Coagulación, receptores activados por proteasa y enfermedad renal diabética: lecciones de ratones con deficiencia de ENOS
Feb 02, 2024
Bloqueo dual de PAR1 y PAR2 en ratones diabéticos con eNOS reducida
Hemos demostrado que PAR1 y PAR2 contribuyen cooperativamente a la patogénesis de la DKD (Mitsui et al. 2020). En este estudio, se utilizaron ratones macho Akita diabéticos tipo I heterocigotos para eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) como modelo de DKD. Estos ratones fueron tratados con vehículo, antagonista de PAR1 (E5555, 60 mg/kg/día), antagonista de PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/día) o E5555 + FSLLRY durante 4 semanas. La administración del antagonista PAR1 o PAR2 solo atenuó la lesión glomerular, como la expansión mesangial y el depósito de colágeno IV, en comparación con la administración de un vehículo. Se observaron efectos terapéuticos sinérgicos de la inhibición de PAR1 y PAR2, y la relación albúmina-creatinina en orina se redujo significativamente cuando tanto PAR1 como PAR2 se bloquearon con E5555 +
Servicio de apoyo de Wecistanche: el mayor exportador de cistanche de China:
Correo electrónico:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Compre para obtener más detalles de especificaciones:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
HAGA CLIC AQUÍ PARA OBTENER EXTRACTO DE CISTANCHE ORGÁNICO NATURAL CON 25% DE EQUINACOSIDO Y 9% DE ACTEÓSIDO PARA LA FUNCIÓN RENAL
FSLLRY en comparación con la administración de vehículos. Además, el bloqueo dual de PAR1 y PAR2 por E5555 + FSLLRY mejoró sinérgicamente la lesión histológica, incluida la expansión mesangial, la infiltración de macrófagos glomerulares y el depósito de colágeno tipo IV. Los niveles de expresión de genes relacionados con la inflamación y la fibrosis en los riñones también se redujeron (Tabla 1).
Nos centramos en los efectos proinflamatorios de los agonistas de PAR1 y PAR2 en las células endoteliales humanas (Mitsui et al. 2020). Los resultados mostraron que la estimulación con agonistas de PAR1 y PAR2 aumentó sinérgicamente los niveles de expresión de ARNm de MCP1 y PAI1. El efecto del agonista de PAR1 fue bloqueado por un inhibidor de NF-κB, mientras que el del agonista de PAR2 fue bloqueado por inhibidores de NF-kB y MAPK. En conjunto, PAR1 y PAR2 contribuyen de manera cooperativa a la inflamación vascular y la DKD a través de diferentes vías de señalización (Fig. 3).
Servicio de apoyo de Wecistanche: el mayor exportador de cistanche de China:
Correo electrónico:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Compre para obtener más detalles de especificaciones:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
HAGA CLIC AQUÍ PARA OBTENER EXTRACTO DE CISTANCHE ORGÁNICO NATURAL CON 25% DE EQUINACOSIDO Y 9% DE ACTEÓSIDO PARA LA FUNCIÓN RENAL
Conclusión
En esta revisión, nos centramos en la relación entre la vía de la proteasa de coagulación-PAR y la deficiencia de eNOS en ratones diabéticos. La baja producción de eNOS está relacionada con la hipercoagulabilidad y el aumento de la señalización PAR, que son perjudiciales en la ERC. Estos hallazgos pueden indicar su papel patológico en la fase avanzada o posterior de la DKD (p. ej., con insuficiencia renal y/o proteinuria masiva). Los inhibidores orales del FXa se utilizan ampliamente para prevenir la trombosis (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). Su uso en el tratamiento de la DKD es una opción prometedora. Además, algunos antagonistas de PAR1, incluidos atopaxar y vorapaxar, se pueden utilizar en el tratamiento antiplaquetario para prevenir el síndrome coronario agudo (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Además, hay avances notables en el desarrollo de antagonistas de PAR2 (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018), y pueden ser opciones terapéuticas novedosas para tratar a pacientes con ERD.
Expresiones de gratitud
Este estudio fue apoyado por la Fundación Médica Gonryo. Nos gustaría agradecer a Editage (https://www.editage.com) por la edición en inglés. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Referencias
Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. y de Boer, IH (2013)
Enfermedad renal y mayor riesgo de mortalidad en la diabetes tipo 2. Mermelada. Soc. Nefrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB y Coffman, TM (2018)
Modelado de nefropatía diabética en ratones. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Modelos de ratón de nefropatía diabética. Mermelada. Soc. Nefrol., 20, 2503-2512.
Camerer, E., Huang, W. y Coughlin, SR (2000) Factor tisular y activación dependiente del factor X del receptor 2 activado por proteasa por el factor VIIa. Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU., 97, 5255-5260. Chen, D. y Dorling, A. (2009)
Funciones críticas de la trombina en la inflamación aguda y crónica. J. Trombo. Haemost., 7 Supl. 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. y Harris, RC (2012) La mejora de la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial retarda la progresión de la nefropatía diabética en ratones db/ db. Riñón Int.,
82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Conocimiento estructural de la modulación alostérica del receptor 2 activado por proteasa. Nature, 545, 112-115.
