Interacciones hierba-fármaco mediadas por carboxilesterasas: una revisión sistemática

Para más información:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Instituto de Investigación de Medicina Integrativa Interdisciplinaria, Universidad de Medicina Tradicional China de Shanghái, Shanghái, China.

2 Facultad de Ciencias Médicas Básicas, Universidad de Medicina Tradicional China de Shanghái, Shanghái, China.

Reflejos

Esta revisión resumió el progreso reciente en las interacciones hierba-fármaco (HDI) mediadas por carboxilesterasas humanas (hCE). Las funciones clave de las hCE en el metabolismo de los fármacos, las capacidades inhibidoras y el mecanismo de inhibición de una variedad de extractos de hierbas y constituyentes de hierbas contra las hCE se han resumido bien. Además, los autores destacan los desafíos y las perspectivas de futuro en este campo. Toda la información y los conocimientos que se presentan aquí serán muy útiles para que los farmacólogos comprendan más a fondo las interacciones entre los componentes de las hierbas y las hCE, así como para que los médicos clínicos utilicen razonablemente las hierbas medicinales para aliviar la toxicidad de los medicamentos asociada a las hCE o evitar la aparición de hCE clínicamente relevantes. -HDI mediados.

Cistanche es un tipo de medicina Herba y tiene muchas funciones.

Resumen

Las esterasas participan en el metabolismo de ~10 por ciento de los fármacos clínicos que contienen enlaces éster o amida, pero las interacciones fármaco/hierba-fármaco mediadas por esterasas (DDI o HDI) no se han revisado en profundidad. Las carboxilesterasas (CE), las más Las abundantes esterasas expresadas en el órgano metabólico de los mamíferos juegan un papel fundamental en la hidrólisis de una variedad de ésteres endógenos y xenobióticos. En el cuerpo humano, se identificaron y estudiaron ampliamente dos carboxilesterasas predominantes, incluidas hCE1 y hCF2, durante la última década. Se ha encontrado que estas dos enzimas tienen actividad hidrolítica frente a una variedad de ésteres endógenos y fármacos que contienen ésteres. Estudios recientes han demostrado que una fuerte inhibición de las hCE puede ralentizar la hidrólisis de los sustratos de las CE. que pueden afectar sus propiedades farmacocinéticas y, por lo tanto, desencadenar DDL o HDl potenciales. Durante la última década, se han encontrado muchos extractos de hierbas y constituyentes de hierbas con fuertes efectos inhibidores contra los CE, y sus riesgos potenciales en las interacciones entre las hierbas y los medicamentos (HDl) también han llamado mucho la atención. Esta revisión se centró en el progreso reciente en las interacciones entre hierbas y fármacos mediadas por hCE. Las funciones de las hCE en el metabolismo de los fármacos, las capacidades inhibitorias y el mecanismo de inhibición de una variedad de extractos de hierbas y constituyentes de hierbas contra las hCE se han resumido bien. Además, los autores destacan los desafíos y las perspectivas futuras en este campo. Toda la información y los conocimientos presentados en esta revisión serán muy útiles para que los farmacólogos comprendan más profundamente las interacciones metabólicas entre los constituyentes herbales y las hCE, así como para que los médicos clínicos puedan uso razonableherbariomedicamentospara aliviar la toxicidad del fármaco asociada con hCE o evitar la aparición de HDI clínicamente relevantes mediados por hCE.

Palabras clave: carboxilesterasas humanas (CE), hCE1. hCE2, interacciones hierba-fármaco. inhibidores naturales

Fondo

Las enzimas metabolizadoras de fármacos (DMEs) juegan un papel fundamental en la eliminación metabólica de fármacos u otros compuestos xenobióticos al convertir moléculas lipófilas en metabolitos más solubles en agua, que pueden excretarse fácilmente a través de lariñóno aclaramiento biliar. La inhibición o inducción de DME puede afectar las propiedades farmacocinéticas de los fármacos terapéuticos y, por lo tanto, desencadenar interacciones farmacológicas/hierba-fármaco clínicamente relevantes (DDI o HDI)[1-4]. Las agencias reguladoras, como la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), han emitido pautas para la industria sobre la evaluación de los potenciales de inhibición de los medicamentos en desarrollo en los DME humanos clave antes de la aprobación [5, 6]. El metabolismo de los fármacos se divide en reacciones de fase I y fase II. En las reacciones de fase I, los grupos polares se introducen en las moléculas mediante oxidación, reducción e hidrólisis. En las reacciones de fase II, los metabolitos de la fase I o los propios compuestos originales experimentan reacciones de conjugación con restos hidrofílicos que incluyen ácido glucurónico, sulfato, glutatión o aminoácidos. Entre todos los DME conocidos involucrados en las reacciones de fase I, las enzimas del citocromo P450 (CYP) juegan un papel crucial en el metabolismo de los fármacos, seguidas por las esterasas, que contribuyeron al metabolismo de ~10 por ciento de los fármacos clínicos que contienen enlaces éster o amida. Durante la última década, los DDI o HDI mediados por CYP se han resumido bien en varias revisiones, pero las interacciones entre fármacos/hierbas-fármacos mediadas por esterasas no se han revisado en profundidad [5].

Las esterasas pertenecen a la familia de enzimas serina hidrolasa, que comparten un mecanismo catalítico conservado que incorpora un nucleófilo de serina clave dentro de una tríada catalítica. Como su nombre lo indica, las esterasas catalizan la hidrólisis de numerosos compuestos con enlaces éster/amida en el correspondiente alcohol y ácido carboxílico y, por lo tanto, desempeñan funciones cruciales en una amplia gama de procesos fisiológicos y patológicos, como el metabolismo de xenobióticos, la homeostasis de lípidos, el cáncer y la diabetes. y obesidad [7,8]. En los mamíferos, las carboxilesterasas (CE) son las esterasas más abundantes en el órgano metabólico (como el hígado, el intestino y el riñón), que desempeñan un papel fundamental en la hidrólisis de una variedad de ésteres endógenos y xenobióticos y se han estudiado ampliamente durante el última década [9]. En el cuerpo humano, la carboxilesterasa humana 1 (hCE1) y la carboxilesterasa humana 2 (hCE2) son dos mediadores clave responsables del metabolismo hidrolítico de varios xenobióticos de éster, incluidos los fármacos de éster (como oseltamivir, clopidogrel, irinotecán y capecitabina) y sustancias tóxicas ambientales ( como los piretroides) [9, 10]. La CE1 humana y la CE2 humana comparten una identidad de secuencia de aminoácidos del 47 por ciento, pero estas dos enzimas exhiben una distribución y especificidad de sustrato extremadamente diferentes. Generalmente, hCE1 se expresa abundantemente en los hepatocitos y adipocitos humanos, con cantidades menores en losriñón, monocitos,pulmón, intestino, testículos, corazón y macrófagos. Por el contrario hCE2 se expresa principalmente en el intestino delgado y el colon y también es detectable en el riñón, el hígado, el corazón, el cerebro y los testículos. CE1 y CE2 humanos también exhiben distintas especificidades de sustrato. En general, hCEl prefiere hidrolizar los sustratos de éster con un grupo alcohólico pequeño y un grupo acilo grande y voluminoso, como enalapril, oseltamivir, imidapril, clopidogrel, meperidina, éster metílico de D-luciferina y las drogas ilegales heroína y cocaína [9]. . Por el contrario, CE2 prefiere hidrolizar ésteres con un grupo alcohol relativamente grande y un grupo acilo pequeño, como irinotecán, prasugrel, capecitabina, flutamida y diacetato de fluoresceína [8].

La inhibición de hCE puede ralentizar la hidrólisis de los fármacos sustrato de hCE in vivo y, por lo tanto, modular sus efectos farmacológicos y toxicológicos. Por ejemplo, el clopidogrel, uno de los agentes antiplaquetarios prescritos con mayor frecuencia, la mayoría del cual puede hidrolizarse rápidamente a un metabolito inactivo por hCE1 hepático, solo una pequeña proporción del cual puede ser activado por CYP para formar 2-oxo- clopidogrel, seguido de conversión al metabolito activo [11-14]. La administración conjunta con inhibidores de hCE1 puede bloquear parcialmente la vía hidrolítica de clopidogrel, mientras que aumentarán las tasas de formación del metabolito activo a través de la bioactivación mediada por CYP, lo que puede aumentar la exposición al metabolito activo de clopidogrel y potenciar sus efectos antiplaquetarios. Además, el irinotecán, un fármaco sustrato de hCE2, podría desencadenar una diarrea tardía grave debido a la sobreproducción de SN-38(el metabolito hidrolítico del irinotecán) en el intestino delgado. La administración conjunta con potentes inhibidores de hCE2 puede mejorar la CPT{{11 }} asociados con diarrea potencialmente mortal en los pacientes y, por lo tanto, mejoran la calidad de vida del paciente [15-18]. Con este objetivo en mente, se han desarrollado muchos inhibidores de hCE2 para aliviar la toxicidad inducida por irinotecán o prolongar la vida media de los fármacos sustrato de hCE2.

Las funciones clave de los CE tanto en la salud humana como en el metabolismo xenobiótico despiertan un gran interés en el descubrimiento de inhibidores de los CE para modular el metabolismo endógeno o para mejorar los resultados de los fármacos de éster administrados a los pacientes, así como para evitar los riesgos potenciales de DDI o HDI. Durante la última década, se desarrolló un panel de sustratos de sonda óptica específicos de isoforma, que facilitó en gran medida la detección y caracterización de alto rendimiento de los moduladores de CE y las investigaciones sobre DDI o HDI asociados con hCE [19-22]. Con la ayuda de estos sustratos de sonda óptica recientemente desarrollados, los efectos inhibitorios de los extractos de hierbas y sus constituyentes sobre las hCE se han investigado a fondo [9]. Teniendo en cuenta que los medicamentos a base de hierbas se usan ampliamente en los países de Asia para el tratamiento de diversas enfermedades en las clínicas, es necesario investigar las interacciones metabólicas de los compuestos a base de hierbas con las hCE antes del uso combinado de medicamentos a base de hierbas y fármacos clínicos. Con la intención de mejorar el conocimiento del lector sobre los HDI asociados con las hCE, en este documento se han resumido bien las funciones de las hCE en la eliminación de fármacos, los efectos inhibitorios de los medicamentos a base de hierbas, los potenciales de inhibición y el mecanismo de acción de los compuestos a base de hierbas contra las hCE. revisión. Toda la información y los conocimientos presentados en esta revisión serán muy útiles para la comprensión profunda de las interacciones entre los constituyentes a base de hierbas y las hCE, así como para que los médicos clínicos hagan un uso razonable de las hierbas medicinales para aliviar la toxicidad del fármaco asociada a las hCE o evitar la aparición de efectos clínicamente relevantes. HDI mediados por hCEs.

Fármacos sustrato de CE humanos

Las CE humanas son enzimas clave de la superfamilia de las serina hidrolasas, que catalizan de manera eficiente la hidrólisis de una variedad de productos farmacéuticos que contienen éster/amida [23-25]. Es ampliamente reconocido que la función de las hCE puede influir en la administración de fármacos.metabolismoy resultados clínicos. En esta revisión, describimos los fármacos sustrato conocidos de hCE1 y hCE2 y destacamos la relevancia de las funciones de las hCE para la farmacoterapia contemporánea [26, 27].

Como una de las enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I más importantes, hCE1 participa en la desintoxicación de toxinas y el metabolismo de fármacos (Tabla 1). Por un lado, hCE1 media en la activación metabólica de muchos profármacos (como temocapril, oseltamivir, sacubitrilo, etc. )[27. Por otro lado, hCE1 promueve la inactivación metabólica y el aclaramiento de algunos fármacos esterificados (como clopidogrel, metilfenidato, cocaína, etc.). Un estudio reciente informó que una nueva clase de medicamentos anticancerígenos prometedores

compuestos fosfono-no esteroideos,anti-inflamatorio(NSAID de fósforo), también son inactivados por hCEL y los inhibidores de hCEL mejorarán la eficacia de estos fosfo-NSAID tanto in vitro como in vivo. En cuanto a hCE2, se ha informado que es responsable de la activación de varios profármacos antitumorales, por ejemplo, CPT-11 y LY2334737 (Tabla 1) [28]. En realidad, se ha informado que muchos factores, incluidos los fármacos, los factores genéticos y el estado de la enfermedad, pueden causar diferencias en los individuos y los tejidos tanto en la expresión como en la función de hCE1 y hCE2, e influir aún más en los resultados clínicos de los fármacos sustrato de hCE [29].

El factor genético fue uno de los factores ampliamente estudiados que afectan los resultados clínicos de los fármacos sustrato de los CE [44, 45]. Durante la última década, se informó una gran cantidad de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la base de datos NCBI SNP. En particular, las frecuencias de alelos y haplotipos de los SNP conocidos mostraron diferencias significativas entre los diferentes grupos étnicos. Por ejemplo, las variantes D260fs y G143E fueron dos SNP funcionales importantes en poblaciones caucásicas, mientras que estos dos polimorfismos genéticos CES1 no se encontraron en una población coreana. Hasta ahora, se han informado muchas variantes genéticas funcionales de CES1 y CES2, que pueden estar asociadas con la diferencia individual en las respuestas a la farmacoterapia contemporánea [10,46-49]. El clopidogrel es un profármaco ampliamente utilizado para inhibir la agregación plaquetaria. Después de la administración oral, más del 85 por ciento del clopidogrel puede hidrolizarse rápidamente a su ácido carboxílico (un metabolito inactivo) por hCE1.Zhu et al. Informaron que las variantes G143E y D260fs de CES1 disminuyeron la actividad de hCE1, lo que perjudicó el metabolismo de clopidogrel [46][10]. La aspirina es un agente antiplaquetario que se usa con frecuencia para la prevención de eventos cerebrovasculares y cardiovasculares. La aspirina también es un fármaco sustrato de CE que se hidroliza principalmente por CE2 gastrointestinal para formar su metabolito hidrolítico activo. Tang et al. informaron que la variante A139T de CES2 disminuyó la actividad de CES2 humana y, por lo tanto, disminuyó la hidrólisis de la aspirina [46]. También se ha informado de la asociación entre los SNP en el gen CES2 humano y la hidrólisis de CPT-11 [48,50]. Entre los voluntarios japoneses, las variantes rs72547531 y rs72547532 de CES2 se asociaron con una actividad CE2 humana disminuida y una actividad de hidrólisis de CPT-11 reducida in vivo. [48] ​​Además, el estado de la enfermedad también puede afectar la expresión o la función de los CE y la respuesta al fármaco. Xu et al recolectaron y analizaron 18 tipos de tumores, encontraron 2 tipos (tumor de vesícula biliar y linfoma) que no expresaban hCE2, 5 tipos expresaban hCE2 débil y 11 tipos expresaban niveles de hCE2 de moderados a altos. Además, la proteína CE2 fue muy variable entre las muestras de hígado, con un rango de 15-veces en el citosol y un rango de 3-veces en las fracciones de microsomas. Más importante. La expresión de la proteína hCE2 microsomal hepática se correlacionó significativamente con la activación del irinotecán a SN-38 [51]. LY2334737 es un profármaco oral del agente anticancerígeno clínicamente eficaz gemcitabina. La hidrólisis de LY2334737 a gemcitabina está mediada por hCE2. Un estudio reciente mostró que la expresión celular de hCE2 confiere sensibilidad al profármaco [43]. Dado que estas dos enzimas desempeñan funciones cruciales en la hidrólisis de una variedad de ésteres endógenos y fármacos que contienen ésteres, la fuerte inhibición de las CE humanas puede ralentizar la hidrólisis de los sustratos de las CE, lo que puede afectar sus propiedades farmacocinéticas y, por lo tanto, desencadenar la activación potencial de fármacos/hierbas. -interacciones con la drogas.

Interacciones hierba-fármaco mediadas por CES

Como una clase importante de enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I, las hCE desempeñan un papel clave en la desintoxicación de toxinas y el metabolismo de fármacos. Dado que se ha informado que la actividad catalítica de las CE afecta la eficacia y los resultados clínicos de numerosos fármacos esterificados, la potente inhibición de las hCE por parte de los ingredientes de la hierba puede dar lugar a interacciones entre la hierba y el fármaco. Por lo tanto, los extractos de hierbas o constituyentes de hierbas informados que muestran una potente inhibición hacia las CE se resumen y discuten en la siguiente sección.

Extractos de hierbas con actividad de inhibición de CE

Varios estudios han investigado los efectos inhibidores de los extractos de hierbas sobre la actividad de las hCE. Los extractos de hierbas que muestran efectos inhibitorios sobre las hCE se enumeran en la Tabla 2. La corteza de raíz de morera blanca (WMR) es una hierba china comestible utilizada para el tratamiento de la inflamación, la nefritis y el asma. El extracto etanólico de WMR mostró fuertes efectos inhibidores contra hCE2 y el valor IC50 30,32 ug/mL【52】. El extracto crudo de Fructus Psoraleae (FP) también mostró un efecto inhibidor significativo hacia la hidrólisis de FD mediada por hCE2-, y la actividad catalítica de hCE2 podría inhibirse completamente a una concentración de 12 ug/mL mientras que el extracto de FP en etanol mostró efectos inhibidores relativamente débiles hacia hCEI a la misma dosis. Los efectos inhibitorios sobre hCE2 por diferentes extractos de Salvia miltiorrhiza ("Danshen") preparados con agua caliente, acetona o etanol al 56 por ciento. Como se resume en la Tabla 2, los extractos de solventes orgánicos de las raíces de "Danshen" exhibieron la inhibición más fuerte hacia hCE2 con un valor de IC50 determinado tan bajo como 160 ng/ml [53], lo que sugiere que los potentes inhibidores de hCE2 están presentes en la acetona o la "Danshen etanólica". extractos de "raíz". Vale la pena señalar que el extracto de acetona de la "raíz de Danshen" es capaz de reducir la sensibilidad de las células U373G que expresan hCE2 al irinotecán, lo que sugiere que los inhibidores de hCE2 de la "raíz de Danshen" son permeables a las células y pueden modular SN{{ 22}} producción in vivo. Otro estudio encontró que la hierba de San Juan, el cohosh negro y el extracto de raíz de jengibre podrían potencialmente inhibir la biotransformación del irinotecán mediada por EC. Como se muestra en la Tabla 2, lainhibicióncapacidadde estos extractos de hierbas se clasificó como cohosh negro > jengibre > hierba de San Juan [54]. Además, Li et al han recopilado y evaluado sistemáticamente los efectos inhibidores de 100 extractos de hierbas sobre hCE2 usando FD como sustrato de sonda (Tabla 3), lo que proporciona información importante para estudios posteriores sobre los componentes de hierbas con hCE.inhibiciónactividad [55].

Inhibición de compuestos herbales en CE humanos

Flavonoides. Los flavonoides son compuestos polifenólicos que se encuentran ampliamente distribuidos en vegetales, frutas y bebidas, como el té y el vino, que cumplen propiedades farmacológicas. Estudios recientes han demostrado que algunos flavonoides naturales, incluidos 5,6-dihidroxiflavona, hispidulina, eupatilina, isorhamnetina y apigenina 7-O-metil éter, son potentes inhibidores de hCE2 [56], mientras que la nevadensina, un abundante La constitución natural de Lysionotus pauciflorus Maxim., es un inhibidor relativamente específico de hCE1 [57]. Sun et al encontraron que los principales ingredientes de FP, incluidos neobavaisoflavone, corylifolinin, Corey Olin, psoralen, corylin y bavachinin, mostraron una fuerte inhibición de la actividad de hCE1 de una manera dependiente de la dosis [58]. Li et al han informado que los componentes principales de Fructus Psoraleae, la isobavachalcona, incluida la neobavaisoflavona, la bavachinina, el cortisol A y el bakuchiol, pueden inhibir potentemente la hidrólisis de FD mediada por hCE2-en HLM [55]. Tanto los gráficos de Lineweaver-Burk como los de Dixon demostraron que estos cinco flavonoides naturales contra hCE2 en HLM funcionaron como un inhibidor no competitivo contra la hidrólisis de FD mediada por hCE2-en HLM, con la K; valores evaluados como 3,89 μM, 1,64 μM, 1,12 μM,0,62 μM y 2,12 μM, respectivamente. Liu et al han identificado y caracterizado que los principales flavonoides en la corteza de la raíz de morera blanca son inhibidores de hCE2 naturales, utilizando análisis de huellas dactilares químicas combinados con ensayos de inhibición de hCE2 [52]. Sobre la base de los tiempos de retención de LC, los datos espectrales de UV y MS, tres componentes principales en la corteza de raíz de morera blanca se identifican de manera eficiente como SD (sanggenona D), KG (kuwanon G) y SC (sanggenona C). Los valores también de SD, KG y SC frente a CE2 en HLM se evaluaron como 1,09 uM, 1,14 uM y 1,02 uM, respectivamente 52]. Estos hallazgos son muy útiles para que los químicos médicos diseñen y desarrollen inhibidores de hCE2 de tipo flavonoide más potentes y altamente selectivos [64].

Triterpenoides. Los triterpenoides son un grupo diverso de productos naturales con amplia distribución, alta diversidad química e importantes propiedades farmacológicas. Zou et al recolectaron una serie de triterpenoides naturales y probaron suinhibitorioefectoscontra CE usando D-luciferina metil

(DME) y éster 6,8-dicloro-9,9-dimetil-7-oxo-7,9-dihidropiridina-2-ilo benzoato (DDAB) como sustrato óptico específico para hCE1 y hCE2, respectivamente. Después de la selección de estos triterpenoides naturales, se encontró que el ácido oleanólico (OA) y el ácido ursólico (UA) tenían fuertes efectos inhibidores sobre hCEI mientras mostraban efectos inhibidores débiles sobre hCE2 [59]. Se aislaron doce triterpenoides de protostano nuevos y diez conocidos del rizoma de Alismaorientale, mientras que cuatro de ellos (Alismanol B, 25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) mostraron actividades inhibidoras moderadas y fueron selectivos hacia las enzimas hCE2, con valores IC de 8,68, 4,72, 4,58 y 2,02 μM, respectivamente 【65】. Además, se estableció la cinética de inhibición de Alismanol F hacia hCE2-mediada por4-benzoil-N-butil-1,8-naftalimida (MPN) hidrólisis, y la K; el valor se determinó tan bajo como 1,76 μM usando un modelo de inhibición mixto.

Los ácidos grasos están presentes en muchos extractos de hierbas. Un trabajo reciente informó sobre la inhibición de la actividad de hCE utilizando monocitos/macrófagos THP1 y hCE mediante ácidos grasos. Cuervo et al. encontró que la mayoría de los ácidos grasos naturales inhibían fuertemente las actividades hidrolíticas de hCE1, con valores IC50 dentro del rango micromolar, y los ácidos grasos insaturados se mostraban mejorinhibitorioefectosen hCE1 que los saturados, pero no mostraron una fuerte inhibición hacia hCE2 (Tabla 4). Entre estos ácidos grasos probados, el ácido 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-eicosatetraenoico (ácido araquidónico, C20:4 ω6) mostró los efectos inhibidores más fuertes hacia hCE1, con un valor IC50 de 2 µM [60].

Otros Además de los compuestos mencionados anteriormente, también se han informado otros compuestos con capacidad de inhibición de carboxilesterasa. Wang et. al obtuvieron glucósidos fenólicos y monoterpenoides de las raíces del bracteolato de Euphorbia, todos ellos mostraron el efecto inhibitorio contra hCE2 por bioensayo de fluorescencia basado en MPN in vitro, con el inhibidor más fuerte escopoletina-7-O- -d-( 6'-galoil)-glucopiranósido (IC50 7.17 μM) [61]. La shikonina, un compuesto de naftoquinona natural derivado de la hierba Lithospermumerythrorhizon, se usa ampliamente por sus diversas actividades farmacológicas. Un estudio reciente muestra que la shikonina inhibe significativamente la actividad de CE2 cuando se utilizan FD y NCEN como sustratos [62]. Una investigación química de las raíces del ebracteolato de Euphorbia identificó dieciocho diterpenoides y glucósidos y la mayoría de ellos mostró efectos inhibidores moderados contra hCE2 [63]. Estudios recientes mostraron que algunas tanshinonas son potentes inhibidores de hCE tanto para hCE1 como para hCE2 in vitro, como tanshinone IIA y tanshinone I. Mientras tanto, su capacidad para afectar la inhibición intracelular de hCE2 se ensayó usando 4-metilumbeliferona acetato ({{20 }}MUA) como sustrato. Mediante el uso de células que expresan hCE2, se demostró que la tanshinona IIA y la tanshinona I pueden reducir la sensibilidad de las células a la CPT-11, debido a la reducción de la producción de SN-38 [53]. Un trabajo reciente demostró que la tanshinona IIA, la tanshinona I, la dihidrotanshinona y la criptotanshinona inhibieron irreversiblemente las hCE y pueden inactivar las CE humanas tanto in vitro como en sistemas de cultivo celular y pueden modular el metabolismo del fármaco esterificado oseltamivir [64].

Conclusión y perspectivas de futuro

Durante la última década, se han investigado a fondo las funciones clave de las hCE en la hidrólisis de una variedad de ésteres endógenos y xenobióticos. Teniendo en cuenta las funciones cruciales de las hCE en el metabolismo endógeno y xenobiótico, es necesario evaluar los efectos reguladores de los medicamentos clínicos y las hierbas medicinales sobre las hCE, y predecir los posibles efectos beneficiosos o indeseables de las interacciones hierba-endobiótico asociadas a las hCE o de las hierbas. interacciones farmacológicas (HDI). En los últimos diez años, los bioquímicos han logrado un avance significativo en el desarrollo de métodos ópticos prácticos y específicos.

sustratos para detectar hCE1 o hCE2 en sistemas biológicos complicados [66-69], que facilitan en gran medida la detección y caracterización de alto rendimiento de moduladores de hCE1 (como inhibidores, inactivadores, simuladores e inductores) y más investigaciones sobre HDI asociados con hCE . Con estos sustratos de sonda en las manos, los ensayos de inhibición o inducción de extractos de hierbas o constituyentes de hierbas en hCE en preparaciones de tejidos o sistemas vivos se pueden realizar de una manera más conveniente y eficiente. Hasta ahora, se han encontrado una variedad de extractos de hierbas y constituyentes de hierbas con actividad de inhibición de las hCE. Sin embargo, la mayoría de las investigaciones anteriores sobre la inhibición de las hCE se realizaron en microsomas hepáticos, y no se ha investigado bien la capacidad de todos los compuestos herbales informados para dirigirse a las hCE intracelulares y su potencia contra las hCE en los sistemas vivos. Por lo tanto, es urgentemente necesario construir métodos más prácticos para la detección y caracterización de los efectos inhibidores de los compuestos herbales dirigidos a las hCE intracelulares en sistemas vivos o in vivo [70]. Para aquellos extractos de hierbas con una fuerte actividad inhibidora de las hCE, es necesario identificar más a fondo los principales inhibidores naturales de las hierbas. En estos casos, el análisis de huellas dactilares químicas debe usarse en combinación con ensayos de inhibición basados ​​en fluorescencia; dicha estrategia se ha utilizado con éxito para identificar y caracterizar los inhibidores naturales de hCE2 en varios medicamentos a base de hierbas [55]. Además, para predecir mejor los HDI clínicamente relevantes asociados con las hCE, es muy necesario realizar una extrapolación in vitro-in vivo (IVIVE) usando datos confiables sobre seres humanos e inhibidores de las hCE, incluidos los parámetros fisiológicos de los pacientes particulares, la farmacocinética datos y constantes de inhibición de los principales inhibidores de hCE en tejidos humanos. En conjunto, los datos actualmente disponibles exigen estudios más profundos sobre las interacciones hierba-endobiótico asociadas con las hCE o las interacciones hierba-fármaco (HDI), como las funciones biológicas de las hCE en el metabolismo endógeno, la relevancia de las hCE para las enfermedades humanas, la respuesta de inhibidores de hCE en CE de mamíferos de varias especies, así como las interacciones entre hCE y sus ligandos. Todos estos estudios serán de gran ayuda para futuras investigaciones sobre los HDI asociados a hCE y las posibles consecuencias.

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