El papel de las vías descendentes serotoninérgicas y noradrenérgicas en el funcionamiento cognitivo basado en el rendimiento en reposo y en respuesta al ejercicio en personas con trastornos crónicos asociados al latigazo cervical: un estudio cruzado controlado aleatorio, parte 1

Abstracto:(1) Antecedentes: la desregulación de los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos puede estar implicada en los mecanismos neurobiofisiológicos subyacentes al deterioro cognitivo relacionado con el dolor en los trastornos crónicos asociados al latigazo cervical (CWAD). Este estudio tuvo como objetivo desentrañar el papel de las vías descendentes serotoninérgicas y noradrenérgicas en el funcionamiento cognitivo en reposo y en respuesta al ejercicio en personas con CWAD. (2) Métodos: Se incluyeron 25 personas con CWAD en este estudio cruzado, controlado, aleatorizado, doble ciego. Los mecanismos inhibidores endógenos serotoninérgicos y noradrenérgicos descendentes se modularon mediante el uso de una dosis única de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (citalopram) o un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina (atomoxetina). Se estudió el rendimiento cognitivo en reposo y en respuesta al ejercicio (1) sin ingesta de medicación; (2) después de la ingesta de Citalopram; y (3) después de la ingesta de atomoxetina. (3) Resultados: Después de la ingesta de atomoxetina, la atención selectiva mejoró en comparación con el día sin medicación (p < {{10}}.05). Por el contrario, una dosis única de citalopram no tuvo ningún efecto significativo sobre el funcionamiento cognitivo en reposo. Al realizar comparaciones por pares, se encontraron mejoras en la atención selectiva después del ejercicio para la condición sin medicación (p <0,05). Por el contrario, tras la ingesta de citalopram o atomoxetina, la atención selectiva y sostenida empeoró tras el ejercicio. (4) Conclusiones: Una dosis única de Atomoxetina mejoró la atención selectiva solo en una condición de Stroop, y una dosis única de Citalopram no afectó el funcionamiento cognitivo en reposo en personas con CWAD. Sólo sin la ingesta de medicamentos la atención selectiva mejoró en respuesta al ejercicio, mientras que ambos medicamentos de acción central empeoraron el rendimiento cognitivo en respuesta a una serie de ejercicio aeróbico submáximo en personas con CWAD.

Cistanche puede actuar como antifatiga y potenciador de la resistencia, y estudios experimentales han demostrado que la decocción de Cistanche tubulosa podría proteger eficazmente los hepatocitos hepáticos y las células endoteliales dañadas en ratones nadadores que soportan peso, regular positivamente la expresión de NOS3 y promover el glucógeno hepático. síntesis, ejerciendo así eficacia antifatiga. El extracto de Cistanche tubulosa rico en glucósidos feniletanoides podría reducir significativamente los niveles séricos de creatina quinasa, lactato deshidrogenasa y lactato, y aumentar los niveles de hemoglobina (HB) y glucosa en ratones ICR, y esto podría desempeñar un papel antifatiga al disminuir el daño muscular. y retrasar el enriquecimiento de ácido láctico para el almacenamiento de energía en ratones. Las tabletas compuestas de Cistanche Tubulosa prolongaron significativamente el tiempo de natación con carga de peso, aumentaron la reserva de glucógeno hepático y disminuyeron el nivel de urea sérica después del ejercicio en ratones, mostrando su efecto antifatiga. La decocción de Cistanchis puede mejorar la resistencia y acelerar la eliminación de la fatiga en ratones que hacen ejercicio, y también puede reducir la elevación de la creatina quinasa sérica después del ejercicio de carga y mantener normal la ultraestructura del músculo esquelético de los ratones después del ejercicio, lo que indica que tiene los efectos. de potenciación de la fuerza física y antifatiga. Cistanchis también prolongó significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones envenenados con nitritos y mejoró la tolerancia contra la hipoxia y la fatiga.

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1. Introducción

Las personas con trastornos crónicos asociados al latigazo cervical (CWAD) se caracterizan por un dolor de cuello persistente que dura más de tres meses, como resultado de una lesión por latigazo cervical [1]. Otros síntomas asociados informados por personas con CWAD son problemas psicológicos, dificultades de concentración y atención y discapacidad [2–6].

Los problemas cognitivos asociados con una mayor discapacidad [6] y una menor calidad de vida [3] se perciben como muy debilitantes. Las personas con CWAD presentan alteraciones del funcionamiento cognitivo [3,6-10]. Sin embargo, los mecanismos subyacentes exactos que causan estas disfunciones cognitivas aún no están claros. La lesión cerebral traumática leve [11], la fatiga crónica [12], los litigios [12], la intensidad del dolor [7] y los signos indicativos de sensibilización central (CS) o dolor neoplásico [3,8,13] se han asociado con alteraciones cognitivas. en CWAD.

En particular, el dolor y la cognición comparten sustratos neuronales comunes y se modulan mutuamente de forma recíproca [14,15]. El dolor puede afectar negativamente el rendimiento cognitivo [14], y se han revelado asociaciones entre la disminución de la eficacia de la inhibición endógena del dolor y el deterioro del funcionamiento cognitivo en personas con dolor crónico con características sugestivas de SC [3,16]. En personas sanas, una inhibición endógena del dolor más eficiente se ha asociado con un mejor rendimiento cognitivo [3,8]. Por lo tanto, se puede plantear la hipótesis de que la inhibición endógena disfuncional del dolor, que se demuestra en CWAD en reposo y durante el ejercicio [17-19], impide capacidades cognitivas óptimas en CWAD [20].

Los neurotransmisores serotonina y norepinefrina tienen funciones moduladoras complejas en la señalización del dolor [21] y desempeñan un papel crucial en la inhibición endógena del dolor [22]. Por lo tanto, es probable que la desregulación de los sistemas de serotonina y norepinefrina sea en parte responsable del mal funcionamiento de las vías descendentes inhibidoras del dolor [21,23,24]. Además, los sistemas de serotonina y norepinefrina ejercen profundas influencias en diversas funciones cognitivas, como la atención, la vigilancia y la memoria [15,25-29]. En consecuencia, la desregulación de estas monoaminas puede estar implicada en los mecanismos subyacentes al deterioro cognitivo relacionado con el dolor, pero faltan investigaciones que exploren esta hipótesis.

Además, la activación de los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos orquestada por el cerebro también desempeña un papel clave en la hipoalgesia eficaz inducida por el ejercicio [30]. En personas sanas, una sola sesión de ejercicio produce hipoalgesia, mientras que puede aumentar el dolor en pacientes con signos de SC [18,31,32]. Además, el aumento de serotonina y norepinefrina inducido por el ejercicio [33] parece mediar la mejora del funcionamiento cognitivo después del ejercicio [34]. Una sola sesión de ejercicio aeróbico tiene efectos positivos sobre el rendimiento cognitivo en individuos sanos [9,35,36] y sobre la atención en pacientes con CWAD, como descubrió anteriormente nuestro grupo de investigación [9].

Para desentrañar la naturaleza biológica del deterioro cognitivo relacionado con el dolor, el primer objetivo fue examinar el efecto aislado de la activación de las vías descendentes serotoninérgicas o noradrenérgicas sobre el funcionamiento cognitivo basado en el rendimiento en personas con CWAD mediante el uso de una dosis única de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. ISRS) y un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina (NRI), respectivamente. El segundo objetivo fue investigar el efecto de la activación de las vías descendentes serotoninérgicas o noradrenérgicas sobre el funcionamiento cognitivo post-ejercicio en personas con CWAD. Nuestra hipótesis es que la activación de las vías descendentes serotoninérgicas y/o noradrenérgicas mejoraría el funcionamiento cognitivo tanto en reposo como en respuesta al ejercicio en personas con CWAD.

2. Materiales y métodos

2.1. Diseño y entorno del estudio

Este estudio comprendió un estudio cruzado, controlado, aleatorizado, doble ciego que comparó tres condiciones; (1) sin ingesta de medicamentos (condición inicial), (2) después de la ingesta de 20 mg de citalopram (ISRS) y (3) después de la ingesta de 40 mg de atomoxetina (NRI selectivo) (Figura 1). Este estudio tuvo lugar en el Departamento de Medicina Física y Fisioterapia del Hospital Universitario de Bruselas (Bélgica). El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario de Bruselas/Vrije Universiteit Brussel y cumplió con la Declaración de Helsinki. Los medicamentos del estudio se produjeron de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación. Todos los participantes fueron informados detalladamente sobre los procedimientos del estudio y firmaron un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el estudio. Este estudio se registró en ClinicalTrials.gov (N.º de identificador NCT01601912) y se informa mediante la extensión de la declaración CONSORT a ensayos cruzados aleatorios [37] (Materiales complementarios).

El cálculo anterior del tamaño de la muestra se realizó con G*Power 3.1.5 y se basó en los resultados de un estudio de Cook et al. [38] sobre el efecto de una única serie de ejercicio submáximo sobre el rendimiento cognitivo en personas con síndrome de fatiga crónica, con y sin fibromialgia comórbida (una afección que se superpone parcialmente con CWAD), que encontró un pequeño valor parcial de η2 de 0. 04. Reveló que un tamaño de muestra de 25 participantes proporcionaría un 81% de potencia con=0.05 para detectar una diferencia estadísticamente significativa en el rendimiento cognitivo antes del ejercicio versus después del ejercicio.

2.2. Participantes

Se reclutó a personas con CWAD a través del Departamento de Medicina Física y Fisioterapia y del Departamento de Medicina de Emergencia del Hospital Universitario de Bruselas a través de las redes sociales, anuncios y un grupo de apoyo a los pacientes.

Los participantes eran elegibles si tenían dolor de cuello persistente que durara al menos tres meses como resultado de un accidente automovilístico o un evento traumático clasificable como WAD I, II o III según los criterios del Quebec Task Force [39]. Todos los participantes tenían entre 18 y 65 años. Los criterios de exclusión incluyeron: (1) cumplimiento inicial de los criterios del Grupo de Trabajo de Quebec de grado IV de WAD [39]; (2) estar embarazada o hasta un año después del parto; (3) no ser hablante nativo de holandés; (4) discapacidad intelectual; (5) otras comorbilidades que podrían explicar el dolor; (6) pérdida del conocimiento debido a la lesión por latigazo cervical; (7) presencia de trastornos psiquiátricos, metabólicos, ortopédicos, cardiovasculares o inflamatorios, y (8) presencia de deterioro cognitivo fingido (es decir, simulación). Para detectar esto último, los participantes potenciales tuvieron que completar la prueba de memoria de elementos Rey 15-para fingir durante su visita inicial al estudio [40]. La descripción de esta prueba se puede encontrar en un estudio previo de nuestro grupo de investigación [9].

Los pacientes incluidos recibieron instrucciones de suspender el uso de analgésicos opioides, antidepresivos y medicamentos antiepilépticos dos semanas antes de participar en el estudio. En cada día de la evaluación, se pidió a los participantes que se abstuvieran de tomar analgésicos no opioides y agentes bloqueadores betaadrenérgicos; no consumir cafeína, alcohol y nicotina; y no realizar esfuerzos físicos. Los pacientes pudieron tomar analgésicos no opioides durante el período de tres semanas del estudio, pero no en los días de evaluación.

2.3. Procedimiento

Las evaluaciones iniciales se realizaron el primer día de la prueba sin ingesta de medicación. Posteriormente, el rendimiento cognitivo se examinó mediante dos pruebas cognitivas basadas en el rendimiento (tarea de Stroop seguida de tarea de vigilancia psicomotora (PVT)). Estas pruebas se administraron antes y después de un único ejercicio aeróbico submáximo. Las pruebas cognitivas se realizaron entre 11 y 20 minutos después del ejercicio porque esto produce los mayores efectos positivos de un solo ejercicio sobre el rendimiento cognitivo [35].

Después de la evaluación inicial, un investigador independiente que no participó en el estudio asignó aleatoriamente a los participantes a uno de los dos grupos (grupo 1=día 8: NRI selectivo + día 15: ISRS y grupo 2=día 8 : ISRS + día 15: NRI selectiva (ver Figura 1)) según una lista de aleatorización generada por computadora (http://www.randomization.com, consultada el 22 de febrero de 2023). La aleatorización se ocultó mediante sobres cerrados y opacos. El día 1, los participantes recibieron su primera dosis única de medicamento (a ciegas) para el día 8 e instrucciones sobre su administración (ver Administración de medicamentos). Una semana después de las evaluaciones iniciales, se invitó a todos los participantes por segunda vez (día 8) y se realizaron las mismas evaluaciones que el día 1. Luego, también recibieron su segunda dosis única de medicamento (ciega) para el día 15. como instrucciones sobre su administración (ver Administración de medicamentos). Una semana después de la segunda evaluación, los participantes visitaron la universidad por tercera vez (día 15) y se realizaron las mismas evaluaciones que el día 8. Por tanto, el período de lavado fue de 7 días. Después de la evaluación final, se examinó el éxito del cegamiento de los participantes y del evaluador pidiéndoles a ambos que indicaran la asignación del grupo, incluido el porcentaje de certeza. Se monitorearon los motivos del retiro del estudio.

2.3.1. Administración de medicamentos

Para garantizar concentraciones máximas en el momento de la prueba, se indicó a todos los participantes que tomaran citalopram (20 mg por vía oral; Citalopram Sandoz®) durante cuatro horas y atomoxetina (40 mg por vía oral; Strattera®) durante una hora y media, respectivamente. antes del inicio programado de su próxima cita [41,42]. Se indicó a los participantes que no ingirieran alimentos 30 minutos antes y después de la ingesta del medicamento para garantizar que no se retrasara el logro de la concentración máxima. Ambas píldoras eran cápsulas transparentes de cubierta dura llenas de un polvo blanco seco. Las dosis del medicamento se basaron en la dosis diaria habitual de citalopram (20 mg por vía oral) y la dosis inicial diaria de atomoxetina (40 mg por vía oral) en adultos.

Investigaciones anteriores demostraron que una dosis única de citalopram o atomoxetina podría alterar el funcionamiento cognitivo en individuos y pacientes sanos [43–46].

El período de lavado fue de siete días. El intervalo de siete días entre los días de evaluación minimiza los efectos farmacológicos de arrastre dada la corta vida media de cada medicamento [47,48]. Una dosis oral única de citalopram y atomoxetina tiene, respectivamente, una vida media plasmática de aproximadamente 33 horas [49] y cinco horas [41,50].

2.3.2. Ejercicio aeróbico submáximo

El ejercicio aeróbico gradual submáximo agudo se realizó en un cicloergómetro (Kardiomed, Alzenau, Alemania), con el asiento ajustado adecuadamente para cada participante. Después de dos minutos en posición de reposo, se midió la frecuencia cardíaca en reposo del participante (monitor de frecuencia cardíaca Polar Electro Oy, Finlandia). La carga de trabajo comenzó con 25 W y se incrementó en 25 W cada minuto hasta que el participante alcanzó el nivel submáximo (es decir, frecuencia cardíaca objetivo, definida como el 75 % de la frecuencia cardíaca máxima prevista para la edad: (220 − edad) × 0,75). Se pidió a los participantes que pedalearan a un ritmo constante de aproximadamente 60 revoluciones por minuto (rpm). La frecuencia cardíaca se registró al final de cada minuto. El ejercicio finalizó cuando los participantes alcanzaron su frecuencia cardíaca objetivo. El enfriamiento comprendió un minuto de ciclismo con una carga de trabajo de 25 W y una velocidad de 60 rpm. Esta prueba de índice de potencia aeróbica [51] es confiable como ejercicio submáximo en personas con dolor crónico [52].

2.4. Características demográficas y medidas autoinformadas

Se cuestionaron las características demográficas y el uso de medicamentos. Además, se anotó el momento de las pruebas cognitivas.

Se utilizó el Índice de discapacidad del cuello (NDI) para investigar los niveles de discapacidad relacionados con el dolor de cuello (0–100) [53,54]. El NDI es válido y fiable para personas con dolor de cuello crónico [55,56].

Los participantes tuvieron que indicar sus niveles actuales de fatiga dibujando una línea vertical en una escala analógica visual (EVA) de {{0}} mm. Esta EVA se completó para cada día de prueba: antes de la primera realización de las pruebas cognitivas, inmediatamente después del ejercicio y 24 horas después del ejercicio para investigar los cambios en la fatiga post-esfuerzo. Trazar la línea en 0 mm indica que no hay fatiga, y trazar la línea en 100 mm representa una fatiga insoportable [57,58].

2.5. Función cognitiva basada en el desempeño

Para investigar la función cognitiva, los participantes realizaron la tarea Stroop y el PVT. Cada prueba comenzó con la presentación de instrucciones escritas. La realización de esta batería de pruebas cognitivas tomó entre 20 y 30 minutos. La tarea de Stroop y PVT se han descrito en detalle en nuestros estudios anteriores [3,9,59].

La tarea de Stroop [60] se utilizó para examinar la atención selectiva, el tiempo de reacción de elección y la inhibición cognitiva. Se utilizaron cuatro condiciones diferentes entremezcladas, a saber, incongruente (la palabra y el color de la tinta son diferentes), congruente (la palabra y el color de la tinta son iguales), categoría (nombres de animales escritos en un solo color) y cebado negativo inverso (por ejemplo, la palabra " rojo" que se muestra en fuente verde, seguido inmediatamente por la palabra "verde" que se muestra en fuente roja). El priming negativo es la condición en la que la respuesta que debe ignorarse en la primera presentación se convierte en la dimensión relevante posterior [61].

Para determinar la capacidad de inhibición cognitiva, el tiempo de reacción de Stroop de la condición congruente se resta del tiempo de reacción de Stroop de la condición incongruente [62]. De esta forma se calcula una puntuación de interferencia, que puede interpretarse como el subcomponente de inhibición cognitiva del funcionamiento ejecutivo. En análisis adicionales se utilizaron la puntuación de interferencia de Stroop, el tiempo medio de reacción de respuesta para respuestas correctas y la precisión para cada condición.

El PVT [63] se administró para evaluar la vigilancia o atención sostenida y el tiempo de reacción simple. Se pidió a los participantes que respondieran a un estímulo visual (un punto rojo en una pantalla negra) que aparecía en el medio de la pantalla en intervalos aleatorios entre estímulos que variaban de 2 a 10 segundos. Se indicó a los participantes que presionaran el botón del mouse con el pulgar lo más rápido posible cada vez que percibieran la aparición de la mancha roja. La prueba se almacenó como un lapso si el participante no respondía dentro de los 500 milisegundos. El tiempo medio de reacción PVT de las respuestas correctas y el número de lapsos PVT se registraron y utilizaron para análisis adicionales. El PVT tiene una buena fiabilidad test-retest [64].

2.6. Análisis estadístico

Los análisis estadísticos se realizaron con IBM®SPSS® Statistics 26.0. Primero, se verificó la normalidad de las variables demográficas y se verificó la distribución normal de los residuos de los modelos lineales mixtos. Para investigar la comparabilidad de la discapacidad relacionada con el dolor y las características de ejercicio entre todos los días de evaluación, se realizó un análisis de modelos mixtos lineales con intercepción aleatoria utilizando una matriz de covarianza de componentes de varianza y el factor "condición de medicación" con tres niveles (es decir, sin medicación, citalopram , y Atomoxetina) como un efecto fijo junto con una intersección aleatoria para cada paciente. Para investigar la comparabilidad de los niveles de fatiga entre y dentro de todos los días de evaluación, se realizó un análisis de modelos mixtos lineales de intersección aleatoria utilizando una matriz de covarianza de componentes de varianza con el factor "condición de medicación" con los mismos tres niveles y el factor "tiempo" con tres niveles (es decir, fatiga VAS antes del ejercicio, después del ejercicio, 24 h después del ejercicio) y "medicación x tiempo" como efectos fijos junto con una intersección aleatoria para cada paciente.

Además, se aplicó un análisis de modelos lineales mixtos similar con variables de rendimiento cognitivo como medidas de resultado, incluyendo "condición de medicación", "tiempo" y "condición de medicación x tiempo" como efectos fijos junto con una intersección aleatoria para cada paciente. Para cada parámetro de resultado, se aplicó un análisis de modelos lineales mixtos para revelar los efectos de interacción de grupo (es decir, condición de medicación) por tiempo (es decir, antes y después del ejercicio aeróbico). A continuación, se realizaron comparaciones por pares de las variables de rendimiento cognitivo para el factor "tiempo" (antes y después del ejercicio aeróbico) dentro de cada condición de medicación y para el factor "condición de medicación" antes del ejercicio aeróbico utilizando una corrección de Bonferroni para corregir comparaciones múltiples. Además, la aleatorización se incluyó como covariable en el modelo para probar la ausencia de un efecto de secuencia. p < 0.05 (bilateral) se consideró significativo.

Los tamaños del efecto de las diferencias medias en el rendimiento cognitivo entre el ejercicio previo y posterior dentro de cada condición de medicación y los tamaños del efecto de las diferencias medias en el rendimiento cognitivo entre la condición sin medicación y, respectivamente, las condiciones de citalopram o atomoxetina antes del ejercicio se calcularon como Cohen. d.

3. Resultados

3.1. Flujo de participantes, características del grupo y medidas autoinformadas

En el estudio se incluyeron veinticinco personas con CWAD (15 mujeres y 10 hombres). Trece participantes fueron asignados aleatoriamente al grupo de secuencia de atomoxetina-citalopram (grupo 1) y 12 participantes fueron asignados al azar al grupo de secuencia de citalopram-atomoxetina (grupo 2). En este estudio cruzado no se presentan efectos de secuencia, período o arrastre de primer orden. Los datos demográficos y el uso de medicamentos se presentan en la Tabla 1. Sólo un participante tomó un antidepresivo (Redomex®), pero la ingesta de medicamentos se suspendió dos semanas antes de participar en el estudio. Los niveles de discapacidad y fatiga relacionados con el dolor se presentan en la Tabla 2. Se informaron niveles de discapacidad moderados relacionados con el dolor comparables en todos los días de evaluación (p > 0.05). Además, los niveles de fatiga no fueron significativamente diferentes antes, inmediatamente después y 24 h después del ejercicio dentro de cada uno de los tres días de evaluación ni entre todos los días de evaluación (p > 0,05).

El éxito del cegamiento del evaluador fue del 100%, mientras que el éxito del cegamiento del paciente fue del 96%. La tasa de deserción fue del 16%. Seis pacientes no completaron todo el estudio, lo que provocó cinco abandonos durante el día de la prueba de citalopram y tres abandonos durante el día de la prueba de atomoxetina. Los motivos para retirarse del estudio se presentan en la Figura 1. No se demostró ninguna simulación entre los participantes. Además, no se informaron daños ni efectos no deseados por la ingesta de medicamentos.

3.2. Ejercicio aeróbico submáximo

Los resultados de las características del ejercicio aeróbico submáximo medidas durante el inicio, después de la ingesta de citalopram y atomoxetina, se enumeran en la Tabla 2. Se revelaron diferencias significativas con respecto a la frecuencia cardíaca en reposo media estimada (intervalo de confianza (IC) del 95%) entre ningún medicamento y atomoxetina. condición y con respecto al tiempo medio estimado (IC del 95 %) de duración del ciclo y la carga de trabajo máxima entre los días de evaluación de citalopram y atomoxetina (p < 0.05).

3.3. El efecto aislado de una dosis única de un ISRS o un NRI selectivo sobre el rendimiento cognitivo en reposo en personas con CWAD

Based on the pairwise comparisons of the linear mixed models analysis, after the intake of Atomoxetine, choice reaction time significantly improved for one Stroop condition (faster Stroop reaction time congruent) compared to the no medication test day (p=0.048, Cohen's d=−0.37) (Figure 2; detailed statistics presented in Table 3). No other significant differences in the results of the cognitive tests pre-exercise were found between the no medication condition on the one hand and the Citalopram or Atomoxetine condition on the other hand (p>0.05).

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