Efectos de COVID-19 en el riñón

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K. Amann1 et al

Resumen Aparte de la enfermedad pulmonar,Lesión renal aguda(AKI) es una de las complicaciones orgánicas más frecuentes y más graves en la enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19). Se ha detectado el virus SARS-CoV-2 en tejido renal. pacientes con enfermedades crónicasriñón(ERC) antes y en diálisis y específicamente los pacientes trasplantados renales representan una población particularmente vulnerable. El creciente número de pacientes infectados con COVID-19 con afectación renal llevó a un interés creciente en el análisis de su fisiopatología, morfología y modos de detección del virus en elriñón. Mientras tanto, hay abundantes datos de varias autopsias yriñónestudios de biopsia que difieren tanto en el número de casos como en su calidad. Mientras que la detección deSARS-CoV-2El ARN en el riñón conduce a resultados reproducibles, el uso de microscopía electrónica para la visualización del virus es difícil y actualmente se discute críticamente debido a varios artefactos. La contribución exacta de los efectos indirectos o directos sobre lariñónen COVID-19 aún no se conoce y actualmente es el foco de una investigación intensiva.

Palabras claveAgudoriñónlesión· Infecciones por coronavirus · Microscopía electrónica · Trampas extracelulares de neutrófilos (NET) · SARS-CoV-2

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Información general sobre SARS-CoV-2 y COVID-19 Desde el comienzo de la pandemia de COVID-19, el conocimiento sobre el curso, la afectación de órganos y la fisiopatología del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS -CoV-2) ha aumentado rápidamente. En la infección por SARS-CoV-2, las proteínas de punta del virus se unen al receptor 2 de la enzima convertidora de angiotensina (ACE2) en la superficie celular y son escindidas por proteasas de membrana, lo que permite que el virus se fusione con la célula huésped [1 , 2]. El SARS-CoV-2 primero se replica en el epitelio respiratorio y, posteriormente, puede ocurrir la infección endotelial [3]. Se puede encontrar una discusión más detallada sobre el SARS CoV-2 y el compromiso pulmonar en otros artículos de este número especial. En casos severos, la enfermedad puede tener cuatro etapas:

1. Infección viral y replicación,

2. Difusión de virus,

3. Inflamación sistémica severa, y

4. Daño endotelial sistémico, trombosis y daño multiorgánico [4]

Además del tracto respiratorio y el sistema de coagulación [5, 6], otros órganos y especialmente elriñónpueden verse afectados [7]. Clínicamente, esto se manifiesta principalmente en forma deLesión renal aguda(IRA), cuya patogenia se cree que es multifactorial. Las células renales pueden infectarse directamente a través del receptor ACE2 2 (ACE2) [8], que se expresa en el epitelio del túbulo proximal, las células epiteliales parietales y, en algunos casos, en los podocitos, y probablemente pueda inhibirse con los inhibidores de ACE2 [9]. También son posibles cambios secundarios, por ejemplo, en trastornos de la coagulación e isquemia. Algunos de estos aspectos se discutirán con más detalle a continuación.

Síntomas renales en pacientes hospitalizados con COVID-19 Síntomas renales, especialmente AKI como el síntoma clínico más común deriñónafectación, se reportan en la literatura-naturaleza con una extensión variable [10]. Richard hijo et al. [11] encontraron AKI en más del 20 por ciento de los pacientes tratados en un hospital de Nueva York (n= 5700), de los cuales el 3,2 por ciento requiere terapia de reemplazo renal. Un estudio de Wuhan [12] informó que alrededor del 20 por ciento de los pacientes de cuidados intensivos de COVID-19 con AKI se convirtieron en pacientes de diálisis. En otro estudio chino [13] de 701 pacientes, se informó que el 43,9 % de los pacientes hospitalizados con COVID- 19 tenían proteinuria, el 26,7 % tenía hematuria y el 13,1 % tenía una tasa de filtración glomerular (TFG) de < 60="" ml/="" min/1,73m2.="" posteriormente,="" el="" 5="" por="" ciento="" de="" estos="" pacientes="" desarrollaron="" lra.="" los="" pacientes="" con="" covid-19="" que="" desarrollan="" aki="" tienen="" un="" resultado="" significativamente="" peor="" con="" un="" mayor="" riesgo="" de="">

Sintomatología renal COVID-19 en pacientes con enfermedad renal crónica y trasplante renal

crónica preexistenteriñón(ERC) parece estar asociada con un mayor riesgo de infección y mortalidad más grave por COVID-19 [13, 14]. Del Registro Austríaco de Diálisis y Trasplante de Riñón se sabe que entre mediados de marzo y principios de abril de 2020, el número de pacientes positivos para COVID en este registro aumentó drásticamente, luego se mantuvo en un nivel alto y recientemente volvió a aumentar. Los pacientes renales infectados con SARS-CoV-2 mostraron una alta mortalidad general: el 27,9 % de los pacientes infectados en diálisis y el 6 % de losriñónpacientes trasplantados fallecidos por o con infección por COVID 19 según este registro. Del total de 18 muertes, 14 (77,7 por ciento) se consideraron resultado directo de la infección por SARS-CoV-2. Estos hallazgos también son confirmados por los datos del registro EDTA [14, p. 1540-1548], en el que se destaca especialmente la elevadísima mortalidad del 44,3 por ciento por COVID-19 en el grupo de pacientes trasplantados renales mayores o iguales a 75 años. Esto representa un aumento de 1.28- veces en la mortalidad en comparación con una cohorte de diálisis emparejada, lo que convierte a los pacientes de trasplante renal en una población particularmente vulnerable, presumiblemente debido a la enfermedad renal subyacente y las múltiples comorbilidades. Sin embargo, además del aumento de la mortalidad, la infección por COVID-19 en pacientes con trasplante renal también parece tener otros efectos funcionales, como lo ilustran numerosos informes de casos que ahora se han publicado [15, 16].

Cambios morfológicos renales y fisiopatología del daño renal en COVID-19

Los cambios específicos o lesiones morfológicas patognomónicas como en otras enfermedades virales, por ejemplo, edema intersticial difuso y extravasaciones de eritrocitos intersticiales en el área de unión de la corteza y la médula en la nefropatía por hantavirus, o cuerpos de inclusión de virus nucleares característicos como en el polioma y la infección por citomegalovirus, no están presentes o tienen no se ha descrito hasta ahora en la infección por SARS-CoV-2 [17]. En los estudios publicados hasta la fecha, así como en nuestras observaciones, el daño epitelial tubular agudo de diversos grados con túbulos dilatados, células epiteliales aplanadas o vacuoladas y material engrosado en la luz del túbulo son las características histológicas dominantes. Su et al. [18] examinó el tejido renal de 26 pacientes con COVID-19, 9 de los cuales tenían evidencia clínica de daño renal. El daño agudo de los túbulos proximales con aumento de la vacuolización hasta necrosis y agregados de eritrocitos en los capilares glomerulares y peritubulares fueron los principales hallazgos en microscopía de luz, donde algunos casos también mostraron cilindros pigmentados. En el estudio de autopsia de Menter et al. [19], se analizaron los riñones de 18 pacientes fallecidos con COVID-19 y también se describió como los hallazgos más frecuentes el daño tubular agudo con claros dilatados, epitelio aplanado y edema intersticial. Los pacientes del árbol también mostraron pequeños trombos de fibrina en los capilares glomerulares, compatibles con la coagulación intravascular diseminada (CID), como también se describe en el contexto de la afectación pulmonar en COVID-19. No se observaron hemorragias, cambios vasculares inflamatorios o nefritis intersticial en ninguno de los estudios, pero esto no excluye la participación fisiopatológica de procesos inflamatorios como el aumento de citocinas o la activación del complemento. Sin embargo, estos factores son difíciles de demostrar específicamente en tejido.

Recientemente, han aparecido varios artículos en revistas nefrológicas internacionales que tratan sobre la autopsia yriñónhallazgos de biopsia en pacientes positivos para SARS-CoV-2 [20–22]. También en estos estudios, se encontró daño epitelial tubular agudo, pero en la mayoría de los estudios no se observaron partículas virales características, lo que sugiere una causa indirecta de LRA. En un estudio publicado recientemente, Werion et al. [23] examinaron a 49 pacientes hospitalizados y encontraron una disfunción específica de los túbulos proximales en un subgrupo, sin ninguna enfermedad previa conocida. Estructuralmente, se encontró daño en los túbulos con pérdida del borde en cepillo, necrosis tubular aguda, detritos intratubulares y expresión reducida del receptor de endocitosis megalina en el borde en cepillo. La microscopía electrónica reveló partículas similares a virus en vacuolas o cisternas del retículo endoplásmico (RE).

Ronco y Reis [24] han publicado una discusión sobre los paradigmas actuales de la fisiopatología y el tratamiento de la LRA en la COVID-19. Además del ataque viral directo de localesriñóncélulas a través del receptor ACE2, varios factores indirectos juegan un papel, lo que se asocia con daño renal secundario. Por ejemplo, la afectación pulmonar muy frecuente en COVID-19 puede conducir a una saturación de oxígeno reducida de la sangre y por lo tanto al daño isquémico, especialmente de los túbulos proximales muy dependientes de energía. Además, se puede suponer una activación del sistema del complemento inducida por virus, que sistémica o localmente en el riñón conduce a la inflamación y al daño celular a través de la liberación de mediadores como las citocinas [25]. Dicha activación del complemento también podría aumentar el daño a otros órganos y promover la hipercoagulopatía, lo que puede provocar trombos de fibrina arterial y coagulación intravascular diseminada (CID), lo que resulta en una perfusión renal reducida (Fig. 1b). Los trombos arteriales en los vasos pulmonares conducen a un aumento de la resistencia pulmonar y al esfuerzo del corazón derecho, lo que a su vez promueve la LRA en la sangre hipooxigenada. Además, también se ha descrito en el riñón un papel fisiopatológico de las llamadas trampas extracelulares de neutrófilos (NET) para la alteración de la microcirculación en los cursos graves de COVID-19 [26]. Los pacientes con COVID-19 muestran activación y desgranulación de los granulocitos neutrófilos en la sangre y una mayor formación de NET, que a su vez pueden ocluir total o parcialmente los vasos sanguíneos y provocar daños en los tejidos. Recientemente, tales cambios también se han demostrado en los riñones de pacientes con COVID-19 fallecidos [26]. Otro artículo reciente de Schulte-Schrepping et al. [27] de la iniciativa alemana COVID-19 OMICS (DeCOI) también señala un papel fisiopatológico importante de los granulocitos neutrófilos disfuncionales o una respuesta inmune desregulada en la infección por COVID-19, lo que también puede explicar por qué los pacientes con comorbilidades como la diabetes mellitus y el deterioro de la competencia inmunitaria tienen un mayor riesgo de mortalidad.

Además, se informa una posible asociación entre la enfermedad de proteinuria glomerular y la infección por SARS-CoV-2, así como una posible asociación con el genotipo APOL1 de alto riesgo renal [28]. Estos y otros hallazgos también se resumen en un artículo de revisión [29, 30].

Diagnóstico de patógenos SARS-CoV-2 en tejido renal fijado

El ARN del SARS-CoV-2 se puede detectar enriñóntejido y parece ser actualmente el método de detección de virus más sensible y específico. Por un lado, se puede utilizar el método basado en PCR. Después del aislamiento del ARN del tejido (fresco o fijado en formalina e incluido en parafina), se detectan secuencias específicas de ARN del SARS-CoV-2 en una reacción de PCR similar a una prueba de frotis. Este método es particularmente adecuado para un alto rendimiento y confirmación de infección. Por otro lado, el ARN viral puede detectarse directamente en la sección de tejido mediante hibridación in situ (ISH). Para ello se utilizan sondas complementarias, que se unen específicamente al ARN viral. Esta unión se puede visualizar utilizando colorantes fluorescentes (FISH) o cromogénicos (CISH) [15, 16]. Este método es algo más complejo, pero ofrece un análisis específico de la célula de la ubicación del virus. También es posible analizar otros genes (o proteínas) en paralelo en la misma célula, por ejemplo, el receptor del virus ACE2, usando ISH doble o múltiple (. Fig. 1a). Con estos métodos, fue posible demostrar que el ARN del SARS-CoV-2 no solo se encuentra en el pulmón, sino también, en menor medida, en varios otros órganos, incluido el riñón. Un artículo publicado recientemente comparó los métodos de detección de virus en material de queroseno y mostró que la detección de virus in situ tanto a nivel de ARN como de proteína suele ser más difícil en el riñón que en el pulmón [31]. En el estudio de autopsia de Braun et al. [32], la detección de ARN del SARS-CoV-2 en el riñón tuvo éxito en el 60 % (38/63) de los pacientes. Este hallazgo se asoció con mayor edad, mayor número de comorbilidades y menor supervivencia de los pacientes.

También se debe mencionar el examen ultraestructural por microscopía electrónica (EM) para la detección del virus SARS-CoV-2.

La EM se utiliza como método estándar en neuropatología (y patología cardíaca) para la detección o confirmación de una infección viral como CMV o poliomavirus. Aunque la detección ultraestructural de SARS-CoV-2 en tejido humano, y especialmente en material de autopsia, está lejos de ser trivial, la EM y también métodos más específicos como la EM inmunogold o la EM microscópica de luz correlativa (CLEM) tienen un posible valor diagnóstico [33]. Estudios muy bien ilustrados por Roufosse et al. [34] y Hopfer et al. [35] comenta los problemas de detección de virus por EM y señala varios artefactos que pueden imitar partículas de virus. Por lo tanto, se requiere precaución al usar la microscopía electrónica para la detección de virus o la interpretación de imágenes y hallazgos microscópicos electrónicos, ya que existen numerosas trampas y estructuras que se parecen mucho a las partículas de virus. También se puede encontrar una discusión más detallada de los métodos de detección en otro artículo sobre este número especial.

Finalmente, se debe mencionar que, además de los métodos posiblemente propensos a artefactos y los aspectos técnicos que se acaban de mencionar, aún es necesario evaluar críticamente los hallazgos actualmente disponibles sobre COVID-19 y el riñón. La mayoría de estos se obtuvieron en muy poco tiempo, se publicaron rápidamente y, al menos en algunos casos, aparentemente sin un proceso de revisión exhaustivo. Queda abierto cuál de estos conocimientos resistirá el examen crítico en mayor número de casos o con los controles correspondientes.

Conclusiones prácticas 4 En el curso de una infección grave por el virus SARS-CoV-2, la disfunción renal y la insuficiencia renal aguda suelen ocurrir en pacientes con riñones sanos y especialmente en pacientes conriñónenfermedad con daño crónico preexistente.

- La insuficiencia renal aguda se caracteriza histomorfológicamente por daño tubular agudo difuso grave.

- Aún no se ha aclarado completamente en detalle cómo se produce el componente agudo de la insuficiencia renal, pero es de etiología presumiblemente multifactorial. Ambos efectos virales directos a través del receptor 2 de la enzima convertidora de angiotensina (receptor ACE2) presente en numerososriñónlas células y los efectos indirectos, como la alteración de la perfusión o la activación de citoquinas y del complemento, podrían desempeñar un papel.

A diferencia de otras afecciones renales en infecciones virales sistémicas, el SARS CoV-2 no causa nefritis intersticial aguda mediada por células T y se han notificado glomerulonefritis inespecíficas.

Cumplimiento de lineamientos éticos Conflicto de interés. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J.Singh, E.Vonbrunn, A.Knöll,M.Hermann, M.Büttner Herold, C. Daniel y A. Hartmann declaran que no tienen intereses contrapuestos.

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