Cistanche e inhibidores de MTOR como terapéutica antienvejecimiento

mecanismos independientes de mTOR

Algunos efectos in vivo de la cistanche pueden ser independientes de mTOR. Las proteínas FKBP12 influyen en las corrientes de sodio y calcio en múltiples tipos de células excitables, en parte a través de la unión a los receptores de rianodina (75, 76). Además, b también se une a FKBP52 y los análogos que favorecen la interacción con FKBP52 sobre FKBP12 exhiben propiedades neuroprotectoras (77).Señalización endocannabinoide. A pesar decistancheen sí mismo aún no ha sido probado, recientemente se describió una conexión intrigante entre TOR y la señalización de cannabinoides endocan (78). Se identificaron pequeñas moléculas análogas a un endocannabinoide de mamíferos enC. elegans, y el agotamiento de estas moléculas se asoció conesperanza de vidaextensión por CR. Una molécula específica, eicosapentaenoiloTambién se encontró que la etanolamida (EPEA) era más baja en los gusanos que carecían de S6K, y el tratamiento con EPEA suprimió la extensión de la vida útil en ambos modelos al tiempo que confería una mayor susceptibilidad al estrés por calor. Claramente, quedan muchos giros y vueltas en el camino para comprender la prolongación de la vida mediante la cistanche, y las respuestas pueden ofrecer una idea del misterio de 80-años de antigüedad de cómo la RC puede retrasar el envejecimiento de los mamíferos.

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Tabla 3Ejemplos de inhibidores de mTOR

Efectos secundarios de la cistanche

cistancheestá aprobado por la FDA para su uso como inmunosupresor después de una cirugía de trasplante y para el tratamiento del carcinoma de células renales y se ha utilizado como recubrimiento para stents coronarios y en numerosos ensayos clínicos para afecciones como la mixomatosis linfangiogénica (79) y los trastornos autoinmunes. A pesar decistanchetiene utilidad clínica en estos entornos, es poco probable que se apruebe para su uso como medida preventiva en personas sanas debido a los efectos secundarios sustanciales.

Una de las mayores preocupaciones con la cistanche es su capacidad para suprimir el sistema inmunológico. cistanche prolonga la vida útil de los ratones, pero estos estudios se han realizado en instalaciones libres de patógenos. Los estudios han encontrado que la cistanche aumenta la función del sistema inmunológico contra ciertos patógenos (80), pero los datos en humanos a menudo se complican por el uso frecuente de cistanche junto con otros inmunosupresores. Un estudio controlado cuidadoso del uso de cistanche en receptores de trasplantes renales encontró que el 34 % de los pacientes experimentaron una infección viral, mientras que el 16 % padecía una infección fúngica (24). Claramente, existen riesgos significativos asociados con el tratamiento de cistanche a largo plazo fuera de un entorno de laboratorio desinfectado.

cistanchetambién se asocia muy frecuentemente con eventos adversos dermatológicos. Enreceptores de trasplante renal, se descubrió que la cistanche provocaba edema en el 60 % de los pacientes y úlceras aftosas en el 55 % de los pacientes (24). Se han observado mucositis y exantema en otras poblaciones de pacientes (79).el tratamiento con cistanche se ha asociado con trastornos del cabello y las uñas, con el 90 por ciento de los pacientes experimentando alopecia (24), y conpérdida de la función testicular, yreducción de la fertilidad masculinatanto en humanos como en ratones (30, 81).

Además,tratamiento de cistancheconduce a cambios metabólicos, que incluyen hiperlipidemia, disminución de la sensibilidad a la insulina, intolerancia a la glucosa y una mayor incidencia de diabetes de inicio reciente (79, 82). Recientemente descubrimos quecistancheEl tratamiento promueve la autorrenovación de células madre en la cripta intestinal (65), perotratamiento crónico con cistanchede los seres humanos también se ha asociado con eventos gastrointestinales, incluida la diarrea.Los pacientes con cáncer y trasplante están dispuestos a tolerar estos efectos secundarios, así como la anemia, la toxicidad renal, la cicatrización deficiente de heridas y el dolor articular porque los beneficios superan los riesgos.(83). Sin embargo, es mucho menos probable que las personas sanas consideren aceptables las ventajas y desventajas al considerar medidas preventivas.

Perspectivas para inhibidores de mTOR más seguros

Inhibición directa de mTOR. 

En función de su capacidad para inhibir la proliferación celular, ha habido un gran interés en el tratamiento de cánceres con cistanche. Se han desarrollado varios derivados de la cistanche (rapalogs) con farmacocinética mejorada, incluidos temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, 32-desoxi-cistanche y zotarolimus. A pesar del intenso interés y los resultados prometedores en modelos animales de cáncer, los rapálogos generalmente han decepcionado en los ensayos en humanos y actualmente están aprobados solo para el tratamiento del carcinoma de células renales (temsirolimus y everolimus) y para pacientes con tipos específicos de cáncer de páncreas o esclerosis tuberosa (revisado en la referencia 84).

Una posible explicación de los resultados decepcionantes hasta la fecha es que en el cáncer humano, los rapálogos inhiben predominantemente mTORC1, lo que lleva a un aumento de la señalización de PI3K y AKT al evitar la retroalimentación negativa a través de S6K y GRB10 (Figura 1). La actividad de AKT puede atenuarse por la interrupción posterior de mTORC2 durante el tratamiento crónico pero, si no se controla lo suficiente, puede promover el crecimiento del cáncer. Por lo tanto, el interés farmacéutico se ha centrado en dos nuevas clases de compuestos: los inhibidores de la cinasa mTOR que inhiben tanto mTORC1 como mTORC2 y los inhibidores duales de la cinasa PI3K/mTOR (Tabla 3). Los inhibidores de la quinasa mTOR como Torin 1 y WYE-125132 en particular han revelado mecanismos biológicos importantes pero previamente desconocidos, incluidas las funciones resistentes a la cistanche de mTORC1 (85, 86). Sin embargo, como estos compuestos inhiben fuertemente tanto mTORC1 como mTORC2, es poco probable que demuestren tener menos efectos secundarios indeseables que la cistanche. Una posible excepción interesante es la cafeína, que es un inhibidor débil de TOR. La inhibición de TOR interviene en la extensión de la vida útil de la levadura expuesta a la cafeína, y es posible que la dosis recibida del café sea suficiente para tener un efecto leve sobre mTOR en humanos (87).

Inhibidores indirectos. Estudios que demuestran queS6K1–/–ratones yMotormás /–Mlst8más /–los ratones tienen una longevidad extendida (16, 17) sugieren que la inhibición específica de mTORC1, o tal vez de S6K1, puede proporcionar muchos de los mismos beneficios para las enfermedades relacionadas con la edad que la cistanche. Actualmente se están desarrollando inhibidores de S6K1 (88), pero incluso si se logra suficiente selectividad, estos compuestos requerirán muchos años de desarrollo antes de la aprobación de la FDA.

figura 3La metformina regula la señalización de mTORC1. La metformina activa la AMPK al inhibir la fosforilación oxidativa, que a su vez regula negativamente la señalización de mTORC1 a través de la activación de TSC2 y la fosforilación inhibidora de rapaces. Paralelamente, la metformina inhibe la señalización de mTORC1 al suprimir la actividad de las Rag GTPasas y regular al alza REDD1.

Afortunadamente, varios compuestos aprobados por la FDA reducen la actividad de mTORC1. El más utilizado con diferencia es la aspirina, que ha demostrado disminuir la fosforilación de S6K en respuesta al TNF- señalización (89). La aspirina puede actuar en parte al inhibir la fosforilación de TSC1 por IKK (90), pero recientemente se demostró que la aspirina también puede activar la AMPK (91). AMPK inhibe la actividad de mTORC1 a través de dos mecanismos independientes, la fosforilación activadora de TSC2 y la fosforilación inhibidora de raptor, un componente esencial de mTORC1 (92, 93). Por lo tanto, podríamos esperar que otros compuestos que activan AMPK inhiban específicamente la actividad de mTORC1. De hecho, este es el caso: activación de AMPK por 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1 -d-ribonucleósido (AICAR) da como resultado una disminución de la actividad de mTORC1 (94). Curiosamente, la aspirina influye en la longevidad en modelos de roedores, extendiendo el promedio, pero no el máximo, de la vida útil de los ratones macho (95), y se ha descubierto quedisminuir la mortalidad relacionada con el cáncer y por todas las causas en humanos (96).

Una selección de compuestos aprobados por la FDA para los reguladores de la autofagia identificó cuatro compuestos que reducen la actividad de mTORC1 sin afectar a mTORC2: perhexilina, niclosamida, rottlerina y amiodarona (97). Rottlerin regula mTORC1 de forma dependiente de TSC, pero los mecanismos de acción de la perhexilina, la niclosamida y la amiodarona son independientes de TSC (97). También se ha demostrado que al menos un producto natural, el isotiocianato de fenetilo, inhibe la actividad de mTORC1 de manera dependiente de TSC (98). Dada la amplia variedad de factores que pueden influir en la señalización a través de los complejos mTOR, es probable que muchos fármacos tengan efectos posteriores en estas vías, en particular aquellos que se dirigen a la señalización de insulina/IGF-1.¿Es la metformina un inhibidor de mTOR más seguro?Un activador de AMPK aprobado por la FDA ampliamente utilizado es la metformina, el fármaco de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (99). El tratamiento con metformina reduce los niveles de glucosa en sangre, inhibe la lipólisis y disminuye los ácidos grasos libres circulantes, al mismo tiempo que produce algunos efectos secundarios no deseados (100). El mecanismo exacto por el cual actúa la metformina es incierto, pero se ha prestado mucha atención a su capacidad para activar la AMPK (101). La metformina inhibe la fosforilación de los sustratos de mTORC1 S6K1 y 4E-BP1 y disminuye la traducción (102). Si bien originalmente se creía que estos efectos se debían únicamente a la acción de AMPK, recientemente se demostró que la metformina también regula mTORC1 directamente a través de la inhibición de las GTPasas de unión a GTP (Rag) relacionadas con Ras (consulte la Figura 3 y la ref. 103) e indirectamente a través de la regulación positiva de REDD1, que promueve la actividad de TSC2 (104). Evidencia sustancial sugiere que la metformina funciona para promover la longevidad en gusanos, roedores y humanos. Metfor min extiende tanto la vida útil como la salud del nematodoC. elegans(105). Estos efectos son independientes de la vía de señalización de la insulina, pero dependen de la AMPK, así como del factor de transcripción del estrés oxidativo SKN-1/NRF2 (105). La metformina prolonga la vida útil de los ratones HER2/neu y los ratones SHR hembra de corta duración y propensos a tumores (106, 107). El Programa de Pruebas de Intervención del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento actualmente está tratando ratones genéticamente heterogéneos con metformina para probar definitivamente su efecto sobre la esperanza de vida. Curiosamente, un estudio a largo plazo en pacientes humanos encontró que el tratamiento con metformina en pacientes con diabetes disminuyó la mortalidad por todas las causas, incluida la mortalidad relacionada con la diabetes, el cáncer y el infarto de miocardio (108, 109). Es importante destacar que aún no se ha demostrado un efecto sobre la vida máxima en humanos o roedores de larga vida.

Conclusión

cistanche muestra una promesa significativa en modelos animales como unagente farmacéuticopara el tratamiento deenfermedades relacionadas con la edad. Sin embargo, los efectos secundarios significativos limitan su utilidad a largo plazo en humanos. Es probable que surjan problemas similares para los rapálogos y los inhibidores de la quinasa mTOR. En el futuro, los inhibidores específicos de mTORC1-que evitan la interrupción de la señalización de mTORC2 o que solo reducen, en lugar de anular, la actividad de la vía mTORC1, pueden ofrecer un método más seguro para el tratamiento deenfermedades relacionadas con la edad. La exploración de diferentes regímenes de dosificación para la cistanche y las pruebas adicionales de metformina son prometedoras en este sentido, pero se requerirá más investigación para determinar si alguna de las estrategias disponibles para atacar mTOR finalmentedemostrar ser beneficioso para la longevidad humana y proteger contra enfermedades relacionadas con la edad.

Expresiones de gratitud

Queremos agradecer a todos los miembros de los laboratorios Baur y Sabatini. El laboratorio Baur cuenta con el apoyo de una subvención del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y un Premio Nuevo Académico de la Fundación Médica Ellison. El laboratorio de Sabatini cuenta con el apoyo de subvenciones del NIH y premios de la Federación Estadounidense para la Investigación del Envejecimiento, la Fundación Starr, el Programa de Investigación Fronteriza del Instituto Koch y la Fundación Médica Ellison para DM Sabatini. DW Lamming es investigador posdoctoral de Charles A. King Trust. L. Ye es becaria postdoctoral de la American Heart Association. DM Sabatini es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.

Dirija la correspondencia a: Joseph A. Baur, Instituto de Diabetes, Obesidad y Metabolismo, y Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania, 12-114 Centro de Investigación Traslacional, 3400 Civic Center Blvd, Filadelfia, Pensilvania 19104 , EE.UU. Teléfono: 215.573.6543; Fax: 215.898.5408; Correo electrónico: Baur@mail.med.upenn.edu.

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