Predictores de enfermedad renal crónica en adolescentes obesos
Dec 27, 2023
AbstractoFondoHiperfiltración glomerular, iniciando ladesarrollo de glomerulopatía relacionada con la obesidad, produce un agrandamiento de los glomérulos y la apertura de la barrera de filtración. Puede ir seguida de glomeruloesclerosis focal y segmentaria adaptativa y enfermedad renal crónica (ERC). El estudio tuvo como objetivo determinar el patrón de expresión del metabolismo de los lípidos y marcadores seleccionados de daño renal en adolescentes obesos e identificar factores potenciales que puedenpredecir la ERC. MétodosEl grupo de estudio estuvo formado por 142 adolescentes con IMCz-score>2. Sesenta y dos individuos sanos y de peso normal sirvieron como controles. Los factores asociados con la tasa de filtrado glomerular en adolescentes obesos se evaluaron mediante métodos de regresión lineal utilizando análisis univariados y multivariados. El riesgo dedesarrollar ERCse estimó mediante la prueba exacta de Fisher.ResultadosEl grupo de estudio se dividió en pacientes con tasa de filtración glomerular (TFG) "elevada", "normal" y "disminuida". En todos los pacientes se diagnosticó un aumento de la concentración de galectina-3 (Gal-3) en orina. "Disminución del FG"Los sujetos expresaron una mayor concentración en orina de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) y excreción diaria de megalina. Treinta y nueve participantes del estudioERC desarrollada. Aumento del ácido úrico(UA) se asoció con el desarrollo de ERC tanto en pacientes "normales" como con "TFG disminuida". Además, en pacientes con TFG "normal", las concentraciones elevadas de colesterol (Ch), triglicéridos (TG) y NGAL se asociaron con la ERC.ConclusionesEl aumento de las concentraciones séricas de Ch, TG y UA y el aumento de la concentración urinaria de NGAL podrían predecir el desarrollo de ERC en adolescentes obesos con TFG normal y reducida.
Palabras claveTasa de filtración glomerular · Barrera de filtración ·Obesidad · Enfermedad renal crónica · Adolescentes
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Introducción
Las últimas décadas han revelado un cambio significativo en el comportamiento alimentario y el estilo de vida de los adolescentes. Estos cambios se observan principalmente en el creciente consumo de alimentos ricos en calorías y bebidas dulces, así como en un estilo de vida más sedentario y una importante falta de ejercicio [1]. Los últimos aproximadamente 2 años, durante la pandemia de COVID-19, solo han intensificado este comportamiento desfavorable [2].
Como consecuencia, la prevalencia global en constante aumento del sobrepeso y la obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas [3]. Le sigue un aumento sistemático de la incidencia de efectos sobre la salud relacionados con la obesidad en los adolescentes, como enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 y glomerulopatía relacionada con la obesidad (ORG), definida como una entidad distinta que incluye proteinuria, agrandamiento glomerular y esclerosis glomerular progresiva. y disminución de la función renal [4].
La obesidad es un estado inflamatorio de bajo grado bien establecido que se refleja en la presencia de compuestos proinflamatorios bioactivos endocrinos circulantes y se acompaña de niveles reducidos de adipocinas antiinflamatorias [5]. El aumento de masa corporal, en su etapa inicial, requiere también una mayor perfusión sanguínea a través de todos los órganos,incluyendo los riñones[10]. Esta fase de hiperfiltración (como se describe en el síndrome de daño renal relacionado con la obesidad) conduce al agrandamiento de los glomérulos (glomerulomegalia) y a la disminución de la densidad numérica de los podocitos [6].
En modelos animales de ORG (ratas Fisher alimentadas ad libitum), a la glomerulomegalia le sigue un aumento del volumen celular de los podocitos, aunque a un ritmo menor que el aumento del volumen del penacho glomerular [7]. A medida que los podocitos forman una población de células posmitóticas, su capacidad de hipertrofia es limitada y la tensión mecánica sobre estas células (resultante de la tensión de estiramiento) alcanza un punto de ruptura. Los podocitos individuales fallan y se desprenden, causando denudación localizada de la membrana basal glomerular y promoviendo microalbuminuria. Luego le siguen adherencias posteriores a la cápsula de Bowman, formando áreas para el desarrollo de esclerosis segmentaria [8].
Sin embargo, el proceso de daño renal en personas obesas es más complejo. El tejido adiposo visceral puede liberar a la circulación ácidos grasos no esterificados que pueden acumularse en el hígado, el corazón y los riñones [9]. En el caso de los riñones, estos compuestos se acumulan en las células mesangiales, podocitos y células epiteliales de los túbulos proximales [10, 11] y promueven la inflamación local y la expresión de factores de crecimiento profibróticos [12].
Se desconoce la incidencia real de ORG. Esto se debe a que el diagnóstico indiscutible de ORG sólo puede realizarse basándose en una biopsia de riñón (y éstas se realizan cada vez con menos frecuencia) [4]. Además, el desarrollo de ORG, especialmente en sus etapas iniciales, suele ser subclínico. El parámetro más importante que indica una función renal anormal es la microalbuminuria, que, sin embargo, puede pasarse por alto fácilmente [13]. Esto da la ilusión de que la obesidad no afecta negativamente a los riñones. La situación, sin embargo, es la contraria. El proceso progresivo de esclerosis y fibrosis renal puede conducir a una enfermedad renal crónica (ERC) y, finalmente, a una insuficiencia renal inadvertida [14-16]. La implementación del tratamiento (reducción de peso [17] y bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) [14-16]) puede ser demasiado tarde. Por esta razón, parece importante detectar la reconstrucción renal relacionada con la obesidad de forma mínimamente invasiva en la etapa más temprana posible y definir marcadores que puedan indicar un mayor riesgo de desarrollar ERC en individuos obesos.
Se han realizado muchos intentos para indicar los marcadores de progresión de ORG. Estos incluyen microalbuminuria [13], investigaciones sobre megalina, lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL), metaloproteinasas de matriz (MMP) e inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP), considerados marcadores de lesión renal aguda [18, 19]. Sin embargo, todavía no contamos con un marcador que no solo permita el diagnóstico de ORG sino que también prediga su curso (p. ej., procesos escleróticos y fibróticos relacionados con la obesidad en el riñón).
Se ha demostrado que la galectina-3 (Gal-3)-a -lectina de unión a galactósidos- está involucrada en una serie de procesos biológicos que incluyen la adhesión y activación celular [20], la quimioatracción [21] y el crecimiento celular. y diferenciación [20], así como apoptosis [22]. En condiciones normales, se expresa principalmente en los túbulos proximales y los conductos colectores del riñón [23]. Gal-3 es una de las proteínas más importantes que se ha demostrado que participa en la fibrogénesis renal que conduce a la ERC [24]. Es altamente expresado y secretado por los macrófagos renales, que generalmente se detectan en los glomérulos de todas las enfermedades glomerulares inflamatorias, pero también en el intersticio de la corteza y la médula del riñón [23]. La asociación de Gal-3 con los procesos de adhesión celular y la regulación (progresión) de la inflamación sugiere que esta proteína también puede estar regulada positivamente en el agrandamiento glomerular que acompaña al proceso de hiperfiltración renal.
Hay muy pocos informes de Gal-3 en la orina. Principalmente se describe su presencia y significado clínico en el suero sanguíneo. Se considera un biomarcador de diagnóstico o pronóstico sensible para diversas afecciones patológicas, incluida la insuficiencia cardíaca y las enfermedades cardiovasculares, el estrés oxidativo, la inflamación y la autoinmunidad [20, 21, 25-27]. Por tanto, la pregunta que cabe plantearse aquí es: ¿Es posible que Gal-3 (como resultado del daño renal temprano tras la hiperfiltración y la glomerulomegalia) aparezca en la orina en concentraciones diagnósticas? En línea con lo anterior, el objetivo del presente informe era:
1) Determinar el patrón de expresión del metabolismo de los lípidos, así como los marcadores de función renal (incluidos Gal-3, megalina, MMP12, NGAL y TIMP2) en adolescentes obesos con tasa de filtración glomerular (TFG) normal, aumentada y disminuida.
2) Identificar marcadores que puedan indicar un mayor riesgo de desarrollar ERC en adolescentes obesos.
Pacientes y métodos Consideraciones éticas
El protocolo del presente estudio fue aprobado por el Comité Local de Bioética de la Universidad de Ciencias Médicas de Poznan (resolución nº 679/17). Todas las investigaciones se han llevado a cabo según la Declaración de Helsinki. Los participantes del estudio y/o sus tutores legales han dado su consentimiento por escrito para participar en el estudio. Finalmente, el estudio ha seguido los estándares de Buenas Prácticas Clínicas.
Diseño, lugar de estudio y época.
El estudio se llevó a cabo entre el 1 de enero de 2018 y el 30 de junio de 2021 e involucró a 458 pacientes (reclutados entre el 1 de enero de 2018 y el 31 de diciembre de 2020), ingresados en el Departamento de Nefrología e Hipertensión Pediátrica de la Universidad de Ciencias Médicas de Poznan debido a sospecha de hipertensión arterial ( aumento único de la presión arterial registrado por la enfermera de la escuela). Todos los sujetos fueron hospitalizados para realizar monitorización de la presión arterial (MAPA) de 24 h, ecocardiografía (ECHO), electrocardiografía y pruebas de laboratorio: morfología de la sangre periférica (WBC, RBC, PLT, Hgb, HCT), creatinina sérica, cistatina C, ácido úrico, urea, Na, K, Ca, Mg, colesterol total, triglicéridos, HDL, glucosa en ayunas, TSH, fT3, fT4, enzimas hepáticas (alanina transaminasa, aspartato transaminasa y gamma-glutamil transpeptidasa), proteína total, C reactiva proteína (PCR), adiponectina y orina de 24 h para albúmina, Gal-3, megalina, NGAL, MMP y TIMP.
Hasta 224 sujetos no fueron admitidos en el estudio, ya que al menos uno de los siguientes criterios estaba presente: (1) edad<10 years or≥16 years; (2) arterial hypertension; (3) genetic obesity or familial hyperlipidemia; (4) any aberrations in ECHO and electrocardiography; (5) hepatic dysfunction (serum concentrations of alanine transaminase>40 U/l, aspartate transaminase>40 U/l and gamma-glutamyl transpeptidase>40 U/l); (6) enfermedad autoinmune; (7) diabetes; (8) coexistencia de enfermedad neoplásica y/o cualquier enfermedad infecciosa; (9) anomalías morfológicas en el sistema del tracto urinario; (10) hipotrofia renal (o un solo riñón); (11) ERC; (12) insuficiencia renal; (13) cualquier complicación del período perinatal (incluida la restricción del crecimiento intrauterino); (14) nacimiento antes de las 36 semanas de edad; (15) antecedentes de enfermedad crónica; (16) antecedentes de uso de anticonceptivos orales, antihipertensivos, antidiabéticos o hipolipemiantes, así como de uso de corticosteroides; o (17) consentimiento informado no firmado.
Hipertensión arterial, según las directrices de la Sociedad Europea de Hipertensión [28], para adolescentes<16 years was defined as systolic blood pressure and/or diastolic blood pressure≥95th percentile for sex, age, and height measured on at least 3 separate occasions.
Población de estudio
Se asignaron ciento cuarenta y dos adolescentes al grupo de estudio. Sesenta y dos sirvieron como sujetos de control que cumplían con los siguientes criterios de inclusión: (1) edad de 10 a 16 años; (2) Puntuación z del IMC menor o igual a 2; (3) sin hipertensión arterial; (4) concentración normal de cortisol sérico, glucosa, hormonas tiroideas y electrolitos; (5) ausencia de anomalías morfológicas en el sistema del tracto urinario (incluidas hipotrofia o agenesia renal); (6) rango de TFG entre 90 y 130 ml/min/1,73 m2; (7) ausencia de comorbilidades crónicas; y (8) consentimiento informado firmado.
Patients enrolled in the study group had to meet the following inclusion criteria: (1) age 10–16 years; (2) BMI z-score>2; (3) sin hipertensión arterial; y (4) consentimiento informado firmado.
Con nuestro tamaño de muestra disponible, este estudio tuvo un poder del 85% para la comparación de medias en muestras independientes en el p<0.05 level. The clinical and biochemical data in study subjects are summarized in Table 1.
Medidas antropométricas
El peso y la talla se midieron utilizando una báscula de columna certificada (SECA 799, Hamburgo, Alemania) con función IMC. Los valores del IMC se transformaron en puntuaciones z del IMC utilizando los valores de referencia de la OMS para el IMC pediátrico [29].
Las circunferencias de la cintura se midieron en centímetros utilizando una cinta inextensible paralela al suelo. El área de medición correspondió a la mitad de la longitud entre la costilla más baja y la cresta ilíaca, al final de la espiración normal. Se calculó un índice de forma corporal (BSI) empleando la siguiente fórmula: aBSI=WC(m)/[BMI2/3×H (m)1/2] [30]. Luego se convirtió en puntuaciones z específicas por edad y sexo calculadas en función de los valores normativos de la población de EE. UU. [31].
Recolección de sangre y orina.
Se tomaron 5 ml de sangre completa de todos los adolescentes en ayunas por la mañana entre las 7:00 y las 8:00, después de descansar toda la noche el primer día de hospitalización. La mitad de la sangre total se utilizó para las pruebas de laboratorio de rutina en todos los pacientes y el resto de la muestra de sangre se centrifugó. El suero con BHT añadido (10 ul de BHT 0,5 M/muestra de 1 ml) se congeló a -80 grados y se conservó para análisis adicionales.
Las pruebas de laboratorio en todos los pacientes también incluyeron análisis de orina la primera mañana y recolección de orina de 24-horas (para albúmina, Gal- 3, megalina, NGAL, MMP y TIMP). Se midió la cantidad de orina de 24-horas después de mezclar bien. Luego se centrifugaron 10 ml de cada muestra de orina dentro de las 2 h posteriores a la recolección a 1,000 rpm durante 10 minutos para eliminar los desechos celulares. Las muestras de orina limpiadas se almacenaron a -72 grados hasta la siguiente medición.
Estimación de la tasa de filtración glomerular
GFR was assessed by Filler formula involving serum cystatin C concentration, instead of plasma creatinine [32, 33]. Hyperfiltration was defned as GFR>130 ml/min/1,73 m2. Por el contrario, una TFG reducida (hiperfiltración) se definió como TFG<90 ml/min/1.73 m2 [34].
Tabla 1 Características clínicas de los adolescentes de los grupos de estudio y control.
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