Respuestas de anticuerpos inducidas por la vacuna COVID-19 en pacientes inmunodeprimidos con enfermedad inflamatoria intestinal (VIP): un estudio multicéntrico, prospectivo, de casos y controles

Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com

Resumen

Fondo

Los efectos que tienen las terapias para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en las respuestas inmunitarias a la vacunación contra el SARS-CoV-2 aún no se conocen por completo. Por lo tanto, buscamos determinar si las respuestas de anticuerpos inducidas por la vacuna COVID-19 se alteraron en pacientes con EII en medicamentos inmunosupresores de uso común.

Métodos

En este estudio multicéntrico, prospectivo, de casos y controles (VIP), reclutamos adultos con EII tratados con uno de los seis regímenes de tratamiento inmunosupresor diferentes (tiopurinas, infliximab, una tiopurina más infliximab, ustekinumab, vedolizumab o tofacitinib) y participantes de control sanos de nueve centros en el Reino Unido. Los participantes elegibles tenían 18 años o más y habían recibido dos dosis de vacunas COVID-19 (ya sea ChAdOx1 n CoV-19 [Oxford–AstraZeneca], BNT162b2 [Pfizer–BioNTech] o mRNA1273 [Moderna]) 6 –12 semanas de diferencia (según el calendario adoptado en el Reino Unido). Medimos las respuestas de anticuerpos entre 53 y 92 días después de una segunda dosis de vacuna mediante el inmunoensayo de electroquimioluminiscencia de picos Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2. El resultado primario fueron las concentraciones de anticuerpos contra la proteína de punta anti-SARS-CoV-2 en participantes sin infección previa por SARS-CoV-2, ajustada por edad y tipo de vacuna, y se analizó mediante el uso de modelos de regresión lineal multivariable. Este estudio está registrado en el Registro ISRCTN, ISRCTN13495664, y está en curso.

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Recomendaciones

Entre el 31 de mayo y el 24 de noviembre de 2021, reclutamos a 483 participantes, incluidos pacientes con EII tratados con tiopurinas (n=78), infliximab (n=63), una tiopurina más infliximab (n{{6 }}), ustekinumab (n=57), vedolizumab (n=62) ​​o tofacitinib (n=30) y 121 controles sanos. Incluimos 370 participantes sin evidencia de infección previa en nuestro análisis primario. Las concentraciones medias geométricas de anticuerpos contra la proteína del pico del SARS-CoV-2 fueron significativamente más bajas en los pacientes tratados con infliximab (156,8 U/mL [DE geométrica 5,7]; p<0·0001), infliximab="" plus="" thiopurine="" (111·1="" u/ml="" [5·7];=""><0·0001), or="" tofacitinib="" (429·5="" u/ml="" [3·1];="" p="0·0012)" compared="" with="" controls="" (1578·3="" u/ml="" [3·7]).="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" antibody="" concentrations="" between="" patients="" treated="" with="" thiopurine="" monotherapy="" (1019·8="" u/ml="" [4·3];="" p="0·74)," ustekinumab="" (582·4="" u/ml="" [4·6];="" p="0·11)," or="" vedolizumab="" (954·0="" u/ml="" [4·1];="" p="0·50)" and="" healthy="" controls.="" in="" multivariable="" modeling,="" lower="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" were="" independently="" associated="" with="" infliximab="" (geometric="" mean="" ratio="" 0·12,="" 95%="" ci="" 0·08–0·17;=""><0·0001) and="" tofacitinib="" (0·43,="" 0·23–0·81;="" p="0·0095)," but="" not="" with="" ustekinumab="" (0·69,="" 0·41–1·19;="" p="0·18)," thiopurines="" (0·89,="" 0·64–1·24;="" p="0·50)," or="" vedolizumab="" (1·16,="" 0·74–1·83;="" p="0·51)." mrna="" vaccines="" (3·68,="" 2·80–4·84;=""><0·0001; vs="" adenovirus="" vector="" vaccines)="" were="" independently="" associated="" with="" higher="" antibody="" concentrations="" and="" older="" age="" per="" decade="" (0·79,="" 0·72–0·87;=""><0·0001) with="" lower="" antibody="">

Interpretación

Para los pacientes con EII, la inmunogenicidad de las vacunas COVID-19 varía según la exposición al fármaco inmunosupresor y se atenúa en los receptores de infliximab, infliximab más tiopurinas y tofacitinib. La programación de la tercera dosis primaria, o de refuerzo, podría personalizarse en función del tratamiento individual, y se debería priorizar a los pacientes que toman factor de necrosis antitumoral y tofacitinib.

Fondos

Pfizer.

James L Alexander*, Nicholas A Kennedy*, Hajir Ibraheim, Sulak Anandabaskaran, Aamir Saifuddin, Rocio Castro Seoane, Zhigang Liu, Rachel Nice, Claire Bewshea, Andrea D'Mello, Laura Constable, Gareth R Jones, Sharmili Balarajah, Francesca Fiorentino, Shaji Sebastian, Peter M Irving, Lucy C Hicks, Horace RT Williams, Alexandra J Kent, Rachel Linger, Miles Parkes, Klaartje Kok, Kamal V Patel, Julian P Teare, Daniel M Altmann, Rosemary J Boyton, James R Goodhand, Ailsa L Hart, Charlie W Lees, Tariq Ahmad*, Nick Powell*, en nombre de los investigadores del estudio VIP

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Introducción

La vacunación contra el SARS-CoV-2 ha demostrado ser exitosa para detener infecciones, hospitalizaciones y muertes por COVID-19.1 Sin embargo, la eficacia de las vacunas contra el SARS-CoV-2 en pacientes tratados con terapias inmunosupresoras sigue siendo incierto ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos iniciales de vacunas. La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad inflamatoria inmunomediada con una prevalencia de más del 0·3 por ciento en América del Norte, Australia, Nueva Zelanda y la mayoría de los países europeos, y una incidencia acelerada en países que recientemente industrializados.2 Si bien la terapia inmunosupresora es la piedra angular del manejo de la EII, existe la preocupación de que algunos de estos tratamientos puedan afectar las respuestas inmunitarias protectoras provocadas por varias vacunas. Por ejemplo, el fármaco anti-factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) infliximab se asocia con una inmunogenicidad reducida frente a la vacuna contra la hepatitis B, la hepatitis A, el neumococo y la gripe.3–9 como las tiopurinas, tienen respuestas serológicas especialmente deficientes a la vacunación contra la influenza.10,11 Por el contrario, el fármaco antiintegrina específico del intestino vedolizumab no afecta la respuesta a la vacunación contra la hepatitis B,12 y ustekinumab, que bloquea la subunidad p40 de IL{{ 20}} e IL-23, no disminuye las respuestas de anticuerpos a las vacunas antineumocócica y antitetánica.13 En pacientes con artritis reumatoide, el inhibidor de la cinasa de Janus (JAK) tofacitinib reduce la inmunogenicidad de la vacuna antineumocócica, pero las respuestas a la vacuna antigripal son preservado.14

Ahora están surgiendo datos sobre el impacto de algunos medicamentos inmunosupresores en las respuestas inmunitarias a la vacunación contra el SARS-CoV-2. El estudio CLARITY-IBD ha demostrado que las respuestas de anticuerpos después de la infección por SARS-CoV-2 o una dosis única de las vacunas BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) o ChAdOx1 n CoV-19 (Oxford–AstraZeneca) son deteriorados en pacientes tratados con terapias anti-TNF en comparación con aquellos tratados con vedolizumab,15–17 aunque sigue siendo incierto cómo las respuestas de cada grupo en comparación con la población sana no inmunodeprimida. Además, aún no se sabe qué efecto tienen otras terapias de uso común en la EII, incluidas las tiopurinas, las terapias anti-IL-12, anti-IL-23 e inhibidores de JAK, sobre las respuestas inmunitarias al SARS CoV{ {17}} vacunación, ya que los estudios pequeños existentes tienen un poder inadecuado para discernir los efectos relativos de diferentes regímenes inmunosupresores. regímenes de fármacos inmunosupresores comúnmente utilizados en la EII.

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Métodos

Diseño del estudio y participantes

VIP es un estudio prospectivo multicéntrico de casos y controles que evalúa la inmunogenicidad de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en pacientes con EII tratados con uno de seis regímenes de tratamiento inmunosupresores diferentes. Se reclutaron pacientes inmunodeprimidos con EII e individuos sanos no inmunodeprimidos en nueve centros del Reino Unido (Imperial College Healthcare National Health Service [NHS] Trust, Londres; Barts Health NHS Trust, Londres; London North West University Healthcare NHS Trust, Londres; Guy's y St Thomas' NHS Foundation Trust, Londres; King's College Hospital NHS Foundation Trust, Londres; St George's University Hospitals NHS Foundation Trust, Londres; Royal Devon and Exeter NHS Trust, Exeter; Western General Hospital, NHS Lothian, Edimburgo; y Cambridge University Hospitales NHS Foundation Trust, Cambridge). El protocolo está disponible en línea.

Todos los participantes tenían 18 años o más, podían dar su consentimiento informado y habían recibido dos dosis de vacunas contra el SARS-CoV-2 (ChAdOx1 n CoV-19, BNT162b2 o mRNA1273 [Moderna]) antes de la inscripción. . Se excluyó a los participantes en la selección si habían recibido la segunda dosis de una vacuna contra el SARS-CoV-2 fuera del programa de vacunación aprobado que se usa en el Reino Unido, definido como menos de 42 días o más de 91 días después de la primera dosis (Tenga en cuenta que las recomendaciones de dosificación de los fabricantes de vacunas aconsejan un intervalo de 21-días entre la primera y la segunda dosis de la vacuna BNT162b2 y un intervalo de 28-días para las vacunas ChAdOx1 nCoV-19 y mRNA1273) .21 Todos los participantes fueron incluidos después de dar su consentimiento informado por escrito. El Comité de Ética de Investigación de Gales 5 aprobó el estudio (referencia 21/WA/0105) en marzo de 2021.

Los participantes para el grupo de control sano fueron reclutados de bases de datos de voluntarios sanos (Panel de Voluntarios Sanos del Centro de Investigación Clínica Imperial, el Instituto Nacional para la Investigación de la Salud [NIHR] National Bioresource y el Banco de Investigación de la Península) y del personal que trabaja en el centro médico y universitario. centros implicados en el estudio. Se incluyeron controles sanos si no tenían diagnóstico de EII y no estaban siendo tratados actualmente con inmunosupresores sistémicos por ninguna otra indicación. Los controles sanos no se excluyeron si tenían otras condiciones médicas.

Se incluyeron pacientes inmunosuprimidos con EII si tenían un diagnóstico establecido de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o EII no clasificada usando definiciones estándar de EII y estaban siendo tratados con uno de los seis regímenes inmunosupresores (monoterapia con tiopurina; monoterapia con infliximab; terapia combinada de infliximab y tiopurina ; monoterapia con ustekinumab; monoterapia con vedolizumab; o monoterapia con tofacitinib) durante al menos 12 semanas en el momento de su primera dosis de una vacuna contra el SARS-CoV-2. Los pacientes fueron excluidos si estaban siendo tratados con otras terapias inmunosupresoras o combinaciones de tratamientos, incluidos metotrexato, adalimumab y ciclosporina. El tratamiento actual con corticoides sistémicos no fue criterio de exclusión.

Procedimientos

Se recolectó sangre para análisis de laboratorio de los participantes entre 53 y 92 días después de la segunda dosis de la vacuna. Los análisis de laboratorio fueron realizados por la RN y su equipo en el Departamento Académico de Ciencias de la Sangre en Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust, Exeter, Reino Unido. Para identificar las respuestas de anticuerpos específicas a la vacunación, utilizamos el inmunoensayo de electroquimioluminiscencia de picos Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 (Roche; Rotkreuz, Suiza).22 Este inmunoensayo de electroquimioluminiscencia de doble sándwich utiliza una proteína recombinante del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína espiga como antígeno para la identificación de anticuerpos contra el SARS-CoV-2. Las señales de electroquimioluminiscencia de muestra se comparan con una curva de calibración interna y los valores cuantitativos se informan como unidades (U)/mL. Los experimentos de validación internos se han descrito anteriormente.16 La seroconversión se definió en un umbral de 15 U/mL. Las concentraciones de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 de la proteína espiga en el ensayo ElecSys de al menos 15 U/mL se asocian con una neutralización del 20 % o más con un valor predictivo positivo del 99 · 10 % (95 % IC 97 ·74–99·64). Anteriormente hemos demostrado que una concentración de anticuerpos de 15U/ml se correlaciona con un 20 % de neutralización en un ensayo de pseudoneutralización viral.16 La justificación y los datos que respaldan este umbral de seroconversión se han detallado anteriormente.16

A la entrada del estudio VIP, a todos los participantes se les realizó una prueba de infección previa por SARS-CoV-2 mediante el uso del inmunoensayo de nucleocápside anti-SARS-CoV-2 de Roche Elecsys (Roche; Rotkreuz, Suiza). Una concentración de anticuerpos contra la nucleocápsida del SARS-CoV-2 de 0·12 U/mL se definió como el umbral por debajo del cual se consideró que los participantes no tenían evidencia de infección previa. Se consideró que los participantes que informaron una prueba de PCR anterior que confirmó la infección por SARS-CoV-2 en cualquier momento antes de la vacunación tenían evidencia de infección pasada, independientemente de cualquier resultado de la prueba de anticuerpos.

Ya sea antes de la visita del estudio en la visita del estudio, los participantes completaron cuestionarios electrónicos que detallaban sus datos demográficos (p. ej., edad, sexo, origen étnico, comorbilidades, altura, peso, tabaquismo, uso de corticosteroides y código postal), actividad de la enfermedad de EII (definida por el paciente). -resultados informados [evaluados por la puntuación PRO2]),23,24 SARS-CoV-2 síntomas alineados con el estudio de síntomas ZOE COVID-19 (es decir, síntomas, resultados de pruebas anteriores para SARS-CoV{{8 }} e ingresos hospitalarios por COVID-19), y la aceptación de la vacuna (tipo y fecha de las dosis de vacunación primaria). Los datos se ingresaron de forma electrónica y automática en una base de datos REDCap especialmente diseñada y alojada en Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust.25 Los participantes sin acceso a Internet o dispositivos electrónicos completaron sus cuestionarios en formularios de registro de casos en papel en la visita de estudio para la extracción de sangre, que posteriormente fue ingresado en la base de datos por equipos de investigación locales.

Resultados

El resultado primario fueron las concentraciones de anticuerpos RBD de la proteína de punta anti-SARS-CoV-2, medidas mediante el uso del ensayo Elecsys 53–92 días después de una segunda dosis de vacuna, en participantes sin infección previa por SARS-CoV-2 , ajustado por edad y tipo de vacuna. Los resultados secundarios fueron las proporciones de participantes en cada grupo de estudio con seroconversión, concentraciones de anticuerpos de proteína de punta anti-SARS-CoV-2 y tasas de seroconversión en participantes con PCR o evidencia serológica de SARS-CoV anterior-2 infección frente a los que no.

análisis estadístico

Un plan de análisis estadístico fue diseñado por el estadístico del estudio (FF) y aprobado por el Grupo de Gestión del Estudio, y se puede encontrar en línea. En el momento del inicio del estudio, no había datos disponibles sobre el efecto de diferentes terapias inmunosupresoras en las respuestas inmunitarias humorales a la vacunación contra el SARS-CoV-2 en personas con EII en comparación con personas sanas. Por lo tanto, para informar los cálculos de potencia, modelamos las respuestas de vacunación en pacientes con EII sobre la base de los datos del estudio CLARITY-IBD, que investigó las respuestas serológicas a la infección por SARS-CoV-2 y la vacunación contra el SARS-CoV{{6 }} en pacientes con EII tratados con infliximab o vedolizumab.16 Asumimos que las respuestas inmunitarias de los participantes de control no inmunodeprimidos en nuestro estudio serían similares a las de los participantes en el estudio CLARITY IBD que fueron tratados con vedolizumab (vedolizumab , una terapia antiintegrina, tiene un mecanismo de acción específico para el intestino que no afecta la inmunidad sistémica). En el estudio CLARITY-IBD, la concentración media (no ajustada por tipo de vacuna) log1{{3{{40}}}} de anticuerpos contra la proteína de pico anti-SARS-CoV-2 fue 5· 225 U/mL (DE 1·697) en participantes con infliximab y 7·084 U/mL (1·704) en participantes con vedolizumab. Suponiendo una diferencia similar en la respuesta serológica, calculamos que se necesitarían 42 participantes (21 en el grupo de monoterapia con infliximab y 21 en el grupo de control) para detectar una diferencia similar de 1·859 U/mL entre el grupo de monoterapia con infliximab y los sanos. grupo de control, con una potencia del 90 % a un nivel de significancia de 0,05, lo que representa un 10 % de abandono de los participantes debido a la evidencia de infección previa por SARS-CoV-2 al inicio del estudio. Los datos preexistentes para informar los cálculos de potencia para las otras terapias inmunosupresoras no estaban disponibles, aunque se observó que, en el contexto de la vacunación neumocócica, la tasa de respuesta en los receptores de tiopurina fue más alta que en los receptores de infliximab.4 Impulsamos el estudio sobre la base de suposición de que otros regímenes inmunosupresores suprimirían las respuestas de anticuerpos en un 50 por ciento del efecto de infliximab, con una estimación similar para la DE. Por lo tanto, estimamos que se necesitarían 80 participantes en cada uno de los otros grupos de régimen de medicamentos y 80 participantes en el grupo de control saludable para detectar una diferencia de 0,93 U/mL con una potencia del 90 por ciento a un nivel de significancia de 0,05, teniendo en cuenta para un 10 por ciento de abandono de los participantes debido a evidencia de infección previa por SARS-CoV-2 al inicio del estudio.16,17

Se incluyeron pacientes con datos clínicos faltantes en los análisis para los que tenían datos y especificaron el denominador para cada variable. No se realizó ninguna imputación de los datos faltantes. Las concentraciones de anticuerpos contra la proteína del pico del SARS-CoV-2 se notifican como medias geométricas y SD (geométrica SD[x]=eSD[logx] ). Otros datos continuos se informan como medianas y IQR, y los datos discretos se informan como números y porcentajes, a menos que se indique lo contrario.

Para el análisis de resultados primarios, los modelos de regresión lineal de log10-transformados anti-SARS-CoV-2 concentración de anticuerpos de proteína pico, ajustados por edad y tipo de vacuna (ajustes realizados debido al efecto sustancial de estas variables en respuestas humorales a la vacunación contra el SARS-CoV-2), se utilizaron para identificar los regímenes de tratamiento de la EII asociados con la concentración de anticuerpos contra la proteína de punta del SARS-CoV-2. También utilizamos modelos de regresión lineal multivariable para evaluar la asociación entre los regímenes de tratamiento inmunosupresores en la EII y las respuestas de anticuerpos inducidas por la vacuna COVID-19, ajustando una gama más amplia de factores de confusión. Estos factores de confusión se identificaron utilizando datos del estudio CLARITY-IBD; incluimos, a priori, medicación para la EII (para los pacientes que recibían terapia combinada de tiopurina e infliximab, cada terapia se consideró como una variable independiente en nuestro análisis multivariable de confusión), tipo de vacuna (ARNm o adenovirus), edad, subtipo de EII, etnia y tabaquismo.16 No realizamos regresión por pasos ni ajustamos para comparaciones múltiples. La edad se trató como una variable continua en el análisis y su coeficiente se expresa por década. Los resultados se presentan después de la exponenciación para que los coeficientes del modelo correspondan a las estimaciones de la razón media geométrica (GMR) asociadas con cada covariable binaria. También informamos las proporciones de pacientes que desarrollaron respuestas inmunitarias protectoras (seroconversión) y las proporciones de participantes con concentraciones de anticuerpos de proteína de punta anti-SARS-CoV-2 superiores a 2 SD geométricas por debajo de la media geométrica de los participantes de control sanos. Se compararon las concentraciones de anticuerpos anti-SARS CoV-2 de proteína espiga entre participantes con y sin evidencia de infección previa (estratificados por grupo de tratamiento) mediante el uso de pruebas U de Mann-Whitney, con valores de p de dos colas.

Realizamos diagnósticos posthoc para probar los supuestos estadísticos subyacentes al modelo multivariable y examinamos si la asimetría de los datos afectaba nuestros resultados realizando un análisis de sensibilidad posthoc utilizando una transformación de Box-Cox de un parámetro con λ=0·15 (basado en la optimización de la log-verosimilitud del modelo). Además, debido a que el tratamiento con corticosteroides podría afectar las respuestas humorales a la vacunación, se realizó un análisis de sensibilidad a posteriori y se excluyeron del modelo multivariable los participantes que informaron el uso de corticosteroides. Hicimos otro análisis de sensibilidad post hoc en el que incluimos el uso de corticosteroides, el índice de masa corporal (IMC) y el sexo como variables independientes adicionales en el modelo multivariable.

Los análisis estadísticos se realizaron en R, versión 4.0.4. Las figuras se crearon en R, versión 4.0.4, y Graphpad Prism, versión 9.0.0. Los valores de p se obtuvieron mediante las pruebas exactas de Fisher para variables categóricas y las pruebas de Kruskal-Wallis para variables continuas. Todas las pruebas fueron de dos colas y los valores de p inferiores a 0·05 se consideraron significativos. Este estudio está registrado en el Registro ISRCTN, ISRCTN13495664.

Papel de la fuente de financiación

VIP es un estudio de COVID-19 del NIHR del Reino Unido dirigido por un investigador. El apoyo financiero fue proporcionado como una beca de investigación por Pfizer. Pfizer no participó en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe. El patrocinador fue el Imperial College de Londres.

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Resultados

Entre el 31 de mayo y el 24 de noviembre de 2021, 483 participantes fueron reclutados para el estudio VIP de nueve hospitales del Reino Unido, incluidos 78 tratados con tiopurina, 63 tratados con infliximab, 72 tratados con tiopurina más infliximab, 57 tratados con ustekinumab, 62 tratados con vedolizumab, 30 tratados con tofacitinib y 121 controles sanos. Hubo 108 participantes con evidencia de infección previa por SARS-CoV-2 y 375 participantes sin evidencia de infección previa. Las características de los participantes (excluidos aquellos con evidencia de infección previa por SARS-CoV-2) se muestran en la tabla y las características de toda la población del estudio (incluidos los participantes con evidencia de infección previa por SARS-CoV-2) en el apéndice (págs. 1–5).

Para el análisis primario, se incluyeron 370 participantes sin evidencia de infección previa (a cinco participantes les faltaban datos para la edad o el tipo de vacuna y, por lo tanto, no se pudieron incluir en el análisis primario). Las concentraciones medias geométricas de anticuerpos contra la proteína del pico del SARS-CoV-2 fueron significativamente más bajas en los pacientes tratados con infliximab (156,8 U/mL [DE geométrica 5,7]; p<0·0001), thiopurine="" plus="" infliximab="" (111·1="" u/ml="" [5·7];=""><0·0001), or="" tofacitinib="" (429·5="" u/ml="" [3·1];="" p="0·0012)" compared="" with="" controls="" (1578·3="" u/ml="" [3·7];="" figure="" 1a,="" b).="" no="" significant="" differences="" in="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" were="" found="" between="" patients="" treated="" with="" thiopurine="" monotherapy="" (1019·8="" u/ml="" [4·3];="" p="0·74)," ustekinumab="" (582·4="" u/ml="" [4·6];="" p="0·11)," or="" vedolizumab="" (954·0="" u/ml="" [4·1];="" p="0·50)" and="" healthy="" controls="" (figure="" 1a,="" b).="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" for="" each="" vaccine="" type="" (mrna="" and="" adenovirus="" vector)="" stratified="" by="" study="" group="" are="" shown="" in="" the="" appendix="" (pp="">

En un modelo multivariable que incluyó a 370 participantes sin evidencia de una infección previa, las concentraciones más bajas de anticuerpos contra la proteína de punta anti-SARS-CoV-2 se asociaron de forma independiente con infliximab (GMR 0·12 [95 por ciento CI 0·08–0·17]) y tofacitinib (GMR 0·43 [0·23–0·81 ]), pero no con ustekinumab (GMR 0·69 [0·41–1·19]), tiopurina (GMR 0·89 [0·64 –1·24]), o uso de vedolizumab (GMR 1·16 [0·74–1·83]) (vs controles sanos; figura 2). Las vacunas de ARNm (GMR 3·68 [IC del 95 % 2·80–4·84]; frente a las vacunas de vectores de adenovirus) se asociaron de forma independiente con concentraciones más altas de anticuerpos y una edad más avanzada por década (GMR 0·79 [0 ·72–0·87]) se asoció de forma independiente con concentraciones más bajas de anticuerpos (figura 2). El subtipo de EII, el origen étnico y el tabaquismo no se asociaron con las concentraciones de anticuerpos de proteína de punta anti-SARS-CoV-2 (figura 2). Después de realizar diagnósticos posthoc para probar los supuestos estadísticos subyacentes al modelo multivariable, que mostró que los datos no se ajustaban del todo a una distribución normal log10 (apéndice p 9), nos aseguramos de que la asimetría de los datos no afectara nuestros resultados mediante la realización de un análisis de sensibilidad posthoc usando una transformación de Box-Cox de un parámetro (apéndice p 10) con λ=0·15 (basado en la optimización del log-verosimilitud del modelo), que no mostró un efecto significativo en el modelo de regresión lineal multivariable (apéndice p 11)

Un pequeño número de pacientes con EII recibían corticosteroides sistémicos en el momento de la vacunación (n=19). Debido a que los corticosteroides podrían afectar adicionalmente las respuestas humorales a la vacunación, realizamos un análisis de sensibilidad post hoc en el modelo multivariable, excluyendo a los participantes que informaron el uso de corticosteroides (apéndice p 12). Después de que excluimos a los receptores de corticosteroides, las variables que se asociaron de forma independiente con cambios significativos en las estimaciones de GMR de la concentración de anticuerpos de proteína de punta anti-SARS-CoV-2 (infliximab, tofacitinib, vacuna de ARNm y edad) en el análisis principal siguieron siendo significativas , y las variables que no estaban asociadas con la concentración de anticuerpos en el análisis principal permanecieron no significativas (apéndice p 12). Hicimos un análisis de sensibilidad post hoc adicional en el modelo multivariable, incluido el uso de corticosteroides, el IMC y el género como variables independientes adicionales (apéndice p 13). El uso de corticosteroides, el IMC y el género no se asociaron con cambios significativos en las estimaciones de GMR de la concentración de anticuerpos de la proteína de punta anti-SARS-CoV-2 (apéndice p 13).

Además, comparamos las respuestas de anticuerpos de proteína de punta anti-SARS-CoV-2, estratificadas por terapia de EII, en los 108 participantes con evidencia de infección previa con los 370 participantes sin evidencia de infección previa. Entre los controles sanos y los pacientes con EII en todos los grupos de tratamiento, las personas con evidencia de infección natural previa tuvieron respuestas de anticuerpos contra la proteína pico anti-SARS-CoV-2 significativamente más fuertes después de la vacunación que aquellos sin evidencia de infección previa (apéndice p 14 ).

Entre los 375 participantes incluidos en nuestro análisis sin evidencia de infección previa por SARS-CoV-2, todos los participantes en los grupos de monoterapia con tiopurina, vedolizumab, tofacitinib y control se habían seroconvertido (concentraciones de anti-SARS-CoV{{5} } anticuerpos de proteína de punta de al menos 15 U/mL; figura 3A). Sin embargo, cinco (10 %) de 49 pacientes con monoterapia con infliximab, siete (13 %) de 56 pacientes con tiopurina más infliximab y dos (4 %) de 49 pacientes con ustekinumab no generaron concentraciones de anticuerpos de 15 U/mL o más. (figura 3A). Las proporciones de individuos que generaron concentraciones de anticuerpos de más de 2 SD geométricas por debajo de la media geométrica de la población control sana fueron más altas en los grupos de monoterapia con infliximab, tiopurina más infliximab y tofacitinib (figura 3B). Los 108 participantes con evidencia de infección previa por SARS-CoV-2 seroconvirtieron (apéndice p 14).

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Discusión

Este estudio proporciona nuevos conocimientos sobre el efecto de diferentes fármacos inmunosupresores de uso común en las respuestas humorales inducidas por la vacuna COVID-19. Los hallazgos clave son que los pacientes con EII tratados con infliximab o tofacitinib tenían concentraciones más bajas de anticuerpos contra la proteína pico del SARS-CoV-2 después de dos dosis de la vacuna que los controles sanos. De manera tranquilizadora, no se observaron reducciones significativas en las respuestas de anticuerpos en pacientes con EII tratados con tiopurinas, ustekinumab o vedolizumab en relación con los participantes de control. La magnitud de la reducción en la respuesta de anticuerpos fue especialmente llamativa en los pacientes tratados con infliximab, con una reducción de 10-veces en la concentración de anticuerpos en comparación con los participantes de control. Otros estudios que midieron las respuestas humorales después de dos dosis de vacunas COVID-19 han corroborado nuestros hallazgos en pacientes que recibieron terapia anti-TNF (p. ej., infliximab), aunque, en general, estos estudios informaron una reducción más modesta en anti-SARS. -CoV-2 concentraciones de anticuerpos de proteína de pico.19,20,26 Sin embargo, existen diferencias importantes entre esos estudios y nuestro estudio. La mayoría de los estudios anteriores informaron respuestas serológicas provocadas exclusivamente por vacunas de ARNm COVID-19. En nuestro estudio, las respuestas serológicas fueron más de 3- veces más altas después de la vacunación con ARNm frente a las vacunas de vectores de adenovirus y fueron consistentemente más altas para las vacunas de ARNm frente a las de adenovirus, independientemente de la medicación prescrita para la EII. Los otros estudios tampoco incluyen controles sanos sin EII como grupo de comparación, han utilizado diferentes ensayos de anticuerpos y han evaluado los programas de dosificación estándar de vacunas recomendados por el fabricante. Estos estudios también analizaron las respuestas serológicas en puntos de tiempo posteriores a la vacunación ligeramente más tempranos que nosotros, cuando es probable que las respuestas estén en su punto más alto.

Dentro de los 92 días de haber recibido dos dosis de una vacuna COVID-19, el 55 % de los pacientes con monoterapia con infliximab y el 48 % de los pacientes con terapia combinada de tiopurina e infliximab tenían concentraciones de anticuerpos superiores a 2 SD geométricas por debajo de la media geométrica de los participantes de control ; 10 por ciento y 13 por ciento, respectivamente, no generaron respuestas de anticuerpos a concentraciones de 15 U/mL o más, que se correlacionan con la neutralización viral en ensayos funcionales.16 Dado que las concentraciones de anticuerpos disminuyen con el tiempo, incluso en poblaciones sanas,27 estos resultados plantean preocupaciones serias acerca de si las respuestas de anticuerpos protectoras duraderas se mantendrán en pacientes con EII en estos tratamientos, especialmente cuando la magnitud inicial de la respuesta se reduce sustancialmente. Cabe esperar preocupaciones similares sobre la durabilidad en pacientes tratados con tofacitinib, en quienes las concentraciones de anticuerpos posteriores a la vacunación también disminuyeron significativamente en relación con los controles sanos (concentración media geométrica 430 U/mL frente a 1578 U/mL). Estas preocupaciones pueden ser especialmente pertinentes con la aparición de variantes del SARS-CoV-2 más transmisibles, como la variante omicron (B.1.1.529), para la cual se pueden necesitar concentraciones de anticuerpos más altas para conferir protección.

Como era de esperar, el aumento de la edad se asoció significativamente con respuestas de anticuerpos disminuidas, lo que es consistente con otros informes28 y en consonancia con el efecto reconocido de la inmunosenescencia en la inmunidad humoral.29 En el modelo multivariable, las vacunas de ARNm (frente a las vacunas de adenovirus) se asociaron de forma independiente con concentraciones de anticuerpos en todos los grupos de estudio, incluidos los pacientes con regímenes farmacológicos asociados con las respuestas serológicas más alteradas. En particular, las respuestas serológicas fueron significativamente más altas en los participantes en todos los grupos de tratamiento y en el grupo de control si estuvieron expuestos previamente a la infección natural por COVID-19. Estos datos respaldan la justificación para administrar terceras dosis, o dosis de refuerzo, a los pacientes con EII.

Deben reconocerse varias limitaciones de este estudio. En primer lugar, las respuestas inmunitarias humorales se midieron en un solo momento y no podemos comentar sobre la durabilidad de los anticuerpos con el tiempo después de dos dosis de vacunas contra el COVID-19. Todavía no hay datos disponibles sobre el efecto de las terceras dosis de la vacuna. En segundo lugar, aunque hemos tenido en cuenta varios factores de confusión potenciales en nuestros modelos multivariables que se han asociado con las respuestas humorales a la vacunación en otros estudios (p. ej., edad, tipo de vacuna, subtipo de EII, tabaquismo y etnia), no podemos excluir la posibilidad que nuestros resultados se ven afectados por otros factores de confusión no medidos. Por ejemplo, no había datos disponibles sobre la dosis o el programa de dosificación para las diferentes terapias para la EII. Aunque realizamos análisis de sensibilidad que mostraron que los corticosteroides no tuvieron un gran impacto en nuestros hallazgos, el pequeño número de receptores de corticosteroides en nuestro estudio nos impide sacar conclusiones firmes sobre el efecto de los corticosteroides en las respuestas de anticuerpos inducidas por la vacuna. En tercer lugar, los cálculos de potencia para este estudio de vacunas que no se han probado previamente en pacientes con EII se basaron en varias suposiciones. En cuarto lugar, después de excluir del análisis primario a los participantes con evidencia de infección previa, el tamaño del grupo de tofacitinib fue modesto, lo que limitó la certeza con la que se podían extraer conclusiones para algunos resultados. En quinto lugar, aunque utilizamos un modelo multivariable para identificar si las terapias individuales para la EII se asociaron de forma independiente con la concentración de anticuerpos de la proteína de punta anti-SARS-CoV-2 inducida por la vacuna, no se realizó el ajuste para comparaciones múltiples en el análisis primario. Sexto, los datos sobre ustekinumab también requieren una interpretación cautelosa. Aunque la reducción en las concentraciones de anticuerpos observada en pacientes que recibieron ustekinumab no fue estadísticamente significativa, nuestro estudio no fue diseñado para detectar reducciones modestas en la respuesta de anticuerpos. En consecuencia, este estudio no puede excluir de manera confiable un efecto inhibitorio menor para ustekinumab en las respuestas de anticuerpos inducidas por la vacuna contra el SARS-CoV-2. Aunque nuestros datos son mucho más convincentes para las tiopurinas y vedolizumab que no tienen un efecto inhibitorio sobre la respuesta serológica, el tamaño del estudio nos impide estar absolutamente seguros de que las reducciones marginales en las concentraciones de anticuerpos no están presentes en los pacientes tratados con estos medicamentos. En cualquier caso, es discutible si es probable que reducciones muy pequeñas en las respuestas de anticuerpos sean clínicamente relevantes para la protección. Finalmente, otra posible limitación de este estudio es que analizamos la inmunidad humoral, pero no la inmunidad mediada por células. Se han realizado algunos trabajos sobre las respuestas de las células T después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en pacientes inmunocomprometidos con EII,26,30, pero la medida en que dichas respuestas se correlacionan con la inmunidad humoral en todo el espectro de terapias inmunosupresoras utilizadas en la EII es incierta. aún por dilucidar por completo. Una prioridad clave del trabajo futuro será probar el efecto de las vacunas COVID-19 en las respuestas de células T específicas de antígeno en la cohorte VIP. También existe una necesidad apremiante de comprender cómo la magnitud de las respuestas inmunitarias mediadas por células y humorales inducidas por la vacuna se correlacionan con la inmunidad protectora.

Nuestros datos tienen implicaciones importantes para la toma de decisiones sobre políticas de salud pública mundial. Algunos países ya se han embarcado en terceras dosis primarias y programas de refuerzo, y se necesita con urgencia un marco para informar la priorización de las personas que requieren dosis repetidas. Nuestros resultados plantean la cuestión de si las pruebas clínicas de inmunidad humoral podrían tener un papel para guiar la priorización de futuras dosis de vacunas, particularmente en entornos con recursos limitados. Nuestros hallazgos respaldan un enfoque personalizado para programar la dosificación de la vacuna y, dadas las respuestas serológicas inducidas por la vacuna deficientes observadas en pacientes con EII que reciben tratamiento con infliximab o tofacitinib, estos individuos deben ser acelerados para repetir la dosificación de la vacuna de manera temprana. La mayor magnitud de la respuesta provocada por las vacunas de ARNm frente a las de adenovirus indica que las estrategias que utilizan vacunas de ARNm de dosis completa podrían verse favorecidas en estos grupos de pacientes.

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