Resultados
Regla de fragmentación de masa de glucósidos e iridoides feniletanoides
Los glucósidos feniletanoides son los principales constituyentes químicos de la EC. Se tomaron las soluciones estándar de isoactósido, cistanósido F, mesa A, equinacósido, actósido y 2'-actilactósido, luego se proporcionó un nivel diferente de energías de colisión (Tabla 1) y luego se obtuvieron los mapas MS2 correspondientes (Fig. 1) .
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El análisis espectrométrico de masas reveló que los glucósidos de feniletanoide tienen patrones de fragmentación de espectro de masas similares, las vías de división en el modo de iones negativos incluyen principalmente (1) ruptura de enlaces éster: pérdida del grupo cafeoílo neutro (C9H3O6, 162.03) y del grupo acetilo neutro (C2H2O, 42.00); (2) Escisión glucosídica: pérdida de residuos de ramnosa neutra (C6H10O4, 146,05) y residuos de glucosa neutra (C6H10O5, 162,05). A partir de la espectrometría de masas de alta resolución, se pudieron distinguir el cafeoílo (162.03) y el residuo de glucosa (162.05).
Se tomaron soluciones estándar de iridoides ajugol, catalpol, tenipósido ácido, genipósido y 8-ácido epideoxilogánico, luego se proporcionaron diferentes energías de colisión y se obtuvieron los mapas MS2 correspondientes (Fig. 2).
Los glucósidos iridoides tienen patrones de fragmentación del espectro de masas similares, las vías de escisión en el modo de iones negativos incluyen principalmente (1) escisión glucosídica: pérdida del residuo de glucosa neutra (C6H10O5, 162,05); (2) Pérdida de CO2 neutro (43,99) y H2O (18,01).
Identificación de los compuestos en extractos de CD, CD‑NP y CD‑HP
Análisis UPLC‑QTOF‑MSE
Se llevó a cabo la optimización de las condiciones cromatográficas. A continuación, los compuestos de Cistanche Herba se evaluaron en modos de iones negativos y positivos con CE altos y bajos. Los resultados obtenidos revelaron que la compatibilidad del modo negativo fue mayor en relación con el modo positivo para estos compuestos. La figura 3 muestra el cromatograma de iones de pico básicos (BPI) de MS trazado con picos numerados. La intensidad de cada ion detectado en el análisis UPLC-Q-TOF-MSE se normalizó con respecto al recuento total de iones para la generación de una matriz de datos que comprendía el valor m/z, el área de pico normalizada y el tiempo de retención.
La evaluación de componentes de CD y sus productos procesados en la plataforma UNIFI
Se identificaron un total de 97 compuestos con el modo -SEM (n=6) de CD y su producto procesado (Tabla 2), incluidos glucósidos de feniletanoide (PhG), iridoides, lignanos y oligosacáridos. Los componentes 95, 91 y 94 se detectaron en CD, CD-NP y CD-HP, en consecuencia. Entre ellos, 64 fueron feniletanoides, 13 fueron iridoides y se determinaron otros 20 tipos de compuestos. Hubo una similitud en la composición química de CD y su producto procesado, sin embargo, se encontró que la cantidad de los componentes era diferente entre CD y su producto procesado.
Variaciones en los componentes químicos de los productos procesados
Se empleó el software Simca-P 13.0 para el análisis de la matriz de datos multivariante. Antes de PCA, todas las variables estaban centradas en la media y en escala de Pareto, seguidas de la identificación de posibles variables discriminantes. En un gráfico de puntuación de PCA, cada punto mostraba una muestra individual. Las muestras que mostraron similitud en sus componentes químicos se dispersaron una al lado de la otra, mientras que las que mostraron variaciones en sus componentes se dividieron. Como se ve en PCA (Fig. 4), el grupo de CD-HP se separó de los grupos de CD y CD-NP.
To distinguish CD from CD-HP and CD-NP, OPLS-DA, permutation test, S-plot, and VIP value were developed. (Figs. 5, 6, 7) The obtained results revealed that many components were key characteristic components of each product. The screening condition was the VIP>1 y P<0.05. From the date of the S-plot, the characteristic components evaluated, which were commonly existing in the three groups were.
En la Fig. 8, encontramos la intensidad del acteósido (54), el cistanósido C (74), el campneósido II (43), el osmanthusido (75) y el 2'-actilactósido (80) que tienen el grupo 4'-O-cafeoilo en la parte de 8-O- -d-glucopiranosilo (ver Fig. 9) disminuyó después de ser procesada por vino de arroz, mientras que la intensidad de isoacetósido (60), isocistanósido (71), isocampneósido I (69) , isomartynoside (86) que tiene el grupo 6'-O-cafeoyl (ver Fig. 9) aumentó, especialmente para el grupo CD-NP. Tough tubuloside B (72) que tiene un grupo 6'-O-cafeoyl, al igual que el isoacteoside, la intensidad disminuyó debido a su grupo 2'-actyl. La intensidad del equinacósido (38) y el cistanósido B que tienen grupos radicales 6'-O- -d-glucopiranosilo aumentó, pero la intensidad del tubulósido A (55) también disminuyó debido a su grupo 2'-actilo.
Nuestro equipo de investigación también estudió la estabilidad térmica del acteósido y el isoactósido y descubrió que el acteósido era inestable en agua, metanol y solución de vino de arroz amarillo, y podía convertirse en isoactósido en parte bajo condiciones de calentamiento. Pero la termoestabilidad del isoactósido fue mejor, especialmente en la solución de vino de arroz amarillo. La Figura 10 mostró los posibles cambios de PhG en CD durante el procesamiento:
Identificación de los metabolitos en ratas.
A partir de datos de espectrometría de masas de alta resolución, se analizaron y compararon el peso molecular exacto y la composición elemental de los metabolitos y compuestos de protomoléculas. Como los mismos tipos de compuestos en la medicina tradicional china mostraron similitud en las modificaciones metabólicas, las correlaciones de los constituyentes fitoquímicos in vitro pueden extenderse a sus metabolitos in vivo. Mientras tanto, según las vías de biotransformación convencionales, se infirió un cambio razonable en el peso molecular. Finalmente, los metabolitos se identificaron analizando los espectros de masas MSE de la vía de fragmentación de los metabolitos y protocompuestos en el espectro de masas [21, 22]. En comparación con la muestra en blanco, sus componentes se identificaron in vivo a partir de la información proporcionada por el cromatograma-espectro de masas, la posibilidad de una reacción metabólica, las características de la estructura del compuesto y la regla de fragmentación de su espectro de masas. Consulte la Tabla 3.
Identificación de metabolitos relacionados con glucósidos de feniletanoide
Para el procesamiento se utilizó la plataforma UNIFI. La Figura 11 muestra el cromatógrafo TIC de orina, heces y plasma para CD y sus productos procesados. En comparación con las muestras en blanco, se identificaron un total de 54 metabolitos en ratas, incluidos 10 componentes prototipo y 44 metabolitos, de los cuales 24, 49 y 6 estaban en heces, orina y plasma, según corresponda.
Con base en la masa precisa, la cascada de fragmentación y las pérdidas neutras predecibles por biotransformación, se evaluaron tentativamente un total de 35 metabolitos asociados a glucósidos de feniletanoide. Los metabolitos relacionados de los glucósidos de feniletanoide tienen patrones de fragmentación de espectro de masas similares, como el típico fragmento de cafeoilo m/z 461.1605, luego se hidrolizan aún más por enlaces glucosídicos y éster in vivo, y se metabolizan en hidroxitirosol (HT) (m/ z 153,0504, C8H10O3, 4,73 min) y café ácido (CA)(m/z 179,0389, C9H7O4, 0,77 min), véase la figura 12A.
M11 indicó [M–H]− en m/z 153,0504 con fórmula, es decir, C8H10O3, e identificado como HT. M16 presentó [M–H]− en m/z 329,0851, que era 176 Da más elevado que el de HT, lo que revela que podría ser un metabolito glucuronizado de HT. El [M–H]− de M26 estaba en m/z 343,1037, 14 Da más alto que el de HT-glucurónido. Por lo tanto, M26 se identificó como glucurónido metilado con HT. M17 se identificó como HT-sulfato basado en su [M–H]− en m/z 233,0112, 80 Da sobre el HT, que podría metilarse aún más, luego produjo M22, que mostró m/z 247,0278, lo que indica que era Metabolito sulfatado metilado con HT. M7 (m/z 167,0335) y M5 (m/z 167,0762) se consideraron productos de oxidación y HT metilado, respectivamente (Fig. 12B).
M1 indicó [M–H]− en m/z 179,0389, la fórmula molecular aclarada fue C9H7O4 y se identificó como ácido cafeico (CA). M25 reveló [M–H]− en m/z 355,0704, que era 176 Da más elevado que el de CA, lo que demuestra que podría ser un metabolito glucuronizado de CA. M27 tenía m/z 258,994, que era 80 Da más alto que el de CA, por lo que lo aclaramos como sulfato de CA y podría producir M35 (m/z 273,0064). Como M4 da el [M–H]− en m/z 193,0524, 14 Da más alto que CA, se identificó como metabolito metilado de CA. M39 era un metabolito de deshidroxilación de CA, con m/z 163,04, y se podía sulfatar en M32 (m/z 242,9951).
M33 (m/z 181.0491, C9H10O4, 9,06 min) fue el producto de reducción de CA, es decir, ácido 3,4-dihidroxibenceno propiónico, que podría metilarse en M19 (m/z 195.0623, C10H12O4, 0,93 minutos). M33 podría deshidratarse en M43, es decir 3-HPP (m/z 165,0558, C9H10O3, 11,29 min), y M31 (m/z 341,0942, C15H17O9, 8,90 min) y M29 (m/z 245,0125, C9H10O6S, 8,52 min) fueron los productos glucuronizados y sulfatados (Fig. 12C).
Para los metabolitos asociados a los glucósidos de feniletanoide, las cascadas metabólicas clave fueron reacciones metabólicas de fase II, es decir, glucuronidación, metilación y sulfatación. Las cascadas metabólicas propuestas de feniletanoides se representan en la Fig. 13.
Identificación de metabolitos relacionados con iridoides
Al analizar la composición elemental de los metabolitos, la fragmentación de MSE y la literatura asociada, se identificaron tentativamente un total de 19 metabolitos asociados con iridoides.
evaluado. Los glucósidos iridoides fueron hidrolizados por enlaces glucosídicos para formar sus correspondientes agliconas. Te m/z 185,117 fue para M8, 162 Da menos que ajugol, que se produjo por la pérdida de residuos de glucosa. M40 (m/z 199,0641, Rt 10,91 min) fue el producto desglicosilado de catalpol. M45 m/z 169,0487, Rt 12,15 min) fue inferior a 30 Da la del metabolito desglicosilado de catalpol, y se identificó como la eliminación de una molécula del metabolito CH2O. M34 (m/z 151,0352, Rt 9,08 min), fue una pérdida adicional del metabolito H2O.
M44 (m/z 211,0665, Rt 11,31 min) era un metabolito desglicosilado de genipósido, y M37 (m/z 197,0833, Rt 15,03 min) era la desglicosilación de 8-ácido epideoxilogánico. Las reacciones metabólicas de los iridoides podrían revelarse como metabolismo de fase I de desglicosilación (Fig. 12D).
Comparación de perfiles metabólicos en plasma, orina y heces entre CD y sus productos procesados
Se compararon 2 prototipos en plasma, 7 en orina y 3 en heces. Hubo 7 prototipos absorbidos en CD, 7 prototipos absorbidos en CD-NP y 8 prototipos en CD-HP. M21 solo se detectó en el grupo de heces de CD-NP, y M38 y M51 se detectaron solo en los grupos de orina de CD-HP. En comparación con los metabolitos, los metabolitos idénticos en plasma, orina y heces fueron 4, 42 y 21, respectivamente. Hubo 34 metabolitos absorbidos en el grupo CD, 39 en CD-NP y 40 en el grupo CD-HP. M5, M7, M40 y M52 solo se detectaron en los grupos CD-NP, mientras que M24, M41 y M48 solo se detectaron en los grupos CD-HP.
Se observaron variaciones tanto en la absorción como en el metabolismo de los compuestos activos en diversos productos procesados de la EC. En la Fig. 14, encontramos que la intensidad de la conjugación de HT-sulfato (M17) fue la más alta en la orina, seguida de 3-conjugación de sulfato de HPP (M29), conjugación de sulfato de HT metilado (M22), sulfato de CA deshidroxilado conjugación de sulfato de ácido propiónico de 3,4-dihidroxibenceno (M32) (M19). El contenido de productos metabólicos en el grupo procesado fue mayor que en el grupo CD, especialmente para M22, M29, M27, M16, M19, M1 y M2. Sus compuestos precursores, como el hidroxitirosol, tienen propiedades antitumorales, antiinflamatorias, antibacterianas, antivirales y antifúngicas [23]. El ácido cafeico posee actividades antiinflamatorias, anticancerígenas y antivirales [24]. Era consistente con el uso clínico de CD y sus productos procesados.
Discusión
El CD es un TCM, y varios estudios de investigación han documentado sus principales componentes bioactivos, incluidos los PhG, los iridoides y los polisacáridos. En la práctica clínica de la MTC, los productos procesados de CD han sido ampliamente utilizados en relación con los crudos. La composición química cambiará durante el procesamiento, lo que puede provocar cambios en los efectos medicinales (Fig. 14).
Los PhG son un tipo de compuesto fenólico caracterizado por una estructura de -glucopiranósido que lleva un resto hidroxifeniletilo como aglicona. Estos compuestos a menudo comprenden ácido de cafeína y ramnosa unidos al residuo de glucosa a través de enlaces éster o glucosídicos, respectivamente. En el estudio actual, se llevaron a cabo los análisis cualitativos de CD, CD-NP y CD-HP, y se identificaron un total de 97 compuestos, incluidos los glucósidos feniletanoides (PhG), iridoides, etc. Los resultados obtenidos mostraron variaciones en la composición química antes y después del procesamiento. La intensidad de las PhG que tienen el grupo 4'-O-cafeoílo en la parte 8-O- -d-glucopiranosilo, como el acteósido, el cistanosido C, el campneósido II y el osmanthusido, disminuyó después de procesarse, mientras que las PhG con la parte El grupo 6'-O-cafeoilo en la parte 8-O- -d-glucopiranosilo, como el isoacetósido, el isocistanósido, el isocampneósido I, el isomartinósido aumentó, especialmente en el grupo CD-NP. La intensidad del equinacósido y del cistanósido B cuya estructura posee el resto 6'-O- -d-glucopiranosilo también aumentó. Los PhG que tienen un grupo 2'-actilo a menudo disminuyen debido a las reacciones de hidrosis durante el proceso, como el tubulósido B y el 2-acetillacteosido.
La investigación de los metabolitos absorbidos in vivo se llevó a cabo después de la administración oral de CD y sus productos procesados. Los procesos metabólicos de la fase II fueron las cascadas clave y la mayoría de los metabolitos fueron sulfato, glucurónido y conjugados metilados. Los glucósidos de feniletanol tienen baja absorción y utilización oral. Es difícil absorberlos en la sangre y actúan como progenitores para desempeñar sus funciones después de la activación metabólica in vivo. Feniletanoides producidos en feniletanolaglicona, como hidroxitirosina (HT) y ácido de cafeína (CA) y su derivado 3-ácido hidroxifenilpropiónico (3-HPP), estos metabolitos pueden absorberse más fácilmente en el plasma y tener un mejor efecto medicinal. efecto.
La mayoría de los metabolitos se encontraron en sus concentraciones más bajas o no se detectaron en el plasma de rata, sin embargo, se observó una concentración más alta en la orina, lo que indica que los metabolitos se eliminarían fácilmente a través de la orina. Como se muestra en la Tabla 3, se determinaron los mismos compuestos en varios grupos, mientras que se encontraron variaciones considerables en las concentraciones de los metabolitos que podrían estar asociadas con la eficacia desigual de CD y sus productos procesados. La conjugación de sulfato de HT (M17) tiene la mayor intensidad en la orina, seguida de la 3-conjugación de sulfato de HPP (M29), la conjugación de sulfato de HT metilado (M22), la conjugación de sulfato de CA deshidroxilado (M32) y 3,{{ 8}}Conjugación de sulfato de ácido propiónico de dihidroxibenceno (M19). El contenido de productos metabólicos en el grupo procesado fue mayor que en el grupo CD, especialmente para M22, M29, M27, M16, M19, M1 y M2.
En general, los componentes que tienen una alta exposición en los órganos diana podrían ser efectivos. Se ha evaluado y determinado in vitro una cantidad suficiente de feniletanoides y sus derivados. Acteósido es el compuesto característico, cuyo contenido disminuyó después de ser procesado por vino de arroz, y el contenido de isoactósido, isocistanósido C e isocampneósido I aumentó correspondientemente. Los productos de degradación de los PhG, como los derivados de CA y HT, podrían evaluarse en las muestras biológicas, y el procesamiento del vino de arroz puede mejorar la absorción de metabolitos in vivo.
Conclusión
En este estudio se detectaron 97 compuestos en los extractos de CD y su producto procesado. La degradación de unos pocos glucósidos se produjo a temperatura elevada y, como resultado, se sintetizaron algunos isómeros y complejos nuevos. En un estudio in vivo, los componentes prototipo (10) y los metabolitos (44) se determinaron o evaluaron tentativamente en plasma, heces y orina de rata. Los procesos metabólicos de fase II fueron las cascadas clave, la mayoría de los metabolitos estaban asociados con el equinacósido o el acteósido, como HT, CA y sus derivados 3-ácido hidroxifenilpropiónico 3-HPP. Estos metabolitos pueden absorberse más fácilmente en el plasma y tener un mejor efecto medicinal. Los resultados obtenidos mostraron que la composición química de la CD fue diferente y afectó la disposición del compuesto in vitro e in vivo.
abreviaturas
PhG: glucósidos feniletanoides; CD: Cistanche deserticola; CMM: Materia médica china; MTC: Medicina Tradicional China; CD-NP: Cistanche deserticola Procesado al vapor con vino de arroz a presión normal; CD-HP: Cistanche deserticola Procesado al vapor con vino de arroz a alta presión; UPLC-Q-TOF-MSE: cromatografía líquida de ultra alta resolución junto con TOF-MSE; PCA: Análisis de componentes principales; VIP: Importancia variable para la proyección; CA: ácido cafeico; HA: Hidroxitirosol.
Expresiones de gratitud
No aplica.
Contribuciones de los autores
LZ, LBN y SJ participaron en la redacción y redacción del manuscrito. RJ, LPP ayudó con los experimentos con animales y redactó y finalizó todas las figuras y tablas. ZC, HY y JTZ ayudaron con el diseño y la realización de este estudio y revisaron el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Fondos
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Concesión No: 81874345) y la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Liaoning (Concesión No: 2020-MS-223).
Disponibilidad de datos y materiales.
Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.
Declaraciones
Aprobación ética y consentimiento para participar
La aprobación ética para el uso de animales de experimentación en este estudio se obtuvo del Comité de Ética Médica de la Universidad de Medicina Tradicional China de Liaoning (Número de aprobación: 2018YS(DW)-044-01). Todos los procedimientos experimentales en este estudio se realizaron bajo los estándares éticos del Comité de Ética Médica de la Universidad de Medicina Tradicional China de Liaoning.
Consentimiento para publicación
No aplica.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés que revelar.
Detalles del autor
1Departamento de Farmacia, Universidad de Medicina Tradicional China de Liaoning, Dalian, Liaoning, China. 2Instituto de Investigación de Drogas del Grupo Monos, Ulaanbaatar 14250, Mongolia.
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