Eficacia comparativa de 5 intervenciones con inhibidores del cotransportador 2 de glucosa sódica y 7 agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón en los resultados cardiorrenales en pacientes con diabetes tipo 2

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Xue-Yan Duan, Licenciatura en Ciencias, Shu-Yan Liu, MSb, Dao-Gen Yin, MS

Resumen

Fondo:Se ha demostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA) pueden mejorar el pronóstico cardiovascular y renal en pacientes con diabetes tipo 2diabetes(DT2). Sin embargo, la eficacia relativa de varios inhibidores de SGLT2 y AR GLP-1 encardiorrenallos resultados no están establecidos.

Métodos:Se realizaron búsquedas en PubMed y Embase de ensayos de resultados cardiovasculares o renales (CVOT) relevantes. Los criterios de valoración de interés fueron eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (IM), muerte cardiovascular (CVD), muerte por todas las causas (ACD),riñónfunciónprogresión (KFP) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HHF). Se realizó un metanálisis de la red bayesiana para producir un índice de riesgos instantáneos (HR) agrupado y un intervalo de confianza (IC) del 95 por ciento. Calculamos los valores de probabilidad de la superficie bajo la curva de clasificación acumulada para clasificar las intervenciones activas y de placebo.

Resultados:Catorce COVT se incluyeron en el análisis. La sotagliflozina (HR {{0}}.76, IC del 95 por ciento 0.61–0.94), la semaglutida subcutánea y la albiglutida redujeron los MACE frente a la lixisenatida, entre otros. Sotagliflozin (HR {{10}}.59, IC del 95 por ciento 0.40–0.89), canagliflozin y empagliflozin redujeron el HHF versus semaglutida subcutánea entre otros. Dapagliflozina y empagliflozina redujeron KFP frente a exenatida, entre otros. La empagliflozina y la semaglutida oral redujeron la ECV frente a la dapagliflozina, entre otros. La sotagliflozina (HR 0.65, IC del 95 % 0.47–0.91) y la albiglutida redujeron el IM frente a la ertugliflozina, entre otros. La sotagliflozina (HR 0,56, IC del 95 % 0,37–0,85) y la semaglutida subcutánea redujeron los accidentes cerebrovasculares frente a la empagliflozina, entre otros. La semaglutida oral y la empagliflozina redujeron la ACD frente a la semaglutida subcutánea, entre otros. Los valores máximos de la superficie bajo la curva de clasificación acumulada siguieron a la sotagliflozina, la semaglutida subcutánea y la albiglutida en la reducción de MACE; sotagliflozina, canagliflozina y empagliflozina para reducir la HHF; dapagliflozina y empagliflozina en la reducción de KFP; empagliflozina y semaglutida oral para reducir las enfermedades cardiovasculares; sotagliflozina y albiglutida para reducir el IM; sotagliflozina y semaglutida subcutánea para reducir el accidente cerebrovascular; y semaglutida oral y empagliflozina para reducir la ACD.

Conclusiones:Este metanálisis en red actualizado reprodujo los hallazgos del primer metanálisis en red y, además, reveló que la sotagliflozina era uno de los fármacos más eficaces para reducir el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular, los MACE y la HHF, mientras que la ertugliflozina no lo era. Estos hallazgos proporcionarán evidencia sobre el uso de inhibidores específicos de SGLT2 y GLP-1 RA en pacientes con DT2 para la prevención decardiorrenalpuntos finales

Abreviaturas:ACD=muerte por todas las causas, IC=intervalo de confianza, CVD=muerte cardiovascular, CVOT=ensayos de resultados cardiovasculares o renales, GLP-1 RA {{ 6}} agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, HHF=hospitalización por insuficiencia cardíaca, HR=cociente de riesgos instantáneos, KFP =riñónfunciónprogresión, MACE=eventos cardiovasculares adversos mayores, MI=infarto de miocardio, SGLT2=cotransportador de sodio y glucosa 2, SUCRA=superficie bajo la curva de clasificación acumulada, T2D {{6 }} tipo 2diabetes.

Palabras clave:cardiorrenalresultados, AR GLP-1, metanálisis en red, inhibidores de SGLT2, tipo 2diabetes

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1. Introducción

Se ha demostrado que cada vez más inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) y agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA) pueden mejorar el pronóstico cardiovascular y renal en pacientes con tipo 2diabetes(DT2). Sin embargo, no se ha establecido la eficacia relativa de varios inhibidores de SGLT2 y AR GLP-1 en los resultados cardiorrenales. No hace mucho tiempo, nuestro grupo evaluó la eficacia relativa de tres inhibidores de SGLT2 (es decir, canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) y siete AR GLP-1 (es decir, lixisenatida, dulaglutida, liraglutida, albiglutida, exenatida, semaglutida subcutánea y semaglutida oral) en varios resultados cardiorrenales entre pacientes con DT2, mediante la realización de un metanálisis en red[1] que incluyó 4 ensayos de resultados cardiovasculares o renales (CVOT) de inhibidores de SGLT2[2–5] y 7 CVOT de GLP-1 RA.[6–12] En la actualidad, están disponibles 3 nuevos CVOT [13–15] que evalúan respectivamente la sotagliflozina[14,15] y la ertugliflozina[13] en pacientes con DM2. Sin embargo, los 2 inhibidores de SGLT2 de sotagliflozina y ertugliflozina no se evaluaron en nuestro primer metanálisis en red.[1] Por lo tanto, intentamos implementar un metanálisis de red actualizado al incorporar todos los CVOT de los inhibidores de SGLT2 y los AR de GLP-1, incluidos los 3 nuevos, [13–15] para evaluar los efectos cardiorrenales relativos de cinco inhibidores de SGLT2 y 7 Intervenciones GLP-1 AR en pacientes con DT2.

2. Métodos

Este metanálisis en red se informa de acuerdo con la declaración de extensión PRISMA para metanálisis en red.[16] La lista de verificación de PRISMA para este artículo se proporciona en la Tabla S1 (Contenido digital complementario), que muestra la lista de verificación de PRISMA.

2.1. Los criterios de inclusión y exclusión

Se realizaron búsquedas en las bases de datos de PubMed y Embase en busca de ensayos aleatorios relevantes desde la fecha de inicio de las bases de datos hasta el 15 de marzo de 2021. Las estrategias de búsqueda de acuerdo con las 2 bases de datos se proporcionan en la Tabla S2 (Contenido digital suplementario, que presenta las estrategias de búsqueda completas. Los estudios elegibles para ser incluidos en el análisis fueron CVOT que comparaban cualquier inhibidor de SGLT2 o GLP-1 RA con placebo en adultos con DM 2. Siete criterios de valoración críticos de interés para este estudio fueron eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), fatales o no fatales accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (MI) fatal o no fatal, muerte cardiovascular (CVD), muerte por todas las causas (ACD),Función del riñónprogresión (KFP) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HHF).

2.2. Selección de estudios y evaluación del riesgo de sesgo

Dos autores realizaron por separado la selección de estudios y la extracción de datos. Los datos preespecificados que se extrajeron de los estudios incluidos incluyeron el nombre del estudio y el año de publicación, el tipo de intervenciones y comparadores, y los resultados del estudio. Según la herramienta de riesgo de sesgo de Cochrane,[17] se evaluó el riesgo de sesgo de los ensayos incluidos en términos de los siguientes 7 tipos de riesgos: riesgo de sesgo de selección (con respecto a la generación de secuencias aleatorias), riesgo de sesgo de detección (con respecto al cegamiento del resultado evaluación), riesgo de sesgo de realización (sobre el cegamiento de los participantes y el personal), riesgo de sesgo de selección (sobre el ocultamiento de la asignación), riesgo de sesgo de deserción (sobre datos de resultado incompletos), riesgo de sesgo de informe (sobre el informe selectivo) y riesgo de otro sesgo. Cualquier desacuerdo entre los 2 autores que ocurriera en la selección de estudios, la extracción de datos y la evaluación del riesgo de sesgo se abordó mediante discusión o la participación de un tercer autor.

2.3. análisis estadístico

Utilizando los datos a nivel de ensayo de los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) y los intervalos de confianza (IC) del 95 por ciento extraídos de los estudios incluidos, realizamos un metanálisis de red bayesiano con un modelo de efectos fijos. La heterogeneidad estadística entre los estudios se midió mediante estadísticas I2. En este metanálisis en red, solo se incluyeron ensayos controlados con placebo y, por lo tanto, solo hubo evidencia indirecta entre varias intervenciones activas. Por lo tanto, no fue necesario realizar la prueba de inconsistencia entre evidencia directa e indirecta. Se calcularon los valores de probabilidad de la superficie bajo la curva de clasificación acumulada (SUCRA) para clasificar las intervenciones activas y de placebo en términos de varios criterios de valoración cardiorrenales, y se dibujó un diagrama de radar para presentar estos valores de SUCRA. Implementamos el metanálisis de red en el software R (versión 3.6.{{10}}) y JAGS (versión 4.3.0), mientras que hicimos el gráfico de radar en el software Stata/SE (versión 15.1) .

2.4. Declaración ética

Los datos analizados en este estudio se extrajeron de estudios publicados previamente, por lo que no fue necesaria la aprobación ética.

3. Resultados

Después de la selección del estudio (Figura S1, Contenido digital complementario, http://links.lww.com/MD/G312 que muestra el proceso de selección del estudio), incluimos 14 CVOT controlados con placebo[2–15] en la síntesis cuantitativa. Los ensayos incluidos consistieron en 7 de inhibidores de SGLT2[2–5,13–15] y 7 de GLP-1 RA,[6–12] todos con bajo riesgo de sesgo (Figura S2, Suplemento Digital Content, http://links.lww.com/MD/G313 que presenta el resultado de la evaluación del riesgo de sesgo). Un total de cinco intervenciones con inhibidores de SGLT2 (es decir, sotagliflozina, ertugliflozina, canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) y 7 intervenciones para AR GLP-1 (es decir, lixisenatida, dulaglutida, liraglutida, albiglutida, exenatida, semaglutida subcutánea y semaglutida oral ) fueron evaluados en este metanálisis en red.

3.1. Metanálisis de redes

Sotagliflozin (HR {{0}}.76, IC del 95 por ciento 0.61–0.94), semaglutida subcutánea (HR {{10}}. 73, IC del 95 por ciento 0.55–0.96) y albiglutida (HR 0.77, IC del 95 por ciento 0.63–0 .93) redujo el riesgo de MACE frente a lixisenatida, entre otros. Los resultados detallados con respecto a MACE se muestran en la Tabla 1. Sotagliflozin (HR 0.59, IC del 95 por ciento 0.40– 0.89), canagliflozin (HR 0.58, IC del 95 por ciento 0.38–0.87) y empagliflozina (HR 0.59, IC del 95 por ciento 0.37 –{{50}}.92) redujo el riesgo de HHF frente a semaglutida subcutánea, entre otros. Los resultados detallados con respecto a HHF se muestran en la Tabla 2. Dapagliflozin (HR 0.60, IC del 95 por ciento {{60}}.47–0 0,78) y empagliflozina (HR 0 0,61, IC del 95 % {{70}} 0,43–0 0,87) redujeron el riesgo de KFP frente a exenatida, entre otros. Los resultados detallados con respecto a KFP se muestran en la Tabla 3. Empagliflozina (HR 0.63, IC del 95 por ciento {{80}}.47–0.84) y semaglutida oral ( HR 0.5{{90}}, IC del 95 % 0.26–0.94) redujo el riesgo de ECV frente a dapagliflozina, entre otros. Los resultados detallados con respecto a la ECV se muestran en la Tabla 4. Sotaglifflozin (HR {{1{{1{{1{{1{{110}}8}}5}}2}}0 }},65, IC del 95 % 0,47–0,91) y albiglutida (HR 0,72, IC del 95 % 0,55–0,95) redujeron el riesgo de infarto de miocardio frente a ertugliflozina, entre otros. Los resultados detallados con respecto a MI se muestran en la Tabla 5. La sotagliflozina (HR 0,56, IC del 95 % 0,37–0,85) y la semaglutida subcutánea (HR 0,55, IC del 95 % 0,32–0,94) redujeron el riesgo de accidente cerebrovascular en comparación con la empagliflozina, entre otros. Los resultados detallados con respecto al accidente cerebrovascular se muestran en la Tabla 6. La semaglutida oral (HR 0,49, IC del 95 % 0,27–0,89) y la empagliflozina (HR 0,65, IC del 95 % 0,43–0,96) redujeron el riesgo de DCA en comparación con la semaglutida subcutánea, entre otros. Los resultados detallados con respecto a la ACD se muestran en la Tabla 7.

3.2. Rankings según valores SUCRA

Como se muestra en la Figura 1, los valores máximos de SUCRA siguieron a la sotagliflozina, la semaglutida subcutánea y la albiglutida en la reducción de MACE; siguió a la sotagliflozina, la canagliflozina y la empagliflozina en la reducción de la HHF; siguió a dapagliflozina y empagliflozina en la reducción de KFP; siguió a la empagliflozina y la semaglutida oral en la reducción de las enfermedades cardiovasculares; siguió a la sotagliflozina y la albiglutida en la reducción del IM; siguieron a la sotagliflozina y la semaglutida subcutánea para reducir el accidente cerebrovascular, y siguieron a la semaglutida oral y la empagliflozina para reducir la ACD.

4. Discusión

Este metanálisis de red actualizado reveló que los diferentes miembros de las dos nuevas clases de agentes hipoglucemiantes (es decir, los inhibidores de SGLT2 y los AR GLP-1) tienen diferentes beneficios en los resultados cardiorrenales específicos en pacientes con DT2. Para ser más específicos, la sotagliflozina, la semaglutida subcutánea y la albiglutida tuvieron el mayor efecto en la reducción de MACE; sotagliflozin, canagliflozin y empagliflozin tuvieron el mayor efecto en la reducción de HHF; dapagliflozin y empagliflozin tuvieron el mayor efecto en la reducción de KFP; la empagliflozina y la semaglutida oral tuvieron el mayor efecto en la reducción de ECV; la sotagliflozina y la albiglutida tuvieron el mayor efecto en la reducción del IM; la sotagliflozina y la semaglutida subcutánea tuvieron el mayor efecto en la reducción del accidente cerebrovascular, y la semaglutida oral y la empagliflozina tuvieron el mayor efecto en la reducción de la ACD.

En comparación con nuestro primer metanálisis en red[1] que no evaluó la sotagliflozina y la ertugliflozina, este metanálisis en red actualizado reveló además el hecho de que la sotagliflozina era uno de los fármacos más eficaces para reducir el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular, los MACE y la HHF, mientras que ertugliflozina no fue uno de los fármacos más eficaces en cuanto a la reducción de cualquier criterio de valoración cardiorrenal. Un metanálisis en red anterior[18] evaluó la eficacia relativa de diferentes AR GLP-1 en los criterios de valoración cardiorrenales, pero no logró evaluar diferentes inhibidores de SGLT2, mientras que otro metanálisis en red[19] evaluó la eficacia relativa de diferentes SGLT2 inhibidores en los criterios de valoración cardiorrenales, pero no pudo evaluar diferentes GLP-1 RA. Además, otro metanálisis en red[20] evaluó la eficacia relativa de varios inhibidores de SGLT2 y AR GLP-1 diferentes en el único criterio de valoración de MACE, pero no tuvo en cuenta los criterios de valoración de insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y muerte individual. Por lo tanto, el presente metanálisis en red proporcionó el análisis más completo con respecto a la eficacia relativa de diferentes inhibidores de SGLT2 y AR GLP-1 en varios criterios de valoración cardiorrenales en pacientes con DT2.

La mayor fortaleza de este metanálisis en red es que todos los estudios incluidos tenían un bajo riesgo de sesgo. Por el contrario, este metanálisis de red tiene las 2 debilidades principales de la siguiente manera. En primer lugar, todos los estudios incluidos fueron ensayos controlados con placebo y, por lo tanto, todos los metanálisis en red realizados en este estudio se basaron en comparaciones indirectas. Por lo tanto, se necesitan con urgencia ensayos con control activo que comparen diferentes inhibidores de SGLT2 y AR GLP-1 para validar los estimadores de la eficacia comparativa producidos en este metanálisis en red. En segundo lugar, no pudimos descubrir los posibles mecanismos para diferentes SGLT2is con diferente eficacia en varios resultados cardiorrenales. Esto necesita ser investigado más a fondo.

En conclusión, este metanálisis en red actualizado reprodujo los hallazgos del primer metanálisis en red y, además, reveló que la sotaglifozina era uno de los fármacos más efectivos para reducir el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular, los MACE y la HHF, mientras que la ertuglifozina no lo era. Estos hallazgos proporcionarán la evidencia de acuerdo con el uso de inhibidores de SGLT2 específicos y AR de GLP-1 en pacientes con DT2 para la prevención de criterios de valoración cardiorrenales específicos.

Contribuciones de autor

Conceptualización: Xue-Yan Duan.

Curación de datos: Xue-Yan Duan, Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

Análisis formal: Shu-Yan Liu.

Validación: Dao-Gen Yin.

Redacción – borrador original: Xue-Yan Duan.

Redacción, revisión y edición: Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

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