COVID-19: un desafío para la fisiología del envejecimiento, parte 1

Por favor contactaroscar.xiao@wecistanche.compara más información

El número de muertos de la actual pandemia de COVID-19 está fuertemente sesgado hacia los ancianos. La tasa de letalidad (CFR) de COVID-19 aumenta exponencialmente con la edad, su tiempo de duplicación es de aproximadamente 7 años, independientemente de los países y las etapas epidémicas. El mismo patrón de mortalidad dependiente de la edad conocido como ley de Gompertz se caracteriza por la mortalidad total y sus principales constituyentes atribuidos a enfermedades cardiovasculares, metabólicas, neurológicas y oncológicas. Entre los pacientes que mueren de COVID-19, la mayoría tiene al menos una de estas condiciones, mientras que ninguno se encuentra en la mayoría de los que la superan con éxito. Así, la gerontología es indispensable para enfrentar la pandemia, la cual se convierte en un referente para validar conceptos y avances gerontológicos. Los dos conceptos gerontológicos alternativos básicos implican que el envejecimiento resulta de la acumulación de daño estocástico o está programado. Sobre la base de estos diferentes motivos, se han propuesto varios fármacos antienvejecimiento putativos como medios adyuvantes para la prevención y/o el tratamiento de COVID-19. Estas propuestas se revisan en el contexto de atribuir los objetivos moleculares de estos fármacos a las vías de señalización entre los sensores de disponibilidad de recursos y los mecanismos moleculares que asignan recursos al almacenamiento, crecimiento y reproducción o al automantenimiento y reparación. Cada uno de los medicamentos parece reproducir solo una parte de las respuestas fisiológicas a la disponibilidad reducida de recursos causada por la restricción calórica en la dieta o la promoción de la actividad física, que son los medios más sólidos para mitigar las manifestaciones adversas del envejecimiento. En términos fisiopatológicos, las condiciones del endotelio, que empeoran a medida que aumenta la edad y pueden mejorar significativamente con la actividad física, es un factor limitante común para la capacidad de soportar tanto el estrés físico como los desafíos impuestos por COVID-19. Sin embargo, las medidas antiepidémicas actuales promueven estilos de vida sedentarios en interiores, en contradicción con las intervenciones conductuales más eficientes conocidas para disminuir la vulnerabilidad tanto a las formas graves de COVID-19 como a las enfermedades prevalentes asociadas con el envejecimiento. Para lograr un equilibrio adecuado en los enfoques de salud pública para el COVID-19, los gerontólogos deben participar en conversaciones cruzadas entre virólogos, terapeutas, epidemiólogos y legisladores. La presente publicación sugiere un trasfondo conceptual para ello.

Palabras clave:COVID-19, envejecimiento, teorías, equilibrios fisiológicos, salud pública,medicamentos antienvejecimiento, vías de señalización

Por favor haga clic aquí para saber más

INTRODUCCIÓN

La proporción sorprendentemente alta de personas mayores entre las víctimas de COVID-19 (Mueller et al, 2020) y la llamada tormenta de citoquinas implicadas en tales casos (Alijotas-Reig et al, 2020; Daneshkhah et al, 2020; Meftahi et al. al, 2020) están contribuyendo a una severa tempestad de publicaciones académicas. A finales de octubre de 2020, la base de datos Pubmed de publicaciones biomédicas devolvió más de 59 000 entradas con la consulta "COVID".

En medio del tumulto resultante, se ha reconocido un carácter bastante estable de la pandemia (Golubev y Sidorenko, 2020; Guilmoto, 2020; Promislow, 2020; Santesmasses et al, 2020): en diferentes países y en diferentes etapas de la epidemia allí, COVID -19 pacientes en edades(a) que oscilan entre 30 y 80 años presentan un patrón exponencial de aumento en la tasa de mortalidad (tasa de letalidad, CFR=f) al aumentar a:

En términos cuantitativos, el riesgo de muerte de pacientes con COVID-19 en cualquier momento específico puede variar entre países, según los criterios de atribución de muerte y diagnóstico adoptados y la etapa de la epidemia de COVID-19.que es una cistancheEs decir, el parámetro fo es variable. Al mismo tiempo, el parámetro Y parece sorprendentemente estable. Su baja variabilidad hace que el tiempo de duplicación (DT) de la RFC (DT= In2/Y) varíe solo de 6 a 8 años, como se ha demostrado en los trabajos referenciados anteriormente, cuyos autores han reconocido este patrón de mortalidad como consistente con la dependencia de la mortalidad general con la edad, lo que se conoce en gerontología como ley o modelo de Gompertz:

donde μ es la tasa de mortalidad (también denominada fuerza de mortalidad), t es la edad cronológica e y se interpreta como la tasa de envejecimiento (demográfico).

Las estimaciones iniciales de Y resultaron ajustarse a los valores de y típicos de los humanos, es decir, {{0}}.12 a 0.14 años-1 (ver, por ejemplo, Golubev A, 2019 y referencias allí). Tal y hace que el tiempo de duplicación de la tasa de mortalidad humana (MRDT) sea de unos 7 años. En general, esto significa que, con el aumento de la edad de aproximadamente 30 a 70 años, el riesgo de muerte en los casos sintomáticos de COVID-19 aumenta en un factor de aprox. 2（75-35）/7.5 ≈40, que se acerca a lo que se relaciona con el riesgo de muerte por cualquier causa en una población general. El proceso que aumenta el riesgo de morir con el aumento del tiempo de vida se conoce como envejecimiento.

A continuación, se mostrará que los avances en la investigación sobre el envejecimiento pueden contribuir a comprender las relaciones de la fisiopatología de la COVID-19 con otros aspectos destacados de la pandemia, incluidos los inmunológicos, epidemiológicos, terapéuticos y preventivos.

Cistanche puede antienvejecimiento

LAS ESTADÍSTICAS DE MORTALIDAD COMO INTERFAZ ENTRE LA GERONTOLOGÍA Y LA INVESTIGACIÓN COVID-19

A medida que se disponga de más datos sobre la mortalidad atribuida a la COVID-19, es posible que las estimaciones cuantitativas anteriores requieran reevaluaciones; sin embargo, el patrón cualitativamente exponencial de la dependencia de este aspecto de la mortalidad con la edad se está confirmando cada vez mejor (O'Driscoll et al, 2020). En particular, las estimaciones iniciales se basaron en datos agrupados en intervalos de edad de 10-años. La discusión anterior se ilustrará a continuación con datos agrupados en intervalos de 5-años, tal como se adopta en los Países Bajos (consulte los boletines "Situación epidemiologische COVID-19 en Holanda").

La Figura 1A muestra cómo la mortalidad específica por edad atribuida a COVID-19 depende de la edad en la población general. Los puntos de datos se construyen dividiendo el número de muertes notificadas por COVID-19 agrupadas en intervalos de edad de 5-años, que comienzan a partir de los 30 años, por el tamaño de la población a partir de 2018 en los intervalos de edad respectivos, que pueden ser que se encuentran en la base de datos de mortalidad humana² (HMD) y trazando los resultados contra la mitad de estos intervalos. La serie superior de puntos se relaciona con el número acumulado de muertes que ocurrieron en el período desde el inicio de la epidemia hasta el 20 de abril, que incluye el pico de casos recién diagnosticados. La serie inferior corresponde al período comprendido entre el 4 de mayo y el 30 de junio, cuando la epidemia entró en la fase de meseta.bioflavonoidesLas diferentes cifras de muertes relacionadas con los dos períodos de la epidemia (3.751 y 793, respectivamente), se reflejan en las distintas posiciones de las respectivas líneas de regresión. Con eso, ambos conjuntos de puntos de datos caen bastante bien en líneas de regresión rectas, que son casi paralelas a pesar de todas las diferencias entre las dos situaciones epidemiológicas, incluidos los cambios en los enfoques de salud pública para tratar con COVID-19.

La figura 1B muestra cómo la CFR de la COVID-19, es decir, las proporciones de los casos mortales de la COVID-19 entre los pacientes sintomáticos, depende de la edad durante los dos períodos de la epidemia. Hay una diferencia notable entre las Figuras IA y B. En la Figura IA, las tasas de mortalidad atribuidas a COVID-19 se estiman contra el total de la población dentro de los intervalos de edad respectivos. Estas tasas de mortalidad no son equivalentes a las tasas de mortalidad por infección (IFR), que deben estimarse en función del número de personas infectadas, incluidos los casos asintomáticos. En la Figura IB, las tasas de mortalidad también se estiman no contra los infectados, cuyas cifras suelen ser inciertas. En su lugar, se calculan contra los casos de COVID sintomáticos registrados-19. Es por eso que las tasas de mortalidad superiores son menos del 0.3 por ciento en la Figura lA y llegan hasta cerca del 30 por ciento en la Figura 1B.

Aunque las dos líneas de regresión en la Figura lA son diferentes según los diferentes números de casos de muerte por COVID-19 en los dos períodos diferentes de la epidemia, siguen siendo casi paralelas. Las dos líneas de regresión en la Figura 1B que se basan en los datos de mortalidad atribuidos a COVID-19-normalizados contra los casos de COVID-19 registrados (CFR) parecen prácticamente idénticos. Las estimaciones de CFR a 40 años derivadas de la Figura 1B son aproximadamente

{{0}}.3 por ciento. Las estimaciones de CFR derivadas de un gráfico similar presentado en (GolubevandSidorenko,2020) son del 0,2 por ciento para España al 23 de marzo, del 0,4 para España al 11 de mayo y del 0,75 para Suecia e Italia( 13 de mayo). Estas diferencias de hasta 3.5-veces en CFR son proporcionales a las diferencias en la información, que por lo tanto pueden ser bastante apreciables cuando se comparan diferentes países y etapas epidémicas.comprar cistancheAl mismo tiempo, Y es mucho más estable, como lo refleja la mortalidad DT, que es de unos 7,5 años en Italia, Suecia y España y de 6 años en los Países Bajos.

Además, las líneas de CFR en todos los casos aquí y en Golubev y Sidorenko (2020) son casi paralelas a las líneas que corresponden a las tasas totales de mortalidad específicas por edad a partir de 2018, el último año para el que hay datos de mortalidad disponibles en HMD. En consecuencia, los tiempos de duplicación relacionados con CFR (DT) y con la tasa de mortalidad total en la población general (MRTD) son similares en todos los casos, de conformidad con lo que se mostró anteriormente utilizando datos menos detallados sobre epidemias de COVID-19 en Italia, España y Suecia (Golubev y Sidorenko, 2020), China, Corea del Sur y EE. UU. (Santesmasses et al, 2020) y Europa Occidental y América del Norte en general (Guilmoto, 2020). DT relacionados con la mortalidad atribuida a COVID -19 en la población general (Figura IA) son más pequeños.

El tiempo de duplicación de la tasa de mortalidad sugiere las posibilidades de que alguien muera por cualquier causa durante 1 año, dependiendo de la edad. DT sugiere cómo las posibilidades de que los pacientes con COVID-19 (no todas las personas infectadas con SARS-CoV-2, incluidos los sujetos asintomáticos) mueran dependen de la edad, sin especificar el intervalo de tiempo, excepto que las muertes generalmente ocurren, si lo hacen, dentro de unas tres semanas después de la contracción del SARS-CoV-2. En ambos casos, las dependencias de edad de las posibilidades son casi las mismas.

Sin embargo, ni MRDT ni DT sugieren cómo las posibilidades de convertirse en un paciente asintomático (hospitalizado) con COVID-19 dependen de la edad. Esta dependencia se define por la superposición de las dependencias de edad de las posibilidades de (i) estar expuesto al SARS-CoV-2; (ii) infectarse tras la exposición, y (i) desarrollar los síntomas reconocibles al infectarse. Los contribuyentes principales, aunque no exclusivos, a estos tres aspectos de los cambios generales dependientes de la edad en la incidencia de los casos sintomáticos de COVID-19 son factores conductuales y sociales, inmunológicos y fisiopatológicos, respectivamente, siempre que se cumplan los criterios para juzgar Los casos de COVID-19 como sintomáticos se aplican por igual a todas las edades.

Los aspectos anteriores (i) y (ii) se combinan en datos sobre la seroprevalencia del SARS-CoV-2 específica por edad. Dichos datos recopilados en España (Pollan et al, 2020) sugieren que, en conjunto, a pesar de todas las peculiaridades locales, después de un aumento de aproximadamente 4-5 por ciento desde la infancia hasta la edad adulta temprana, no hay cambios regulares en SARS-Cov. -2 seroprevalencia durante el resto de la vida. Esto hace casi seguro que el IFR, siendo mucho más bajo que el CFR, aún debe presentar una dependencia de la edad similar, lo que se ha confirmado recientemente (O'Driscoll et al, 2020), a pesar de que existen varias etapas intermedias entre el registro de un paciente y su destino, incluyendo la hospitalización y el ingreso en la UCI, que cuentan con sus dependencias específicas de edad.

El aspecto (i) se ilustra en la Figura 2, donde los puntos de datos se construyeron dividiendo el número de casos registrados de COVID-19 en cada uno de los intervalos de edad de 5-años por el tamaño de la población en los intervalos respectivos. Se puede observar que las posibilidades de convertirse en un paciente COVID-19 asintomático cambian relativamente poco en el intervalo de edad de aproximadamente 30 a 65 años, y luego, a diferencia de la seroprevalencia, aumentan exponencialmente, siendo el DT cercano a los sacramentales 7 años. Una posible razón de los fuertes aumentos en el riesgo de convertirse en un paciente asintomático de COVID-19 a una edad superior a los 65 años puede ser que, en muchos países de Europa Occidental, incluidos los Países Bajos, una proporción sustancial de personas en esas edades se encuentran concentrada en hogares de ancianos (O'Driscoll et al., 2020).

A priori, el DT para COVID-19 CFR puede diferir del MRDT general por cualquier factor. Sin embargo, todos los DT se encuentran dentro de un rango común sorprendentemente estrecho. Esto puede llevar a la conclusión un tanto reconfortante de que, en la Naturaleza, existe cierto orden, que puede encontrarse incluso en medio del desorden antropogénico, siempre que se elijan las coordenadas y el punto de vista adecuados.cistanchEsta conclusión es al mismo tiempo inquietante en lo que se refiere al lúgubre fenómeno del envejecimiento.

En conjunto, lo anterior, por un lado, hace que la gerontología sea indispensable para enfrentar el COVID-19. Por otro lado, el

La pandemia de COVID-19 se convierte en un referente para que la gerontología valide sus conceptos y avances.

FUNDAMENTOS PARA UTILIZAR INTERVENCIONES ANTIENVEJECIMIENTO PARA COMBATIR LA COVID-19 Una cuestión general importante en la interrelación entre fisiología, gerontología y epidemiología es la interpretación del parámetro del modelo de Gompertz（ver sección "Introducción"), que aparece como el lo mismo si el modelo se aplica a la mortalidad general o a COVID-19 CFR, como una medida de la población media de la tasa de disminución de las capacidades fisiológicas para resistir impactos mortales. Dichos impactos pueden originarse no solo desde el exterior de un cuerpo sino también desde el interior. Las funciones fisiológicas que han evolucionado para controlar las fuerzas internas que pueden producir estos eventos adversos no son menos esenciales para la aptitud física y la supervivencia que las funciones que evolucionaron para controlar las interacciones del cuerpo con las condiciones externas capaces de producir daños mortales (Golubev, 2009). en particular, los sistemas inmunitario y de coagulación sanguínea son fuentes importantes de impactos internos potencialmente mortales, que pueden manifestarse como condiciones autoinmunes y eventos de coagulación sanguínea intravascular. De hecho, la incidencia de trastornos autoinmunes y respuestas sépticas sistémicas, que están asociadas con la coagulación intravascular, aumenta en los ancianos (Vadasz et al, 2013; Mayr et al, 2014; Starr y Saito, 2014). Los aumentos asociados con la edad en las tasas de respuestas inmunitarias exageradas o sesgadas a la COVID-19, que se manifiestan como "tormenta de citoquinas" (Meftahi et al., 2020) y coagulación intravascular (Colantuoni et al, 2020), pueden resultado de la capacidad del cuerpo humano para controlar sus respuestas a las amenazas se ve cada vez más comprometida en el curso del envejecimiento.

La disminución dependiente de la edad en la capacidad de controlar los eventos y procesos patógenos endógenos se manifiesta como aumentos dependientes de la edad en la incidencia de las principales enfermedades no transmisibles, incluidos los cánceres, las afecciones cardiovasculares (como la aterosclerosis y la insuficiencia cardíaca), las enfermedades neurodegenerativas enfermedades y trastornos metabólicos, como la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2. Esta lista también incluye varias patologías pulmonares, que son, en particular, específicas del sistema fisiológico más vulnerable a la COVID-19.cistancheLas condiciones son enfermedad pulmonar obstructiva crónica y neumonía infecciosa causada por varias especies bacterianas. Es importante destacar que los aumentos dependientes de la edad en la incidencia de los casos recién diagnosticados de todas estas afecciones y las muertes atribuidas a ellos son casi exponenciales, y los DT respectivos están cerca de MRDT (Newman y Easteal, 2017; Promislow, 2020; Santesmasses et al. al, 2020). Resulta así que no hay nada extraordinario en la relación entre el envejecimiento y las tasas de mortalidad asociadas a la COVID-19. Las relaciones analizan una manifestación particular de las disminuciones dependientes de la edad en las capacidades fisiológicas para resistir todo tipo de impactos mortales. Los aumentos resultantes en la mortalidad pueden ser atenuados en parte por las habilidades adquiridas para evitar o combatir los impactos mortales, en particular, por la inmunidad adquirida contra los agentes infecciosos encontrados anteriormente. En consecuencia, algunas infecciones pueden tolerarse mejor a edades posteriores. Sin embargo, este no es el caso de los agentes infecciosos recién surgidos o que mutan rápidamente, como el SARS-CoV-2 o los virus de la influenza.

El declive dependiente de la edad en la capacidad del cuerpo (humano) para resistir todo tipo de impactos adversos (la pérdida de la reserva funcional) y las vías de integración de innumerables cambios moleculares y celulares dependientes de la edad en este declive son lo que la fisiología del envejecimiento (Beek et al, 2016; Navaratnarajah y Jackson, 2017). Una pregunta abierta importante es ¿cómo es que las disminuciones en las reservas funcionales, que suelen ser casi lineales, se traducen en aumentos casi exponenciales de la mortalidad? Se revisan diferentes enfoques sobre este tema (Golubev,2009 Golubev A.,2019; Golubev,2019; Golubev y Anisimov,2019).

De todos modos, al menos una de las patologías asociadas al envejecimiento mencionadas anteriormente, cuya prevalencia aumenta exponencialmente con la edad, preexiste hasta en el 95 por ciento de las víctimas de COVID-19, mientras que aquellos pacientes que no tienen ninguna de las condiciones suelen pasar por el SARS- CoV-2 infección asintomática o experimenta solo síntomas leves (Shamshirian et al, 2020; Zhang et al, 2020). Entonces es tentador suponer que el aumento exponencial en la prevalencia de la patología relacionada con la edad y el aumento paralelo en las complicaciones mortales experimentadas por los pacientes con COVID-19 tienen un trasfondo común o están asociados de alguna otra manera. Una inferencia inmediata de esta suposición es que los medios que pueden ayudar a prevenir o tratar el COVID recientemente reconocido-19pueden encontrarse entre los medios sugeridos para mitigar la disminución del estado físico dependiente de la edad y el desarrollo asociado de enfermedades conocidas desde hace mucho tiempo. procesos patológicos relacionados con la edad o incluso para ralentizar el propio envejecimiento.

Las listas de sustancias que se ha demostrado en al menos algunos experimentos con modelos animales, que van desde nematodos hasta primates, para prolongar su vida útil presumiblemente ralentizando su envejecimiento se pueden encontrar en las bases de datos públicas Geroprotectors³ y DrugAge, que han acumulado unas cuatrocientas entradas. . Sin embargo, se cree que no más de una veintena de tales sustancias producen resultados consistentes en mamíferos y, por lo tanto, se evalúan sus efectos en humanos en ensayos clínicos o encuestas de población (Qian y Liu, 2018; Piskovatska et al, 2019; Gonzalez- Freire et al, 2020). Aquellas de las sustancias que se han sugerido para tratar COVID-19 se incluyen en la Figura 3. Sorprendentemente, los objetivos moleculares de cada uno de ellos pueden atribuirse a algunas vías de señalización, que convergen en los mecanismos moleculares que median el respuestas fisiológicas a las dos intervenciones no farmacológicas conocidas por aumentar la esperanza de vida en todos los mamíferos estudiados hasta ahora a este respecto, incluidos los humanos. Las intervenciones son 1) restricción calórica de la dieta y 2) promoción de la actividad física.

Ningún esquema único puede acomodar numerosos detalles mecánicos importantes, que se pueden encontrar en varias revisiones (Pan y Finkel, 2017; Vitale et al, 2019; Liu y Sabatini, 2020). La figura 3 solo pretende ilustrar el hecho de que los objetivos moleculares de muchos agentes sugeridos para tratar los efectos adversos tanto del envejecimiento como del COVID-19 pueden mapearse en una red común de vías de señalización.

Otra limitación de la presente discusión es que solo se considerarán las sustancias que comúnmente se califican como supuestos agentes antienvejecimiento (consulte las bases de datos y referencias antes mencionadas), mientras que también hay otros agentes sugeridos para ser útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con el envejecimiento. y COVID-19. En particular, se sugiere reponer el déficit de vitamina D, que prevalece entre los casos graves de COVID-19 y los ancianos, para mitigar los efectos adversos tanto del envejecimiento (Hill et al., 2018) como del COVID{{4} } (Daneshkhah et al.2020; DeLuccia et al.,2020; Padhi et al.,2020). Sin embargo, no se sabe que los derivados hidroxilados endógenamente biológicamente activos de la vitamina D se dirijan de inmediato a las vías que se muestran en la Figura 3 y es más probable que modulen la maquinaria molecular específica del sistema inmunitario (Sassi et al, 2018). La presente discusión tampoco aborda el tema de cómo cambian las vías de interacción del SARS-CoV-2 con sus huéspedes, como las relacionadas con el sistema renina-angiotensina (RAS) (Nishiga et al, 2020). con el envejecimiento y puede ser modulado directamente por agentes e intervenciones sugeridas para corregir las anormalidades relacionadas con la edad que resultan de estos cambios. Este tema se analiza en varias revisiones, por ejemplo, (Sahebnasagh et al, 2020; Quiles et al, 2020; Wang y Yang, 2020).

Este artículo está extraído de HIPÓTESIS Y TEORÍA publicado: 03 de diciembre de 2020 DOI: 10.3389/fphys.2020.584248