Capítulo 2: Protección renal con inhibidores de SGLT2: efectos en la enfermedad renal aguda y crónica
Jun 17, 2022
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Evidencia adicional de poblaciones con y sin diabetes
Los ensayos reducidos con DAPA-HF y EMPEROR (con dapagliflozina y empagliflozina respectivamente) incluyeron pacientes con y sin diabetes, a todos los cuales se les había diagnosticado insuficiencia cardíaca con HFrEF[22,23]. Aunque estos ensayos se centraron en los eventos cardiovasculares, informaron un menor deterioro de un compuesto renal con el uso del inhibidor de SGLT2, en particular una tasa más lenta de disminución de la TFGe para personas con y sin diabetes, independientemente del estado renal inicial (Tabla 4)[53 , 54].
Tabla 4 Grandes ensayos controlados aleatorios en los que se midieron los eventos renales en poblaciones mixtas de personas con y sin diabetes tipo 2 que fueron tratados con un inhibidor de SGLT2. Índice de masa corporal de BM, tasa de filtración glomerular estimada de TFGe, insuficiencia cardíaca HFrEF con fracción de eyección reducida, relación albúmina-creatinina en orina UACR. Los valores para el compuesto renal son cocientes de riesgos instantáneos con intervalos de confianza del 95 por ciento. *Los compuestos renales variaron entre los ensayos: DAPA-CKD, disminución mayor o igual al 50 por ciento en eGFR, etapa terminalenfermedad renalor renal or CV death: DAPA-HF,≥50% sustained (>28 días) disminución de la TFGe, enfermedad renal en etapa terminal o muerte renal: EMPEROR-Reducida, diálisis o trasplante renal o reducción sostenida de la TFGe mayor o igual al 40 por ciento o la TFGe<15 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline="" egfr="">30 ml/min/1,73 más TFGe<10 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline=""><30 ml/min/1.73="" m2.**decline="" in="" long-term="" rate="" of="" egfr.="" ***this="" value="" is="" a="" composite="" of="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" heart="" failure="" dapa-hf="" included="" patients="" with="" an="" egfr="" down="" to="" 30="" ml/min/1.73="" m²（mean="" 66="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" noted="" that="" the="" renal="" composite="" (≥50%="" sustained="" decline="" in="" egfr,="" eskd="" or="" renal="" death)was="" numerically="" lower(by="" 39%,="" not="" statistically="" significant)="" with="" use="" of="" dapagliflozin. however,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" was="" significantly="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo(mean-1.09="" versus="" -2.85="" ml/min/1.73="">
El ensayo EMPEROR reducido reclutó a personas con eGFR de hasta 20 ml/min/1,73 m² (promedio de 62 ml/min/1,73 m²) y observó que el uso de empagliflozina redujo un compuesto renal (disminución sostenida de eGFR, diálisis o trasplante renal) en un 50 por ciento [54]. Además, la disminución de la TFGe fue significativamente más lenta con empagliflozina que con placebo (media -00,55 frente a -20,28 ml/min/1,73 m²/año）.
Actualmente se están realizando varios estudios para evaluar los efectos a largo plazo de la inhibición de SGLT2 en personas no diabéticas con insuficiencia renal, en particular, el ensayo EMPA-KIDNEY (Clini-calTrials.gov NCTO3594110;https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110)que implique el uso de empagliflozina en personas con una TFGe de hasta 20 ml/min/1,73 m².
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Mecanismos renales de los inhibidores de SGLT2
Los ensayos clínicos descritos anteriormente han indicado consistentemente que el uso de un inhibidor de SGLT2 puede brindar protección renal a través de una disminución en la tasa de disminución de la TFGe y una reducción en la aparición o progresión de la albuminuria. Esto se ha visto en personas con y sin diabetes y parece ser independiente del estadio de la ERC, el grado de albuminuria, el origen étnico, la edad, el sexo, la reducción del peso corporal o la presencia deenfermedad cardiovascular. Aunque la glucotoxicidad reducida asociada con mejoras sostenidas en la homeostasis de la glucosa disminuye los riesgos y la gravedad de las complicaciones renales en la diabetes tipo 2, independientemente de la medicación para reducir la glucosa [33 ·], los beneficios renales que ofrecen los inhibidores de SGLT2 parecen ser algo mayores y de aparición más rápida. que con los hipoglucemiantes intensificados y muestran poca asociación con su efecto glucémico. Entonces, ¿cuáles podrían ser los mecanismos?
Diuresis osmótica, natriurética e hipovolemia Al iniciar un inhibidor de SGLT2, la glucosuria inicial se asocia con diuresis osmótica y natriuresis. La diuresis osmótica puede ser de hasta 400 ml/día según la hiperglucemia, pero disminuye a medida que la hiperglucemia disminuye. La natriuresis es modesta y en su mayoría temporal, con poco o ningún cambio duradero en la excreción fraccional de sodio o en las concentraciones de electrolitos en plasma, lo que posiblemente refleja una regulación al alza compensatoria de la aldosterona [55-58]. Aunque es probable que estos efectos iniciales contribuyan a una reducción del volumen plasmático y una disminución de la presión arterial, no se correlacionan con el mantenimiento de una presión arterial más baja [59, 60]. Si bien una presión arterial más baja sin duda contribuirá a la protección renal, los beneficios informados con el uso de inhibidores de SGLT2 parecen ser más consistentes y mayores que los observados con la terapia con diuréticos [61], lo que posiblemente implique diferencias en la redistribución de líquidos entre el intra y el extra. compartimentos celulares con inhibidores de SGLT2 y tiazida estándar y diuréticos de asa [62].
Retroalimentación tubuloglomerular
La inhibición de SGLT2 deja una concentración de sodio superior a la normal en la luz del túbulo proximal. Este sodio pasa a través del asa de Henle y es detectado por las células de la mácula densa en la parte superior de la rama ascendente [63·e,64,65]. La captación de este sodio por las células de la mácula supera la capacidad de su Na más -K más ATPasa en la membrana basolateral, lo que provoca un aumento de la concentración de sodio intracelular. Esto crea un gradiente osmótico que hace que las células se hinchen y pierdan ATP a través de la membrana basolateral. El ATP se convierte en adenosina por una nucleotidasa extracelular, y la adenosina se une a los receptores de adenosina A1 en las células del músculo liso vascular que recubren las arteriolas glomerulares aferentes. Esto altera los flujos de calcio y provoca una vasoconstricción que reduce el flujo sanguíneo hacia el glomérulo, disminuyendo la presión intraglomerular y ofreciendo así un mecanismo para preservar la viabilidad glomerular.
Los efectos mediados por adenosina sobre los flujos de calcio también podrían reducir la secreción de renina de las células yuxtaglomerulares, lo que se espera que reduzca la vasoconstricción mediada por SRAA. Sin embargo, algunos estudios han observado un pequeño aumento inicial en la actividad de la renina plasmática después del inicio de la inhibición de SGLT2, pero no se han establecido cambios claros y consistentes a largo plazo en la actividad de SRAA o interacciones con bloqueadores de SRAA [63·,66,67]. Las células de la mácula densa expresan SGLT1, que media la captación de glucosa vinculada a la producción de óxido nítrico (NO) [68]. El NO puede causar vasodilatación local, y los estudios en animales sugieren que la glucosa adicional en el túbulo podría aumentar la producción de NO en la mácula densa lo suficiente como para afectar la filtración glomerular [69].
Oxigenación Tubular
La hiperglucemia aumenta la filtración de glucosa, lo que aumenta la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal. Esto, a su vez, aumenta la utilización de oxígeno y agota el suministro de oxígeno a las regiones distales del túbulo, especialmente a la médula renal [70,71]. Al reducir la reabsorción de glucosa, los inhibidores de SGLT2 pueden mejorar la disponibilidad de oxígeno, reducir las especies reactivas de oxígeno y mejorar la viabilidad de la médula. Esto no se concilia fácilmente con la evidencia de que los inhibidores de SGLT2 aumentan la producción de eritropoyetina, que generalmente se asocia con hipoxemia renal [72], aunque ayuda a explicar un aumento en el hematocrito que a su vez ayudaría al suministro de oxígeno. Para explicar el dilema, se ha sugerido que al alterar el equilibrio lípido-glucosa del metabolismo de nutrientes enriñóntejido, la inhibición de SGLT2 altera la producción o señalización de factores inducibles por hipoxia (HIF). Esto podría reducir la actividad de HIF-1 y/o promover la actividad de HIF-2, favoreciendo una disminución de los factores proinflamatorios y fibróticos al mismo tiempo que aumenta la eritropoyetina.
Energética Tubular e Intercambio de Sodio-Hidrógeno
La alteración en el metabolismo de los nutrientes propuesta para afectar a los HIF está relacionada con la reabsorción excesiva de glucosa en la diabetes, lo que provoca un cambio de la oxidación de ácidos grasos a la glucólisis para la producción de energía en las células tubulares proximales [73,74]. Esto luego causa daño celular y fibrosis a través de una acumulación de lípidos intracelulares, mientras que la inhibición de SGLT2 reduce la dependencia de la producción de energía a partir de la glucosa, aumenta la utilización de ácidos grasos y reduce el daño celular lipotóxico [75].
Los inhibidores de SGLT2 suprimen la actividad del intercambiador de sodio-hidrógeno-3 (NHE-3), que tiene el potencial de influir en el manejo del sodio renal, las actividades ácido-base y metabólicas, al menos en parte, independientemente de la inhibición de la glucosa. reabsorción [66,76]. El impacto de la inhibición de SGLT2 en la protección renal a través de este mecanismo no está claro.
Inflamación y Fibrosis
Varios estudios preclínicos y clínicos han observado que el tratamiento con un inhibidor de SGLT2 se asocia con reducciones en los marcadores circulantes de inflamación y fibrosis, en particular el factor nuclear-KB (NFB), la interleucina 6 (IL-6), la proteína quimioatrayente de monocitos 1 ( MCP-1), receptor del factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1), metaloproteinasa de matriz 7 y fibronectina-1[77]. Anteriormente se consideró un mecanismo proinflamatorio potencial que opera en el riñón a través del metabolismo de nutrientes alterado. Además, la hiperuricemia se asocia con un aumento de la fibrosis intersticial renal, y los inhibidores de SGLT2 reducen el ácido úrico plasmático, probablemente a través de una mayor eliminación renal de urato debido a la competencia de la glucosa adicional por el transportador de urato GLUT9b [78]. Posiblemente relacionado está la evidencia de que se reduce la nefrolitiasis con el uso de un inhibidor de SGLT2 [79].
Otros mecanismos
Se han considerado varios mecanismos adicionales para ayudar en el efecto renoprotector de la inhibición de SGLT2. Como se ilustra por su capacidad para reducir la presión arterial sin aumentar la frecuencia cardíaca, los inhibidores de SGLT2 pueden reducir el exceso de actividad simpática [80]. Además, al reducir la insuficiencia cardíaca, los inhibidores de SGLT2 reducirán la congestión venosa y la contrapresión contra el drenaje venoso renal.
Precauciones
Las recomendaciones con respecto al uso de inhibidores de SGLT2 en la insuficiencia renal se consideran anteriormente (Tabla 3), y varias precauciones adicionales asociadas con el uso de inhibidores de SGLT2 están bien reconocidas y pueden manejarse como se resume en la Tabla 5 [35-38]. A pesar de las preocupaciones iniciales, el uso rutinario de los inhibidores de SGLT2 no ha aumentado las infecciones del tracto urinario y ha calmado la cautela sobreLesión renal aguda(AKI)—desarrollado a continuación [81].
Lesión renal aguda
AKI accounts for about 12% of hospital admissions in the USA and is reported to be more common and result in worse outcomes amongst people with diabetes [82-84]. Estimates of increased absolute risk of AKI with diabetes have varied considerably, probably due to the strong influence of diverse underlying pathologies that are manifest as low GFR, albuminuria, hypertension, and co-existent CV disease, but the occurrence of AKIis generally more common in T1DM than T2DM. Given the alterations of renal function associated with the use of SGLT2 inhibitors, there has been ongoing caution regarding the possible detrimental effects of these agents on the risk and prognosis of AKI. However, clinical trial data have consistently found no increase in the risk of AKI or adverse outcomes of AKI with the use of an SGLT2 inhibitor. Moreover, several meta-analyses of clinical trial data have concluded that the use of an SGLT2 inhibitor in T2DM reduces the risk of AKIby 30-40%, and analyses of data from 'real-world observational studies have indicated reductions in risk of AKI by>40 por ciento [81,85,86].
Muchos de los factores que pueden precipitar la AKI parecen tener poca conexión directa con el uso de un inhibidor de SGLT2 (como sepsis, anafilaxia, aneurisma aórtico o factores post-renales no vasculares). Sin embargo, otros factores precipitantes de la LRA podrían estar asociados con un impacto potencialmente beneficioso de la inhibición de SGLT2 (como una ERC reducida, insuficiencia cardíaca e hiperglucemia) o un impacto potencialmente perjudicial (como hipovolemia o cetoacidosis) (Fig. 3).
En cuanto a la ERC, la capacidad de los inhibidores de SGLT2 para retardar el deterioro de la TFG relacionado con la edad es consistente con un riesgo reducido y un mejor pronóstico de LRA[63·,64]. No obstante, en personas que ya tienen una TFG muy baja, la caída inicial de la TFG que normalmente acompaña a la introducción de un inhibidor de SGLT2 podría acentuar el riesgo de un evento adverso agudo [65]. Por lo tanto, las etiquetas de los productos y las pautas no recomiendan el inicio de un inhibidor de SGLT2 en la práctica clínica de rutina si la eGFR es<45 ml/min/1.73="" m2="">
La reducción del riesgo y la gravedad de la insuficiencia cardíaca asociada con el uso de un inhibidor de SGLT2, particularmente HFrEF, brinda una contribución potencialmente importante a la reducción de la ocurrencia y al mejor pronóstico de la LRA con esta clase de agentes hipoglucemiantes [63·e,64]. Además, la LRA con insuficiencia cardíaca ("síndrome cardio-renal") puede estar asociada con hipertensión venosa renal. Esto a veces responde a la terapia con diuréticos, y el efecto diurético de la inhibición de SGLT2 ofrece un mecanismo beneficioso potencial adicional [87]. Al reducir la hiperglucemia crónica, particularmente en los vasos glomerulares eferentes que irrigan la médula renal, se prevé que la inhibición de SGLT2 reduzca el riesgo de daño tubular por glucotoxicidad y especies reactivas de oxígeno, mejorando así la viabilidad de los túbulos, lo que puede ayudar a mitigar el impacto perjudicial de la LRA[88 ,89]. Las reducciones del infiltrado inflamatorio en el intersticio renal y la reducción de la fibrosis tubulointersticial observadas con la terapia con inhibidores de SGLT2 en modelos preclínicos sugieren otro posible mecanismo para reducir la susceptibilidad a la LRA[90,91].
La hipovolemia significativa, que se ha notificado ocasionalmente con la inhibición de SGLT2, presenta un riesgo potencial de LRA. Esto añade precaución al uso concomitante de un diurético estándar y refuerza el recordatorio para que los pacientes mantengan una ingesta adecuada de líquidos. El tipo atípico de CAD observado con el uso de un inhibidor de SGLT2 presenta otro riesgo de AKI y enfatiza la necesidad de asegurar una masculinización suficiente. Como se señaló anteriormente, las etiquetas de los productos para los inhibidores de SGLT2 varían en cuanto a la eGFR recomendada para iniciar y suspender estos agentes, y actualmente no se respalda su uso en la ESRD. Por lo tanto, en pacientes que presentan LRA, se debe suspender el uso de un inhibidor de SGLT2 para evitar la posible agravación del volumen plasmático bajo, la presión arterial baja y la perfusión glomerular baja.
Conclusión
El daño al glomérulo a menudo comienza con la hiperfiltración que acompaña a la resistencia a la insulina hiperinsulinémica en la prediabetes y las primeras etapas de la diabetes tipo 2. Esto pone en marcha los cambios profibróticos, una disminución más rápida de la tasa de filtración glomerular y los trastornos funcionales de la enfermedad renal diabética. Los inhibidores de SGLT2 ejercen una variedad de efectos sobre el riñón, directa e indirectamente, relacionados con la reducción de la reabsorción de glucosa, proporcionando efectos nefroprotectores agudos y crónicos que reducen progresión y puede revertir parcialmente los marcadores característicos denefropatía diabética.
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