodología: DDA, JFD, RT. Análisis e investigación formal: DDA, AS, AH. Redacción: preparación del borrador original: DDA. Escritura—revisión: AS, AH, RT, JFD. Supervisión: JFD.

FondosLos autores no recibieron apoyo de ninguna organización para el trabajo presentado. Este estudio fue financiado por fondos de investigación internos de la Universidad de Calgary del Dr. JF Dunn.

Disponibilidad de datos y materiales.Los datos se pondrán a disposición de investigadores calificados previa solicitud razonable, respetando pautas éticas.

Declaraciones

Conflictos de interésLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Declaración de estándar éticoEste estudio cumplió con la Declaración de Helsinki. La aprobación ética se obtuvo de la Junta Conjunta de Investigación y Salud de la Universidad de Calgary.

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