Capítulo 1: Protección renal con inhibidores de SGLT2: efectos en la enfermedad renal aguda y crónica

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Resumen

Propósito de la revisión: Esta revisión ofrece una evaluación narrativa crítica de la evidencia emergente de que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2(SGLT2) ejercen efectos nefroprotectores en personas con diabetes tipo 2.

Hallazgos recientes La clase de inhibidores de SGLT2 de agentes reductores de glucosa ha mostrado recientemente efectos beneficiosos para reducir la aparición y progresión de complicaciones renales en personas con y sin diabetes. Los ensayos clínicos aleatorizados y los estudios observacionales del "mundo real", en su mayoría con pacientes con diabetes tipo 2, han observado que el uso de un inhibidor de SGLT2 puede retardar la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG), reducir la aparición de microalbuminuria y retardar o revertir la progresión de la proteinuria.

Resumen: Los efectos nefroprotectores de los inhibidores de SGLT2 son efectos de clase observados con cada uno de los agentes aprobados en personas con una TFG normal o deteriorada. Estos efectos también se observan en individuos no diabéticos, delgados y normotensos, lo que sugiere que los mecanismos se extienden más allá de los efectos de reducción de glucosa, reducción de peso y reducción de la presión arterial que acompañan a su acción glucosúrica en pacientes con diabetes. Un mecanismo clave es una retroalimentación tubuloglomerular en la que los inhibidores de SGLT2 hacen que pase más sodio a lo largo de la nefrona: el sodio es detectado por las células de la mácula que actúan a través de la adenosina para contraer las arteriolas glomerulares aferentes, protegiendo así los glomérulos al reducir la presión intraglomerular. Otros efectos de los inhibidores de SGLT2 mejoran la oxigenación tubular y el metabolismo y reduceninflamación renaly fibrosis. Los inhibidores de SGLT2 no han aumentado el riesgo de infecciones del tracto urinario o el riesgo deLesión renal aguda. Sin embargo, no se recomienda la introducción de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con una TFG muy baja debido a una caída inicial de la TFG, y es prudente suspender la terapia si hay un evento renal agudo, hipovolemia o hipotensión.

Palabras clave: Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2(SGLT2).Enfermedad renal diabética.Enfermedad renal crónica. Albuminuria. enfermedad renal aguda

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Introducción

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2(SGLT2) son agentes hipoglucemiantes que eliminan el exceso de glucosa a través de un efecto glucosúrico al reducir la reabsorción de glucosa del filtrado renal[1,2e]. Desde la introducción del primer inhibidor de SGLT2 en 2012, la clase ha crecido para incluir canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina y ertugliflozina en Europa y las Américas, y se han establecido miembros adicionales de la clase en otras regiones (Tabla 1). Aunque están diseñados para reducir la hiperglucemia y ayudar a controlar el peso corporal en la diabetes tipo 2, ahora se reconocen más oportunidades terapéuticas para los inhibidores de SGLT2 para abordar las complicaciones cardiorrenales y las comorbilidades de la diabetes tipo 2.

Las preocupaciones iniciales sobre los inhibidores de SGLT2 se centraron en los posibles efectos perjudiciales sobre el sistema renal, en particular el aumento de las infecciones genitourinarias, el compromiso de la salud de la vejiga y el agravamiento de la lesión renal aguda [3]. También se observó con aprensión que la administración de un inhibidor de SGLT2 provocó una caída temporal en la tasa de filtración glomerular y provocó reducciones persistentes en el volumen plasmático y la presión arterial. Sin embargo, las observaciones durantecardiovascularLos ensayos de resultados y los estudios del mundo real han identificado efectos potencialmente ventajosos de los inhibidores de SGLT2 para reducir el riesgo de aparición y progresión de varias afecciones cardiovasculares y preservarFunción del riñón.

Esta revisión narrativa, que se basa en una extensa revisión de la literatura (Cuadro 1), ofrece una evaluación crítica de la evidencia emergente de las propiedades nefroprotectoras de los inhibidores de SGLT2. Recuadro 1 Estrategia de búsqueda de literatura y criterios de selección. Se realizaron búsquedas en MEDLINE, PubMed y Google Scholar de artículos publicados entre enero de 2010 y marzo de 2021 utilizando los términos 'inhibidor del transportador de sodio y glucosa', 'inhibidor de SGLT2 y los nombres genéricos de los inhibidores de SGLT2 individuales en combinación con el término 'enfermedad renal', ' lesión renal aguda, 'enfermedad renal crónica', 'función renal', 'diabetes y 'diabetes tipo 2'. Los estudios se seleccionaron si se realizaron en poblaciones humanas y/o describieron mecanismos clínicamente relevantes, se publicaron en inglés y proporcionaron información convincente. Se incluyeron informes de casos, editoriales, guías y estudios preclínicos cuando ofrecían información o interpretaciones no disponibles en otras fuentes.

Inhibición de SGLT2

El desarrollo de los inhibidores de SGLT2 se puede rastrear a partir de las observaciones del siglo XIX de que el glucósido florizina causaba glucosuria [4]. Los estudios preclínicos en la década de 1980 mostraron que el tratamiento con florizina podía controlar la hiperglucemia en ratas parcialmente pancreatectomizadas, pero la aplicación clínica esperaba análogos sintéticos que evadieran la degradación de la glucosidasa intestinal y ofrecieran una potencia y selectividad mejoradas para inhibir SGLT2 en lugar de SGLT1 [5,6].

SGLT2 se encuentra casi exclusivamente en las membranas luminales de las células epiteliales que revisten el primer y segundo segmento de los túbulos proximales, donde interviene en la reabsorción de la mayor parte (típicamente mayor o igual al 90 por ciento) de la glucosa filtrada (Fig. 1). SGLT1 en las membranas luminales de las células que revisten el tercer segmento (recto) de los túbulos proximales media la reabsorción de las bajas concentraciones de glucosa que quedan en el túbulo. SGLT1 es más abundante en las membranas apicales de los enterocitos, donde interviene en la captación de glucosa de la luz intestinal. Para evitar la interferencia con la absorción intestinal de glucosa, generalmente se ha preferido una alta selectividad para la inhibición de SGLT2 (Tabla 1). Sin embargo, la canagliflozina ejerce cierta supresión de SGLT1 y la sotagliflozina es un inhibidor de SGLT1/2: ambos agentes pueden retrasar la absorción intestinal de glucosa antes de ser absorbida o degradada, lo que ayuda al control glucémico prandial. Las cantidades de estos agentes que se absorben y se exponen al riñón, aunque inhiben SGLT2, son insuficientes para tener un efecto inhibidor sustancial sobre SGLT1 en los túbulos proximales.

Fig. 1 Sitios clave de acción de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa (SGLT). SGLT2 (codificado por el gen transportador de solutos slcSa2) se expresa casi por completo en la membrana luminal de las células epiteliales que recubren el primer y segundo segmento de los túbulos proximales. Es un cotransportador de alta capacidad que actúa con una estequiometría sodio-glucosa de 1:1 para mediar en la reabsorción de la mayor parte de la glucosa filtrada. SGLT1 (codificado por slcSal) se expresa en la membrana luminal de las células que recubren el tercer segmento (recto) de los túbulos proximales. Actúa con una estequiometría sodio-glucosa de 2:1 y tiene menor capacidad pero mayor afinidad que SGLT2 para recuperar bajas concentraciones de glucosa remanente en el túbulo. SGLT1 se expresa ampliamente y ocurre con mayor abundancia en las membranas apicales de los enterocitos en el intestino delgado, donde interviene en la captación de glucosa de la luz intestinal. Ambos transportadores son simportadores activos secundarios que dependen del gradiente de sodio creado por las bombas de Na más -K十-ATPasa en las membranas basolaterales que reducen la concentración de sodio intracelular. La glucosa que es absorbida por los cotransportadores de sodio-glucosa hacia las células del túbulo proximal y los enterocitos se elimina a través de las membranas basolaterales y hacia el intersticio a través de los transportadores facilitadores de glucosa (p. ej., GLUT1 y GLUT2)

La hiperglucemia de la diabetes significa que se filtran cantidades de glucosa mayores de lo normal desde los glomérulos hacia los túbulos proximales, y se reabsorben cantidades mayores, asociadas con una regulación al alza compensatoria de la expresión de SGLT2 y SGLT1 [9]. Sin embargo, el umbral renal para la glucosa a menudo se supera y la glucosuria aumenta con los inhibidores de SGLT2 que actúan mediante una inhibición competitiva reversible sin ser transportados ellos mismos [2e]. Se unen a los cotransportadores en la superficie luminal con mayor afinidad que la glucosa y con un tiempo de residencia de varios minutos. Por lo tanto, una concentración trivial (terapéutica) de un inhibidor de SGLT en el filtrado puede evitar la reabsorción de una gran cantidad (hasta aproximadamente 100 g/día) de glucosa filtrada. Aunque los inhibidores de SGLT2 reducen el umbral renal para la glucosa, su efecto glucosúrico es autolimitante, por lo que no conllevan el riesgo de hipoglucemia clínicamente significativa. Esto se debe a que, a medida que el inhibidor aumenta la glucosuria, esto reduce la glucosa en sangre, por lo que se filtra menos glucosa y suficientes transportadores activos (no inhibidos) pueden reabsorber (casi toda esta menor cantidad de glucosa, lo que evita que la glucosa en sangre disminuya por debajo de la euglucemia).

Reducción de glucosa y reducción de peso La actividad de los inhibidores de SGLT2 es independiente del estado de la insulina, es decir, no disminuye por la resistencia a la insulina o la falta absoluta de insulina, lo que permite reducir la glucosa en diabetes tipo 2 y tipo 1. La dependencia de la extensión de la hiperglucemia significa que la eficacia para reducir la glucosa es mayor en individuos con concentraciones de glucosa en sangre más altas y es especialmente útil para reducir las excursiones prandiales de glucosa. Los metanálisis de la reducción de HbAlc con inhibidores de SGLT2 en la diabetes tipo 2 han observado reducciones constantes de alrededor de 0,5 a 1 por ciento (6-11 mmol/mol) desde una línea de base de alrededor del 8 por ciento (64 mmol/mol). mol)[10-12]. Debido a que los inhibidores de SGLT2 tienen un mecanismo de acción diferente al de otros agentes hipoglucemiantes, se pueden usar en combinación con otros agentes, incluida la insulina, y a menudo pueden reducir la cantidad de insulina requerida en la diabetes tipo 2 y tipo 1 [13,14]. Sin embargo, los inhibidores de SGLT2 no pueden reemplazar la necesidad de suficiente insulina para mantener los requisitos metabólicos fundamentales. La reducción excesiva (o el retraso en el inicio) de la insulina suele ser el motivo de la cetoacidosis diabética (CAD) atípica (euglucémica) en la que la CAD ocurre sin hiperglucemia y, a veces, revela que un diagnóstico de diabetes tipo 2 es tipo 1 [15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg que continúa más allá de un año. La disminución de peso generalmente se atribuye a la pérdida de calorías a través de la glucosuria. tasa de filtración glomerular, fármaco hipoglucemiante GLD, evento cardiovascular adverso mayor MACE (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus), infarto de miocardio MI, cociente albúmina-creatinina en orina UACR. Los valores de MACE, muerte CV, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, todas las muertes y el compuesto renal son cocientes de riesgos instantáneos con intervalos de confianza del 95 por ciento.*Los compuestos renales variaron entre los ensayos: EMPA-REG reduce la masa adiposa, aunque la reducción del volumen plasmático también puede contribuir [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 días) eGFR de<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Efectos cardiovasculares

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 días) eGFR de<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Enfermedad renal diabética

Todos los tipos de diabetes están asociados con un mayor riesgo de deterioro de la función renal (referida como nefropatía diabética o enfermedad renal diabética (DKD)). Esto generalmente se reconoce por una enfermedad renal crónica progresiva (CKD) con una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73 m²） normalmente se duplica en la diabetes tipo 2 con ERC y puede superar los 3 ml/min/1,73 m² por año en personas con macroalbuminuria [29]. Los estudios observacionales sugieren que el 20-40 por ciento de las personas con diabetes tipo 2 incurren en una eGFR<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Los tratamientos convencionales (principalmente un control riguroso de la presión arterial con inhibidores de la ECA o ARB y un control intensivo de la glucosa en sangre) reducen la progresión de la ND, pero no han podido detener la progresión de la enfermedad. Una gran cantidad de evidencia emergente ahora sugiere que los inhibidores de SGLT2 pueden proteger contra la aparición de DKD y retrasar la progresión de la enfermedad de forma independiente y adicional al bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Enfermedad renal y uso de inhibidores de SGLT2

Debido a que una reducción en la TFG reduce la cantidad de glucosa administrada en los túbulos proximales, la eficacia glucosúrica (y, por lo tanto, la eficacia antihiperglucémica) de los inhibidores de SGLT2 disminuye aproximadamente en línea con una disminución de la TFG. En consecuencia, las etiquetas de los productos para los inhibidores de SGLT2 definen los valores de TFG. por debajo del cual se recomienda no iniciar ni continuar el tratamiento [35-38]. Con la creciente apreciación de que los inhibidores de SGLT2 no ponen en peligro la seguridad renal y ofrecen beneficios cardiorrenales, las indicaciones y los rangos de eGFR permitidos se han ampliado (Tabla 3) y varían entre países.

Criterios de valoración renales

El reconocimiento de que los inhibidores de SGLT2 podrían alterar el curso de la enfermedad renal diabética se vio inicialmente empañado por las observaciones a corto plazo centradas en la caída inicial de la TFGe. Esta caída suele ser de unos 5 ml/min/1,73 m², alcanzando un nadir en 1-2 semanas y volviendo lentamente a los valores previos al tratamiento en los próximos 3-9 meses (Fig. 2). Sin embargo, la evidencia de los ensayos a largo plazo en diabetes tipo 2, en particular los ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT) posteriores a la comercialización que se describen a continuación, indicaron que la TFGe disminuyó posteriormente a un ritmo más lento con el uso de un inhibidor de SGLT2 que en pacientes tratados con placebo. pacientes y que la albuminuria era menos grave.

Los criterios de valoración secundarios preespecificados en los CVOT evaluaron varias medidas individuales y compuestas de la función renal que incluyeron la progresión de la albuminuria (indicada por UACR), la duplicación de la creatinina sérica, la disminución de la eGFR (a cualquiera de<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) se redujo en un 38 % con el uso de empagliflozina, y también hubo reducciones significativas en el número de pacientes con una duplicación de la creatinina sérica, disminución de la eGFR a menos de o igual a 45 ml/min/1,73 m², y el inicio de la terapia de reemplazo renal.

El ensayo DECLARE-TIMI 58 encontró que el uso de dapagliflozina se asoció con una reducción del 47 % en un compuesto renal de una disminución sostenida de la TFGe mayor o igual al 40 % a<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

Un análisis combinado de los ensayos CANVAS y CANVAS-R (programa CANVAS) observó que el uso de canagliflozina redujo en un 40 % un compuesto renal de reducción sostenida (22 medidas consecutivas) (en un 40 % o más) en la necesidad de TFGe terapia de reemplazo renal o muerte por causas renales [43]. La progresión de la albuminuria (cambio de normal a micro o de micro a macroalbuminuria o aumento mayor o igual al 30 % en la microalbuminuria) se redujo con canagliflozina en un 27 %, y muchos de los pacientes que recibieron canagliflozina mostraron una reducción de micro o macro albuminuria.

En el ensayo VERTIS CV, el compuesto renal, que no incluía una medida de eGFR (duplicación de la creatinina sérica, inicio de la terapia de reemplazo renal o muerte por una causa renal), se redujo numéricamente en un 19 por ciento (no estadísticamente significativo) por uso de ertugliflozina [44]. Sin embargo, un análisis separado de un compuesto renal que comprende una reducción sostenida mayor o igual al 40 % en la TFGe, diálisis/trasplante renal o muerte renal observó una reducción del 34 % con ertugliflozina y, a los 5 años, la disminución de la TFGe fue significativamente menor (en 2,6 ml/min/1,73 m²) que con placebo. Además, a los 5 años, la ertugliflozina redujo la progresión de normal a microalbuminuria en un 21 % y aumentó la regresión de macro a micro y de macro o micro a normoalbuminuria en un 23 %.

Varios metanálisis de los datos renales de los CVOT anteriores y otros estudios han confirmado que los inhibidores de SGLT2 redujeron un compuesto de empeoramiento de la TFGe, la ERT o la muerte renal en aproximadamente un 33 % [46-48].

Ensayos en personas con deterioro del estado renal En los cuatro CVOT descritos anteriormente, los efectos beneficiosos del inhibidor de SGLT2 sobre los diversos parámetros renales fueron evidentes (en mayor o menor grado) independientemente del sexo, la etnia, la edad, el peso, la duración o la gravedad de la enfermedad. diabetes; presencia o ausencia de enfermedad cardiovascular; y eGFR basal o albuminuria basal. Sin embargo, en estos estudios, pocos pacientes tenían ERC avanzada (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 a<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

En CREDENCE, el 60 por ciento de los pacientes tenían una eGFR de<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{{0}} mg/g (mediana de UACR 927 mg/g). El compuesto renal (duplicación de la creatinina sérica, ESKD, muerte renal o muerte CV) fue un 30 por ciento más bajo con el uso de canagliflozina, y hubo una reducción significativa en la tasa de disminución de eGFR para aquellos que recibieron canagliflozina en comparación con placebo (-1.85±0.13 versus -4.59±0.14 ml/min/1.73 m² /año） Si estas diferentes tasas de disminución en la TFGe continuaran para dicha población (edad 63, TFGe 56 ml/min/1,73 m²), se calcula que los pacientes con canagliflozina tardarán más de 10 años en progresar hacia la ESKD. [49]. De hecho, en CREDENCE hubo un 32 % menos de casos de ESKD (eGFR de<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">o<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">o<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 días) eGFR de<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>o<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">o<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">