Superioridad de la cistatina C sobre la creatinina para el diagnóstico temprano de lesión renal aguda en leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico pediátrico Ⅲ

Discusión

Nuestro estudio reveló que todos los pacientes experimentaron IRA al menos una vez durante el tratamiento de ALL/LBL y que la IRA se diagnosticó en el 77 % del total de los ciclos de quimioterapia utilizando eGFR basado en CysC. Un estudio informó una incidencia del 16,2 % en una cohorte de 831 pacientes que recibieron quimioterapia para la leucemia mieloide aguda pediátrica de nueva aparición (Fisher et al. 2010). Otro informe demostró una incidencia del 39 % de IRA en un estudio de 23 niños con tumores sólidos (McMahon et al. 2018). Hasta donde sabemos, ningún estudio ha evaluado la incidencia de IRA entre pacientes pediátricos con ALL/LBL. En el presente estudio, la incidencia de IRA durante la quimioterapia podría ser mayor que las expectativas de las listas de oncología pediátrica u otras tasas de incidencia previamente informadas en pacientes pediátricos con cáncer. Esta discrepancia en la incidencia de IRA podría explicarse por varias razones. En primer lugar, la evaluación frecuente de la función renal bajo el consejo de nefrólogos pediátricos, realizando análisis de sangre al menos 3 veces por semana, condujo a observaciones más atentas y pudimos diagnosticar incluso una IRA muy leve. En segundo lugar, en estudios anteriores se han utilizado criterios diferentes. Para el diagnóstico de IRA, algunos estudios han utilizado las directrices Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) o los criterios pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015), mientras que otros han utilizado los códigos de la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados (Ko et al. 2018). En tercer lugar, los fármacos utilizados en diferentes protocolos pueden haber influido en los resultados. En cuarto lugar, en la mayoría de los estudios se aplicó la TFGe basada en Cr para evaluar la función renal (McMahon et al. 2018), y rara vez se aplicó la TFGe basada en CysC (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

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Mejoras en el diagnóstico y tratamiento depacientes pediátricos con cáncerhan llevado a un aumento en el número de supervivientes del cáncer. Sin embargo, muchos sobrevivientes de cáncer infantil desarrollan problemas de salud años más tarde como consecuenciaresultado de su tratamiento contra el cáncer. Kooijmans et al. (2019) revisaron estudios previos sobre disfunción renal en sobrevivientes de cáncer infantil. Informaron que la prevalencia de ERC oscila entre el 2,4% y el 32%. Otro estudio informó que el 0,5% de más de 10000 sobrevivientes de cáncer infantil tratados en las décadas de 1970 y 1980 habían desarrollado insuficiencia renal o requirieron diálisis 18 años después del diagnóstico inicial de cáncer. Tenían un riesgo nueve veces mayor que sus hermanos sin cáncer (Oeffinger et al. 2006). La IRA inducida por quimioterapia se caracteriza por varios estados patológicos como la tauopatía de los podocitos, la lesión tubular aguda y la nefropatía cristalina (Perazella 2012). Aunque la recuperación de la IRA, la reparación desadaptativa y las lesiones repetitivas en la mayoría de los casos podrían conducir a fibrosis tubulointersticial y glomeruloesclerosis que resultan en ERC (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), nuestros hallazgos sugieren que los oncólogos podrían haber pasado por alto las IRA leves. Los pacientes con cáncer suelen someterse a varios ciclos de quimioterapia, lo que puede provocar lesiones renales repetidas y un aumentoriesgo de ERC. Por lo tanto, los oncólogos, junto con los nefrólogos, deben detectar cuidadosamente incluso la IRA leve durante la quimioterapia.

En el presente estudio, durante los 75 cursos, se diagnosticó IRA en 58 cursos mediante eGFR basado en CysC (77%) y en 49 cursos mediante eGFR basado en Cr (65%). De estos casos, el diagnóstico de IRA mostró una buena concordancia utilizando las dos medidas de evaluación en 42 cursos. Por el contrario, hubo una discrepancia en la incidencia de IRA diagnosticada mediante eGFR basada en CysC y eGFR basada en Cr en 23 ciclos, aunque no se encontraron diferencias significativas en la incidencia de IRA independientemente de si eGFR basada en CysC o eGFR basada en Cr. se utilizó para el diagnóstico (p=0.104). Sugerimos que los siguientes mecanismos contribuyan a esta discrepancia: entre los siete ciclos diagnosticados con IRA solo mediante eGFR basado en Cr, seis pacientes (86%) recibieron asparaginasa inmediatamente antes del desarrollo de IRA. Dado que la asparaginasa puede reducir los niveles séricos de CysC al suprimir los niveles sanguíneos de triyodotironina, que promueven la secreción de CysC del músculo liso a través del factor de crecimiento transformante beta 1, la IRA evaluada utilizando eGFR basado en CysC podría pasarse por alto debido a la disminución de los niveles séricos de CysC en pacientes que reciben asparaginasa. Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). Mientras tanto, entre los 16 cursos diagnosticados con IRA utilizando solo el eGFR basado en CysC, la mayoría tuvo una puntuación Z negativa para el peso corporal, lo que sugiere que habían reducido la masa muscular. Dado que los niveles séricos de Cr están influenciados en gran medida por la masa muscular, esto podría haber dado lugar a resultados falsos negativos en el diagnóstico de IRA basándose en la TFGe basada en Cr. Esencialmente, Rayar et al. (2013) informaron que los niños con LLA tenían una menor masa de músculo esquelético (puntuación Z media de −0,18) que los niños sanos en el momento del diagnóstico.

La Cr sérica se utiliza normalmente en el diagnóstico de IRA y en el seguimiento defunción renal. Sin embargo, es posible que sus niveles no cambien hasta que se haya perdido aproximadamente el 50% de la función renal (Nguyen y Devarajan 2008). CysC es una proteína de bajo peso molecular producida y secretada constantemente por células nucleadas en todo el cuerpo. Se filtra libremente por el glomérulo y se reabsorbe y metaboliza por completo en los túbulos renales proximales; tiene una correlación inversa con la TFG medida con radioisótopos (Coll et al. 2000). Debido a estas características biológicas, CysC podría ser potencialmente más adecuada para la evaluación de la función renal en niños (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Un metaanálisis reciente mostró la superioridad de CysC sobre Cr en el diagnóstico de IRA (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), lo que presenta una alternativa adecuada a las medidas de diagnóstico tradicionales en nefrología. Sin embargo, la administración de glucocorticoides en pacientes adultos con asma y tumores sólidos podría aumentar los niveles séricos de CysC independientemente de la función renal, aunque el mecanismo exacto sigue siendo desconocido (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Esto puede dar lugar a un aumento falso de la incidencia de IRA si se evalúa mediante eGFR basado en CysC. Por el contrario, existe controversia sobre si los glucocorticoides afectan los niveles séricos de CysC en pacientes pediátricos (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Por lo tanto, en el presente estudio, la incidencia de IRA se comparó por separado según el estado del tratamiento con glucocorticoides. Los resultados no mostraron diferencias significativas entre los dos regímenes en términos de IRA: el primero fue del 77,4%, mientras que el segundo fue del 77,3% (Tabla 3). Además, los cambios seriados en la tasa de reducción de la TFGe basada en CysC durante 42 ciclos de AKI, que incluyeron 28 ciclos con glucocorticoides, demostraron una mejoría en la función renal en 12 días a pesar de la administración continua de glucocorticoides durante 2 semanas. En conjunto, creemos que los glucocorticoides tienen un efecto insignificante sobre los niveles séricos de CysC y la eGFR basada en CysC y que los resultados de nuestro estudio sugieren que la eGFR basada en CysC es más sensible que la eGFR basada en Cr para evaluar la función renal en pacientes con LLA/ LBL. También comparamos la incidencia de IRA por tipo de ciclo de quimioterapia. La IRA se produjo con frecuencia durante los cursos de consolidación, posiblemente debido al uso de dosis altas de metotrexato. Aunque no es estadísticamente significativo, en los cuatro tipos de ciclos, la IRA se detectó con mayor frecuencia cuando se definió utilizando eGFR basada en CysC versus eGFR basada en Cr, lo que demuestra la utilidad de la eGFR basada en CysC en el diagnóstico de IRA durante la quimioterapia.

Aunque tanto la TFGe basada en CysC como en Cr tienen ventajas y desventajas, encontramos resultados definitivos.Mérito del eGFR basado en CysCsobre TFGe basada en Cr para el diagnóstico temprano de IRA en pacientes pediátricos con ALL/LBL sometidos a quimioterapia. La detección de IRA en una etapa temprana permitiría tomar medidas de protección adecuadas para prevenir un mayor daño renal. Las posibles opciones terapéuticas preventivas, incluida la reducción de la dosis de fármacos, la hidratación, la administración de diuréticos (Horie et al. 2018) y otros fármacos protectores de los riñones, pueden contribuir a la prevención de futuras ERC. En este estudio, seguimos a los pacientes durante una mediana de 29 meses después de los ciclos de reinducción para confirmar el desarrollo de ERC; ningún paciente tuvo una disminución de la TFGe. Dado que los pacientes que experimentan IRA tienen riesgo de sufrir ERC en el futuro, continuaremos con un seguimiento adicional.

Este estudio tiene algunas limitaciones que deben ser consideradas. En primer lugar, como todos los pacientes del estudio se recuperaron de forma natural, no se implementó ninguna intervención para abordar la IRA. Se necesitan más estudios para determinar si la recuperación se puede acelerar con intervenciones como la reducción de la dosis de agentes anticancerígenos, la infusión de líquidos en grandes volúmenes o la alcalinización. Además, se requieren futuros estudios prospectivos para determinar si la intervención temprana puede reducir el riesgo de desarrollo de ERC. En segundo lugar, los fármacos de ciclos de tratamiento anteriores pueden tener un efecto residual en ciclos posteriores. Sin embargo, debido a que la mediana de la TFGe basada en CysC al inicio de cada ciclo de tratamiento fue 160 (RIC, 135 a 181), creemos que esta posibilidad es bastante baja. En tercer lugar, el tamaño de la muestra fue pequeño. Sin embargo, el tamaño de la muestra fue suficiente para evaluar el resultado primario del tiempo transcurrido hasta el diagnóstico de IRA. El tamaño del efecto en nuestro estudio fue de 0,609, que es suficiente para datos no paramétricos. El pequeño tamaño de la muestra restringió investigaciones más detalladas sobre los efectos de los protocolos de tratamiento individuales o de los medicamentos. Son necesarios estudios más detallados con más pacientes

En conclusión, los resultados de nuestro estudio resaltaron dos aspectos importantes relacionados con la IRA en pacientes sometidos a quimioterapia para ALL/LBL pediátrica. Primero, mostramos la posibilidad de una alta incidencia de IRA entre los pacientes. Aunque la nefrotoxicidad es bien conocida con la quimioterapia que utiliza algunos medicamentos específicos, ningún informe actual ha evaluado la nefrotoxicidad debida al tratamiento de ALL/LBL en niños. Las observaciones frecuentes nos permitieron detectar incluso IRA leve. En segundo lugar, la eGFR basada en CysC permitió un diagnóstico más temprano de IRA que la eGFR basada en Cr. Por lo tanto, considerando las ventajas y desventajas de la eGFR basada en CysC y la eGFR basada en Cr en el diagnóstico de IRA infantil durante la quimioterapia, proponemos una evaluación frecuente de la función renal mediante ambas medidas.

Expresiones de gratitud

Nos gustaría agradecer a Editage (https://www.editage.com) por la edición en inglés.

Contribuciones de los autores SA, ST y KK diseñaron el estudio; TY, SA y YA recopilaron datos; TY, SA, YA y SY analizaron datos; TY, SA, MR y YA escribieron el manuscrito; y SY, TO, TK y ST brindaron soporte técnico y revisaron críticamente el manuscrito. KK supervisó todo el proceso del estudio. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Referencias

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Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA y Ronco, C.; Grupo de trabajo ADQI XIII (2016) Progresión después de IRA: comprensión de los procesos de reparación inadaptados para predecir e identificar tratamientos terapéuticos.Mermelada. Soc. Nefrol., 27, 687-697. 

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