Naringina y hesperidina contrarrestan la hepatotoxicidad inducida por diclofenaco en ratas Wistar macho a través de sus actividades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas Parte 2

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4. Discusión

El diclofenaco sódico es un conocido representante de los fármacos (AINE) y es ampliamente utilizado para controlar el dolor y la inflamación de origen reumático y no reumático[35]. Se ha relacionado con efectos secundarios graves, como úlceras gástricas y lesiones hepáticas, renales y cardíacas [36-38]. Los cítricos son una de las frutas más consumidas en todo el mundo, y numerosos estudios han revelado sus notables actividades promotoras de la salud, como las actividades antioxidantes, anticancerígenas, antiinflamatorias y de protección cardiovascular [39]. Tales actividades dependen en gran medida de los diversos componentes químicos de los cítricos, incluidas las vitaminas, los minerales, los terpenoides y los flavonoides, que han suscitado un interés creciente debido a sus distintos efectos beneficiosos para la salud humana. Las frutas y verduras ingeridas diariamente son fuentes ricas en nutrientes, como carbohidratos, vitaminas y minerales, y no nutritivas.

constituyentes, en particular los polifenoles, incluidos los flavonoides y los ácidos fenólicos [40]. Los flavonoides, especialmente las flavanonas, que contienen hesperidina y naringina, son bien conocidos por sus propiedades antioxidantes y como moléculas promotoras de la salud con actividades biológicas multifuncionales; se ha demostrado que atenúan la inflamación, eliminan las especies activas de oxígeno [41] y previenen las toxicidades hepáticas, renales y cardíacas, así como varias formas de cáncer [42-44].

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El presente estudio se realizó para evaluar los efectos preventivos de la naringina, la hesperidina y su combinación contra la lesión hepática inducida por diclofenaco en ratas y para dilucidar el modo de acción mediante la evaluación de los efectos sobre el estrés oxidativo, el sistema de defensa antioxidante, la inflamación y la apoptosis. . El presente estudio mostró que la administración de diclofenaco produjo profundamente un aumento significativo en el sueroenzima(ALT, AST, LDH, ALP y GGT), el nivel de bilirrubina y los niveles de citocinas proinflamatorias (TNF- e IL-17), así como la LPO hepática, la caspasa-3 y la expresión del ARNm de p53, pero indujo una disminución significativa en sueroantiinflamatorioel nivel de citocinas (IL-4) y el contenido de GSH en el hígado, así como las actividades de SOD y GPx. Estas alteraciones reflejanhepatocitodaño y necrosis, disfunción del hígado biliar, aumento del estrés oxidativo, supresión del sistema de defensa antioxidante y aumento de la inflamación y la apoptosis. El presente estudio está de acuerdo con muchas publicaciones anteriores [45-51. Las alteraciones bioquímicas y fisiopatológicas presentes en ratas inyectadas con diclofenaco están asociadas con alteraciones histológicas hepáticas que incluyen degeneración hidrópica y vacuolar de hepatocitos, células inflamatoriasinfiltración, necrosis hepática focal,apoptosis, congestión de vasos sanguíneos y sinusoides, cambios grasos, proliferación de células de Kupffer y

Hiperplasia del revestimiento epitelial de los canalículos biliares. Las puntuaciones histológicas de estas lesiones fueron mucho más bajas en las ratas a las que se les inyectó diclofenaco tratadas con naringina y/o hesperidina que en las del control a las que se les inyectó diclofenaco; el efecto de la combinación fue el más potente en la disminución de las puntuaciones de las lesiones. Las lesiones histológicas previas en ratas inyectadas con diclofenaco pueden atribuirse al aumento del estrés oxidativo y la liberación excesiva de radicales libres y ROS. Esta producción exacerbada de administración de ROS activa la apoptosis a través de la vía intrínseca, agrava la necrosis celular a través de la peroxidación de los lípidos de la membrana y estimula las roturas y mutaciones del ADN por daño oxidativo |43, 52] (Figura 6). Además de sus efectos necróticos, la elevación de TNF- puede aumentar la apoptosis de los hepatocitos mediante la unión al receptor de TNF (TNFR) y los receptores de muerte que conducen a la activación de la vía extrínseca de la apoptosis [43, 52,53] (Figura 6). A su vez, los efectos de mejora de la naringina y la hesperidina sobre las lesiones histológicas hepáticas, así como la mejora de los parámetros bioquímicos séricos, pueden deberse a los efectos supresores de estos dos flavonoides sobre el estrés oxidativo y la mejora del sistema de defensa antioxidante, además de los efectos supresores sobre mediadores inflamatorios como TNF- e IL-17（Figura 6）. De acuerdo con nuestros resultados, GökCimen et al. [54), Tan et al. [55], y El-Kordy y Makhlouf [56] revelaron necrosis de hepatocitos e inflamación intersticial y periportal, que indican hepatitis aguda en animales a los que se administró diclofenaco. Además, Alqasoumi [49] informó que las ratas tratadas con diclofenaco revelaron necrosis en puente temprana e infiltrado linfocítico.

En el estudio actual, los niveles de albúmina sérica no se alteraron significativamente en todos los grupos. La albúmina sérica refleja la capacidad sintética de las células del hígado ya que la albúmina es formada por las células del hígado (hepatocitos). El cambio no significativo en el nivel de albúmina sérica en el grupo de diclofenaco a pesar del aumento significativo en las enzimas séricas, en su mayor parte o parcialmente filtradas del hígado al plasma, nos llevó a sugerir que los hepatocitos estresados ​​y sobrevivientes pueden tener una mayor capacidad para sintetizar más la albúmina como mecanismo compensatorio.

En el presente estudio, la infiltración de células inflamatorias en el hígado de ratas inyectadas con diclofenaco se asoció con una elevación en los niveles séricos de citocinas inflamatorias (TNF- e IL-17) y una disminución en el nivel sérico de citocinas antiinflamatorias. , IL-4. Estos resultados están de acuerdo con muchas publicaciones anteriores. Hussien et al. [50] informaron que la administración oral de diclofenaco sódico condujo a un aumento significativo en el nivel sérico de TNF-. Deng et al.[57], Schmidt-Weber et al. [58], y Ahmed et al. [59] demostraron que la sobreproducción de TNF- e IL-17 había estado implicada en la patogenia de varias afecciones inflamatorias al inducir y mantener la inflamación. Además, la IL-17 estimula las respuestas inflamatorias a través de NF-xB, que desempeña un papel importante como regulador clave de las respuestas transcripcionales al TNF- [60,61]. Por otro lado, la IL-4 es una citocina complicada cuyo papel varía entre antiinflamatorio y proinflamatorio en la autoinmunidad. La IL-4 tuvo un papel inmunorregulador en la lesión hepática inducida por fármacos mediada por el sistema inmunitario; esto representa una condición única en la que la hepatitis puede ser iniciada por haptenos de drogas o autoproteínas [62]. En el estudio actual, el diclofenaco tiene un efecto supresor sobre la producción de IL-4 en ratas Wistar.

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La elevación en el nivel de TNF- en ratas inyectadas con diclofenaco puede activar la vía apoptótica extrínseca a través del receptor de TNF (TNFR) y el receptor de muerte. Por otro lado, el aumento de la expresión de ARNm de p53 en asociación con el aumento del estrés oxidativo puede reflejar la estimulación de la vía intrínseca. Además, la caspasa-3, que sirve como punto de convergencia para las vías intrínseca y extrínseca, está significativamente elevada en las ratas a las que se les inyectó diclofenaco. Por lo tanto, se puede sugerir que el diclofenaco puede activar la apoptosis en ratas Wistar a través de la estimulación de ambas vías apoptóticas (Figura 6).

La administración oral de naringina y/o hesperidina a ratas a las que se les inyectó diclofenaco produjo una marcada disminución en las actividades séricas elevadas de ALT, AST, LDH, ALP y GGT y en el nivel sérico de bilirrubina total, lo que refleja una mejora de la función e integridad hepáticas; el efecto combinatorio parecía ser el más potente sobre las actividades de AST, ALP y GGT. Estas mejoras en los parámetros bioquímicos relacionados con la función hepática se asociaron con mejoras en la arquitectura histológica del hígado; el tratamiento con la combinación fue el más efectivo. Tal disminución en las actividades séricas elevadas de ALT, AST, LDH, ALP y GGT y el nivel de bilirrubina total en suero, así como la arquitectura e integridad histológica hepática aliviada, estuvieron acompañadas por una disminución en la LPO hepática elevada, la citocina Th1 sérica (TNF-), expresión de citocina Th17 sérica (IL-17) y mediadores proapoptóticos hepáticos (p53 y caspasa-3). Por otro lado, el nivel sérico de citoquinas Th2 (-4), el contenido de GSH en el hígado y las actividades de las enzimas antioxidantes (GPx y SOD) mejoraron mediante el tratamiento de ratas inyectadas con diclofenaco con naringina y/o hesperidina. Estos resultados van en paralelo con Ahmed et al. [43] quienes encontraron que la administración de naringina a ratas suplementadas con paracetamol mejoró los cambios deteriorados en los niveles séricos de ALT, AST, LDH, ALP, GGT, TNF- e IL-4, así como también la LPO hepática y la defensa antioxidante. sistema. Con respecto a la apoptosis, Ahmed et al. [43] informaron una disminución en las proteínas apoptóticas p53 y caspasa-3 como resultado del tratamiento de ratas inyectadas con paracetamol con naringina y naringenina. Los presentes resultados también están en concordancia con Omar et al. [63] quienes encontraron que la hesperidina redujo significativamente las elevaciones inducidas por cisplatino en las actividades séricas de ALT y AST, así como la LPO hepática, el contenido de NO y NF-xB. El NF-xB tiene un papel importante como regulador clave de las respuestas transcripcionales a la expresión de TNF- (Figura 6). En el mismo sentido, Cetin et al. [64] afirmaron que la hesperidina provocó un aumento de los niveles de GSH, catalasa y SOD en el hígado e indujo una disminución de la LPO en el hígado de ratas inyectadas con CCl4-. Por lo tanto, con base en los resultados del presente estudio y de publicaciones anteriores, se puede sugerir que los efectos de mejora de la naringina y la hesperidina, solos o en combinación, sobre la función hepática y la integridad estructural, se pueden atribuir a sus efectos supresores sobre la inflamación. , estrés oxidativo y apoptosis y sus efectos estimulantes sobre los efectos antiinflamatorios sobre el sistema de defensa antioxidante (Figura 6). Esta sugerencia fue respaldada por publicaciones anteriores que indicaron los efectos antioxidantes y antiinflamatorios de la naringina y la hesperidina en diferentes enfermedades y toxicidades de fármacos [65-75].

La naringina y la hesperidina pueden disminuir la apoptosis en ratas inyectadas con diclofenaco a través de vías extrínsecas y/o vías intrínsecas. En el presente estudio, el tratamiento con naringina y hesperidina de ratas a las que se les inyectó diclofenaco resultó en una disminución de TNF-a que, a su vez, activa vías apoptóticas extrínsecas a través de TNFR y receptores de muerte. El tratamiento con narin-gin y hesperidina de ratas inyectadas con diclofenaco también provocó una disminución en la expresión del ARNm de p53, que es un mediador en la vía intrínseca. Además, la naringina y la hesperidina indujeron una disminución de la caspasa hepática-3, que es un punto de convergencia para las vías intrínseca y extrínseca (Figura 6).

En general, se puede concluir que la administración múltiple a largo plazo de diclofenaco induce toxicidad hepática. La administración de hesperidina, naringina y su combinación, que fue la más potente, contrarresta potencialmente la lesión hepática y la toxicidad inducidas por diclofenaco a través de la mejora del sistema de defensa antioxidante y el efecto antiinflamatorio, así como la supresión del estrés oxidativo y la apoptosis. Sin embargo, se requieren más investigaciones clínicas para evaluar la eficacia y seguridad de hesperidina y naringina en seres humanos.

Este artículo está extraído de Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2021, Article ID 9990091, 14 páginas https://doi.org/10.1155/2021/9990091