Estudio chino descubre la estructura cristalina y el mecanismo catalítico de la holoenzima MbnBC necesaria para la biosíntesis de metanotrofina

Para más información:Joanna.jia@wecistanche.com

Las metanobactinas (Mbns) son una familia de péptidos de unión al cobre implicados en la absorción de cobre por los metanótrofos y sonagentes terapéuticos potencialespara el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una acumulación desordenada de cobre. Los Mbns se generan por modificación del MbnApéptido precursorsobre residuos de cisteína catalizados por la maquinaria biosintética central que comprende MbnB, enzimas dependientes de hierro y MbnC. Sin embargo, los detalles mecánicos de la catálisis de holoenzimas MbnBC siguen sin estar claros.

El 2 de febrero de 2022, el equipo de Cheng Wei de la Universidad de Sichuan publicó en línea un artículo de investigación titulado "Estructura cristalina y mecanismo catalítico de la holoenzima MbnBC requerida para la biosíntesis de metanobactina" en Cell Research, que demostró complejos MbnABC de dos especies diferentes. La estructura cristalina del sustrato reveló que el péptido líder del sustrato MbnA se une a MbnC para reclutar la holoenzima MbnBC, mientras que el péptido central de MbnA está ubicado en la cavidad catalítica creada por la interacción MbnB-MbnC y posee un grupo de trihierro único.

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La unión del sustrato sulfhidrilo al centro de trihierro permite una reacción dependiente del dioxígeno para la instalación de oxazolona-tioamida. El análisis estructural del complejo MbnABC y los estudios funcionales de las variantes de MbnB identificaron un residuo de aspartato catalítico conservado como se requiere para la modificación de MbnA mediada por MbnBC. En conclusión, este estudio revela estructuras y funciones similares de los complejos MbnBC de diferentes especies, lo que demuestra un mecanismo catalítico conservado evolutivamente de la holoenzima MbnBC.

Los metales como el cobre son esenciales para mantener la homeostasis fisiológica en todos los organismos y están particularmente involucrados en la catálisis de algunas proteínas bacterianas esenciales. Aunque el cobre es necesario para la actividad de ciertas proteínas, también se utiliza como agente antimicrobiano en diversos campos industriales y médicos. En respuesta, las bacterias se pueden desintoxicar utilizando compuestos quelantes de cobre como Chalkophore. Las moléculas de calcóforo se asemejan a los transportadores de unión al hierro involucrados en el metabolismo y la desintoxicación bacterianos. En particular, se han estudiado en ensayos clínicos como terapias potenciales para la enfermedad de Wilson, un trastorno genético que causa una acumulación excesiva de cobre en los órganos (hígado y cerebro).

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Las metanoxinas (Mbns) son Chalkophore presentes exclusivamente en los metanótrofos. Se han caracterizado varios Mbn y se ha encontrado que son péptidos modificados postraduccionalmente (RiPP) y sintetizados ribosomalmente. Las moléculas Mon se biosintetizan a partir de polipéptidos precursores codificados genéticamente (MbnAs), que contienen un péptido líder (LP) para el reconocimiento por parte de la maquinaria biosintética y un péptido central (CP) que se convierte en el producto maduro después de la modificación de MbnA y la escisión de LP. Recientemente se descubrió en Methylosinus una maquinaria biosintética central que involucra el complejo MbnBC.trichosporium(Tm) OB3b.

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Hasta la fecha, se han caracterizado cinco grupos de codificación de genes (I–V) para la biosíntesis de Mbn. En los operones Mbn conocidos, MBNA siempre va seguido de los genes mind y mbnC responsables de la modificación de MbnA. Se predice que mbnB codifica una triosafosfato isomerasa (TIM) y muestra actividad modificadora de MbnA solo cuando forma complejo con MbnC. Sin embargo, la organización y los mecanismos catalíticos de la maquinaria MbnBC siguen siendo desconocidos.

Aquí, el estudio determinó las estructuras cristalinas de los complejos RrMbnABC y VcMbnABC de Rugamonas rubra (Rr) ATCC 43154 (RrMbnBC, que representa el grupo III) y Vibrio caribbenthicus (Vc) BAA-2122 (VcMbnBC, que representa el grupo V). Las estructuras de RrMbnABC y VcMbnABC se conservan y contienen un grupo único de trihierro unido a residuos de cisteína del sustrato MbnA. Los resultados de este estudio aclaran el mecanismo por el cual la holoenzima MbnBC cataliza la producción de Man.

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