La curcumina como posible compuesto natural antienvejecimiento: Focus On Brain plus

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Resumen:Los nutrientes y sus potenciales beneficios son un nuevo campo de estudio en la medicina moderna por su impacto positivo en la salud. La curcumina, el compuesto polifenólico amarillo extraído de la especie Curcuma longa, es ampliamente utilizado en la medicina ayurvédica tradicional para prevenir y contrarrestar muchas enfermedades, considerando sus propiedades antioxidantes, inmunomoduladoras, antiinflamatorias, antimicrobianas, cardioprotectoras, protectoras de nefronas, hepatoprotectoras. propiedades protectoras, antineoplásicas y antirreumáticas. En los últimos años, las investigaciones de la curcumina se han centrado en su aplicación al envejecimiento y las enfermedades asociadas a la edad. El envejecimiento es un proceso fisiológico en el que se produce una disminución de la función celular debido a estímulos internos o externos. El estrés oxidativo es una de las causas más importantes del envejecimiento y de las enfermedades relacionadas con la edad. Además, muchos trastornos relacionados con la edad, como el cáncer, la neuroinflamación y las infecciones, se deben a una inflamación sistémica crónica de bajo grado. La curcumina que actúa sobre diferentes proteínas es capaz de contrastar tanto el estrés oxidativo como la inflamación. En el cerebro, la curcumina es capaz de modular la inflamación inducida por la microglía. Finalmente, en los tumores cerebrales, la curcumina puede reducir el crecimiento tumoral al inhibir la actividad de la telomerasa. Esta revisión enfatiza el papel antienvejecimiento de la curcumina centrándose en su mecanismo para contrarrestar el envejecimiento en el cerebro. Además, se discuten nuevas formulaciones para aumentar la biodisponibilidad de la curcumina.

Palabras clave:curcumina;flavonoides naturales; antienvejecimiento; neuroinflamación;telomerasa; antioxidante; antiinflamatorio

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1. Introducción

Hoy en día, la esperanza de vida humana está aumentando y los estudios sobre la biología del envejecimiento buscan dilucidar los procesos bioquímicos y genéticos que conducen al envejecimiento a lo largo del tiempo y encontrar nuevas estrategias para contrarrestar este proceso.

El envejecimiento es un proceso en el que se produce un declive irreversible y progresivo de las funciones fisiológicas; esta pérdida podría dar lugar a las enfermedades más importantes relacionadas con la edad, como las enfermedades cardiovasculares, los trastornos musculoesqueléticos y la artritis, las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer [1].

Se han identificado diferentes mecanismos de envejecimiento, que incluyen inestabilidad genómica, acortamiento de telómeros, cambios epigenéticos, disfunción mitocondrial, senescencia celular, agotamiento de células madre y comunicación intercelular alterada [2]. En los últimos años se han publicado numerosos estudios sobre la nutrición y su impacto en la salud.cistanche genghis khanVarios estudios han informado que una dieta rica en antioxidantes y antiinflamatorios puede disminuir el deterioro cognitivo relacionado con la edad y el riesgo de desarrollar diversas enfermedades neurodegenerativas.

La curcumina es un polifenol dietético natural extraído de Curcuma longa Linn con diferentes propiedades biológicas y farmacológicas que incluyen antioxidantes, inmunomoduladoras, antiinflamatorias, antimicrobianas, cardioprotectoras, neuroprotectoras, hepatoprotectoras, antineoplásicas, antirreumáticas y anti -envejecimiento [3]. El nombre químico de la curcumina es 1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-hepta-1,6-dieno-3.{{ 16}}diona con una fórmula química de C12H20O6; está formado por dos anillos aromáticos con un grupo metoxifenólico, enlazados con una cadena de carbono lineal, con un resto , -insaturado -dicetona [4] (Figura 1).

La curcumina, al igual que otros polifenoles, tiene actividad pleiotrópica. De hecho, debido a su capacidad para interactuar con muchas proteínas, la curcumina puede inducir una respuesta celular a estímulos externos. Además, la curcumina regula hacia arriba y hacia abajo diferentes miARN y participa en los cambios epigenéticos en las células [5].

El envejecimiento es uno de los factores de riesgo para algunos tipos de tumores, y la tasa de cáncer es mayor en las categorías de mayor edad en comparación con las más jóvenes.

Diferentes factores podrían explicar el vínculo entre el cáncer y el envejecimiento: durante el proceso de envejecimiento se produce un aumento del estrés oxidativo y del daño en el ADN, y la senescencia celular; en las personas mayores se produce un deterioro progresivo de la función inmunitaria, y la respuesta inmunitaria contra los tumores en desarrollo puede fallar [6].

Cistanche puede antienvejecimiento

En esta revisión, nuestro objetivo es dilucidar las propiedades antienvejecimiento de la curcumina en el cerebro actuando sobre diferentes proteínas diana, induciendo eventos antioxidantes y antiinflamatorios, modulando la neuroprotección de la microglía y, finalmente, actuando sobre la telomerasa para detener la progresión del cáncer. Además, analizaremos cómo superar algunas limitaciones de la aplicación clínica de la curcumina representadas por una escasa biodisponibilidad, baja solubilidad y estabilidad relacionada con su estructura hidrófoba con estrategias biotecnológicas innovadoras, como los enfoques basados ​​en nanoentrega.

2. La biología del proceso de envejecimiento, sus características y biomarcadores

El envejecimiento es un proceso complejo derivado de la interacción de diferentes eventos, incluidos los aleatorios, ambientales, genéticos y/o epigenéticos que interfieren con las funciones corporales [7,8]. El envejecimiento se caracteriza por una disminución de la función fisiológica que afecta a la mayoría de los organismos vivos, que se basa en alteraciones dentro de las vías moleculares y también es el factor de riesgo más profundo para una gran cantidad de enfermedades prematuras asociadas con la edad. Además, el envejecimiento está asociado con cambios multifacéticos que involucran todos los niveles de la organización del cuerpo humano. Esto incluye trastornos neurodegenerativos, musculoesqueléticos, metabólicos, cardiovasculares, del sistema inmunitario y cáncer que pueden aumentar la vulnerabilidad a la muerte[1,9,10].

Entre el envejecimiento celular y molecular comúnmente descrito, las características distintivas son la inestabilidad genómica, el desgaste de los telómeros, las alteraciones epigenéticas, la pérdida de proteostasis, la detección de nutrientes desregulada, la disfunción mitocondrial, la senescencia celular, la comunicación intercelular alterada y la disminución de la función de las células madre [2,{{2 }}]. De hecho, el potencial de regeneración y reparación de muchos tejidos disminuye con la edad debido a la capacidad reducida de varias células madre para reparar tejidos[14]. En consecuencia, el trasplante de células madre hematopoyéticas envejecidas se vería comprometido. A pesar de los datos existentes, no hay pruebas concluyentes sobre qué cambios moleculares, celulares o fisiológicos son los impulsores más importantes del proceso de envejecimiento y/o cómo se influyen entre sí [15,16].

A pesar de las características/marcadores de envejecimiento conservados existentes, las consecuencias del envejecimiento pueden variar no solo entre un solo tejido individual sino también entre individuos. Aunque las diversas causas moleculares del envejecimiento con interacciones altamente complejas descritas en la literatura, la comprensión de los mecanismos fundamentales de muchas vías aún no se comprende por completo.

3. Función antioxidante de la curcumina

Se ha descrito ampliamente que el aumento del estrés oxidativo altera la estructura y las funciones de los lípidos, las proteínas y los ácidos nucleicos, lo que contribuye a la acumulación de proteínas disfuncionales y a la peroxidación lipídica. El ADN nuclear y mitocondrial dañado conduce particularmente a la disfunción mitocondrial y la muerte celular [17,18]. A su vez, estas disfunciones no solo aceleran el proceso de envejecimiento del cuerpo, sino que en última instancia contribuyen al desarrollo de una amplia variedad de trastornos tanto crónicos como degenerativos, como enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer y Parkinson), demencia, cáncer, aterosclerosis, obesidad, diabetes. , enfermedades vasculares, osteoporosis, síndrome metabólico y envejecimiento [19,20].

De hecho, el daño causado por el estrés oxidativo es una característica importante del envejecimiento y se considera un componente esencial de las vías de patogenia de múltiples enfermedades relacionadas con la edad, así como del estado de la enfermedad [21]. Además, el estrés oxidativo es causado por un desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en células y tejidos y la capacidad de los sistemas biológicos para desintoxicar estos productos reactivos [22]. Es importante destacar que el proceso de envejecimiento puede corregirse mediante estrategias ambientales, farmacológicas y nutricionales [23]. Cabe destacar que investigar el papel de sustancias naturales como la curcumina o derivados con alto potencial antioxidante que contrarrestan el estrés oxidativo parece ser una medida preventiva eficaz contra el envejecimiento ligado a los radicales libres [24] (Tabla 1). Esto proporcionaría un enfoque evidente para terapias potenciales que pueden promover un envejecimiento saludable.

Un gran número de estudios destacaron el efecto protector de la curcumina frente al estrés oxidativo y nitrosativo en múltiples modelos celulares y animales. Este efecto se logra a través de niveles reducidos de malondialdehído (MDA), carbonilos de proteínas, tioles y ni-trotirosinas [25]. Además, la curcumina estimuló las actividades de la superóxido dismutasa (SOD) y la catalasa, las enzimas antioxidantes clave de los mecanismos de defensa contra los radicales libres producidos durante las reacciones metabólicas [26]. El estrés oxidativo se puede reducir mediante tres estrategias principales: (1) reducir la exposición a factores ambientales; (2) reducir el estrés oxidativo al estabilizar la producción y eficiencia de energía mitocondrial; (3) aumentar los niveles de antioxidantes endógenos y exógenos [27]. La actividad física es una de estas estrategias conocidas para contrarrestar los efectos negativos del estrés oxidativo y retrasar el envejecimiento. De hecho, hacer ejercicio a una intensidad de moderada a vigorosa durante al menos 5 días a la semana, junto con un estilo de vida adecuado, son elementos críticos para contrarrestar la toxicidad y los efectos nocivos del estrés oxidativo en la salud al aumentar los niveles de antioxidantes [28]. Además, se ha informado que el ejercicio físico moderado y regular es terapéutico en el envejecimiento y reduce los riesgos de un gran número de enfermedades relacionadas con la edad. A pesar de estos efectos que promueven la salud, una sola sesión de ejercicio físico puede aumentar el metabolismo, el estrés oxidativo, la inflamación y la fatiga muscular inmediatamente después del ejercicio [29]. Las formulaciones nutracéuticas han demostrado tener un papel antienvejecimiento, siendo muy recomendable su consumo como herramienta antioxidante preventiva, junto con una actividad física constante y adecuada [30,31]. Debido a su estructura química, la curcumina ha demostrado ser un excelente eliminador de ROS y especies reactivas de nitrógeno (RNS) [32] y es capaz de atenuar o prevenir el estrés oxidativo y la inflamación inducidos por el ejercicio, mediante la modulación de GSH, catalasa y enzimas SOD e inhibición de enzimas generadoras de ROS como la lipoxigenasa/ciclooxigenasa y la xantina hidrogenasa/oxidasa[31].prolongación de la vida de la cistancheEsto ha fortalecido nuestra convicción de que la curcumina es el nutracéutico dorado con un potencial comprobado para prevenir/retrasar la aparición de enfermedades relacionadas con la edad [33,34].

Los ensayos controlados aleatorios realizados durante 4 semanas o más que investigaron los efectos de la suplementación con curcumina en los biomarcadores de estrés oxidativo, incluida la actividad de la glutatión peroxidasa (GPX) en los eritrocitos, las concentraciones séricas de MDA y la actividad de SOD, han mostrado una reducción significativa en el nivel circulante de MDA. y un aumento significativo en la actividad de SOD. Este efecto reductor se observó con dosis de curcumina mayores o iguales a 600 mg/día [35].

Una gran cantidad de evidencia sugiere que el estrés oxidativo promueve el desarrollo del envejecimiento ovárico y sus trastornos asociados con el envejecimiento, incluido el acortamiento de los telómeros, la disfunción mitocondrial, la apoptosis y la inflamación. Esto da como resultado una disminución de la fecundidad relacionada con la edad en humanos y diversos animales [36]. La curcumina mostró un efecto protector en los ovarios que involucra múltiples mecanismos [37]. Los efectos y mecanismos específicos involucraron los siguientes mecanismos: (1) aliviar la lesión oxidativa ovárica, aumentar el factor 2 relacionado con el factor eritroide nuclear-2-(Nrf2), la hemooxigenasa-1(HO-1) , SOD y SOD1 al tiempo que reduce la producción de ROS y los niveles de MDA; (2) disminuye los niveles de caspasa-3 y -9; y (3) como agente antiinflamatorio, reduciendo los niveles del marcador inflamatorio como PCR, TNF- e IL-6. Estos hallazgos sugieren que la curcumina como modulador del estrés oxidativo puede representar una intervención terapéutica para retrasar el envejecimiento ovárico [37-42].

Como se discutió anteriormente, el envejecimiento está asociado con varios cambios en la estructura y función de los órganos. Así, el envejecimiento renal es un proceso multifactorial y complejo caracterizado por múltiples cambios morfológicos y funcionales. Los factores implicados en el envejecimiento renal incluyen el acortamiento de los telómeros, la detención del ciclo celular, la inflamación crónica, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la reducción de la capacidad antioxidante y el desarrollo de fibrosis glomerular. La curcumina muestra potentes efectos biológicos y farmacológicos en la salud renal [43]. El envejecimiento es un factor de riesgo independiente que aumenta la probabilidad de desarrollar enfermedades cardiovasculares, lo que se debe principalmente a la remodelación de las arterias y al desarrollo de disfunción endotelial vascular [44]. Otro potencial antienvejecimiento prometedor de la suplementación con curcumina se demostró en hombres mayores sanos de mediana edad y mujeres posmenopáusicas. De hecho, 12 semanas de administración de curcumina han mejorado la función endotelial de la arteria de resistencia al aumentar la biodisponibilidad de NO y reducir el estrés oxidativo vascular. Esto sugiere el papel crítico de la curcumina para mantener el endotelio vascular saludable con el envejecimiento, un elemento fundamental en la prevención de la aterosclerosis y las enfermedades arteriales 45]. Otro estudio proporciona apoyo adicional para el papel de la curcumina asociada con el envejecimiento en pacientes con riesgo de enfermedades cardiovasculares al reducir los niveles séricos de colesterol LDL y triglicéridos [46]. Determinar los beneficios a largo plazo de la curcumina en pacientes con enfermedades cardiovasculares o en riesgo de desarrollar trastornos cardiovasculares parece una vía de investigación prometedora. El envejecimiento acelerado inducido por el estrés oxidativo da como resultado diferencias específicas de sexo en la longevidad y la susceptibilidad a la neurodegeneración relacionada con la edad.cistanche nueva zelandaEn investigaciones anteriores, se demostró que la curcumina prolonga la vida útil del modelo de mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) al mejorar la actividad de la SOD [47]. Estos hallazgos fueron corroborados por otros datos en los que la curcumina indujo respuestas in vivo específicas del sexo al estrés oxidativo. Esto incluye la protección contra el peróxido de hidrógeno y las alteraciones en el comportamiento de Drosophila melanogaster. Esto puede depender de la expresión génica y respaldar el papel antienvejecimiento de la curcumina de una manera dependiente del género 48]. La curcumina pertenece a la clase de agentes horméticos que estabilizan Nrf2 y mejoran la expresión de HO-1. La curcumina desencadena la vía Nrf2, que tiene un papel fundamental en la activación de enzimas antioxidantes, como la tiorredoxina reductasa y las sirtuinas Hsp70 [49-52]. Además, otro estudio encontró que la curcumina aumentó la actividad de varias enzimas antioxidantes, incluido el tiol proteico, el tiol no proteico, GPx y SOD en perros alimentados con curcumina el día 30 en comparación con los perros de control. Además, el consumo de curcumina estimuló la capacidad antioxidante en el suero de los perros y, en consecuencia, redujo los niveles de ROS. La curcumina mejoró la salud animal, con especial énfasis en la estimulación del sistema antioxidante y la evidencia de un efecto antiinflamatorio. Esto sugirió que la curcumina ejerce efectos beneficiosos tanto en el crecimiento como en la salud y, en consecuencia, retrasa el envejecimiento [53]. La suplementación con curcumina acompañada de ejercicio físico regular podría ralentizar el envejecimiento y/o prevenir los cambios funcionales y estructurales relacionados con la edad inducidos por el estrés oxidativo y los trastornos relacionados con la edad. En conjunto, estos hallazgos refuerzan el potencial antioxidante de la curcumina en la función de salud de los órganos en el contexto del envejecimiento (consulte la Figura 2). Se justifican más investigaciones para desentrañar los objetivos moleculares exactos y las vías de señalización responsables de los efectos antioxidantes de la curcumina en diferentes poblaciones humanas.

4. Función antiinflamatoria de la curcumina

La inflamación es una de las principales causas del envejecimiento, que a menudo se asocia con un proceso de curación deteriorado [54]. En particular, se cree que la inflamación de bajo grado contribuye sustancialmente al proceso de envejecimiento y da como resultado varias disminuciones relacionadas con el envejecimiento en muchas funciones de los órganos [55,56]. De particular interés, el envejecimiento se caracteriza por un aumento del nivel circulatorio de mediadores proinflamatorios, un fenómeno que se ha denominado "inflamación".

Además, se demostró que la microbiota intestinal y la dieta influyen en la inflamación de bajo grado. Hallazgos recientes sugieren intervenciones dietéticas, incluida la suplementación con curcumina, como una estrategia para combatir la inflamación. Curiosamente, las propiedades moduladoras de la edad y los efectos saludables de la curcumina se han ilustrado en diferentes modelos celulares y animales, incluidos C. elegans, Drosophila y ratones. Como se discutió claramente anteriormente, se descubrió que la curcumina prolonga tanto la vida como la salud, bloqueando principalmente la vía proinflamatoria más relevante NF-kB [57] (Tabla 1).

Además de la evidencia bien documentada que respalda las numerosas propiedades biológicas de la curcumina en la inhibición de la inflamación dependiente de la señalización de NF-kB [34,58]. se ha descrito otra implicación adicional en la reducción de la intensidad de la inflamación. De hecho, se demostró que la curcumina modula el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), que caracteriza a las células senescentes y contribuye a impulsar la inflamación [59,60].

Curiosamente, el tratamiento a corto plazo de las células con bajas concentraciones de curcumina disminuyó el nivel de citoquinas proinflamatorias secretadas como IL-8 en células jóvenes normales [61]. Además, dosis más bajas de curcumina aumentaron la producción de sirtuina, es decir, desacetilasas dependientes de NAD, y la sirtuina 1 redujo la inflamación al inhibir la señalización de NF-kB [62]. Se cree que la curcumina ejerce su efecto de manera dependiente de la dosis y del contexto celular sobre la actividad de la proteína involucrada en SASP. En particular, la creciente evidencia sugiere que la estimulación repetida de las respuestas inmunitarias innatas a lo largo del tiempo [63] da como resultado el desarrollo de inflamación. En estos entornos, tanto una mayor carga de células senescentes durante el envejecimiento como una hiperestimulación de los macrófagos con el tiempo pueden desempeñar un papel clave en el proceso de inflamación.

Informes recientes de ensayos controlados aleatorios realizados en 2008-2020 han demostrado que la curcumina no solo pudo modular el estado antioxidante, sino también restaurar la cantidad, la calidad y el estado metabólico funcional de las células inmunitarias. Esto respalda otros datos que muestran actividad parcial antiinflamatoria, inmunotrópica y antioxidante del extracto de cúrcuma in vitro e in vivo. Se informó otra implicación de la curcumina en la modulación de la inflamación relacionada con el envejecimiento a través de la reducción de los niveles de CRP de manera dependiente de la dosis en un modelo de ratas. Además, los niveles de MDA y NO aumentaron significativamente en animales alimentados con curcumina [64]. Esto ha fortalecido nuestra creencia de que la curcumina ralentiza el proceso de envejecimiento al suprimir los índices inflamatorios relacionados con la edad.

Además del papel de la vía de señalización de NF-kB en el proceso inflamatorio, se descubrió que los niveles circulantes de MCP-1 aumentan con el envejecimiento y se consideran un biomarcador potencial del envejecimiento [65-67]. Curiosamente, se ha demostrado que los efectos antiinflamatorios de la curcumina abarcan la inhibición de MCP-1 [33]. Otros efectos antiinflamatorios involucraron la regulación a la baja de mediadores inflamatorios como la actividad COX-2, lipoxigenasa, iNOS, MAPK, JAK y la inhibición de la producción de TNF-a, IL-1,-2, -6, -8 y -12, factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) [66].

Un estudio reciente ha demostrado que la curcumina no solo estimula el sistema antioxidante y reduce las reacciones oxidativas en los perros, sino que también reduce el recuento de leucocitos, lo que sugiere efectos antiinflamatorios leves logrados en perros alimentados con una dosis de 30 mg de curcumina/perro/día [53 ]. Estos corroboran hallazgos previos [67, donde se observó que los corderos lactantes alimentados con curcumina tenían un total más bajo de leucocitos, neutrófilos y linfocitos. Se informó un efecto similar en ratas tratadas con 50 y 400 mg/kg de curcumina, lo que indica un notable efecto de mejora en la salud y la respuesta inmunitaria [68]. Esto apunta hacia la importancia de la curcumina para revertir las respuestas inflamatorias y mejorar el rendimiento del sistema inmunitario, ambos desempeñan un papel fundamental en la mejora de la salud y, en consecuencia, en la ralentización del envejecimiento (consulte la Figura 2).

5. Función neuroprotectora de la curcumina

La edad avanzada se considera un factor de riesgo importante para la disfunción cognitiva y las enfermedades neurodegenerativas. La senescencia celular estimula la secreción de citocinas proinflamatorias que provocan inflamación crónica independientemente de la activación del sistema inmunitario. Este fenómeno de inflamación crónica del sistema que acompaña al envejecimiento se denomina "inflamación", lo que resulta en la muerte y el deterioro cognitivo [69-73]. Entre sus múltiples propiedades, la curcumina también es conocida por sus actividades anti-agregados de proteínas y neuroprotectoras que mejoran el pronóstico de las enfermedades neuroinflamatorias que hemos comentado previamente[4,74](Tabla 1).

Sin embargo, el principal obstáculo para el suministro de curcumina al cerebro es la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés)[75]. Las posibles aplicaciones clínicas de la nanocurcumina están surgiendo y son capaces de superar los obstáculos terapéuticos de la curcumina libre y mejorar muchas disfunciones celulares y orgánicas relacionadas con el envejecimiento [76].

El envejecimiento podría alterar drásticamente el microbioma intestinal y provocar cambios nocivos en el eje intestino-cerebro [77], incluidas las señales endocrinas, de nutrientes, inmunológicas y neurales entre el intestino y el cerebro a través del sistema nervioso entérico (SNE) y, en consecuencia, a múltiples sistemas nerviosos centrales ( SNC) como la esclerosis múltiple, la depresión y la ansiedad [78]. Además del desarrollo de diversos trastornos degenerativos, como la EA, la EP, la atrofia multisistémica (MSA), la neuromielitis óptica (NMO) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)[79] a medida que envejecemos, estas perturbaciones también pueden ser desencadenadas indirectamente por la salud. estado, aumento de la necesidad de medicamentos como AINE, antibióticos y desnutrición [80,81]. Como el eje intestino-cerebro está relacionado con la neurodegeneración, la curcumina ejerce un efecto neuroprotector contra los trastornos neurodegenerativos al restaurar la función de barrera intestinal y un microbioma intestinal saludable [82].

La investigación de los efectos de la curcumina en el cerebro de ratas diabéticas ha demostrado que el tratamiento con curcumina o con el análogo de curcumina A13 reduce la inflamación al inhibir la vía canónica de NF-kB p65 y disminuir el nivel de TNF- y Cox-2 en la corteza cerebral de las ratas diabéticas . La curcumina y A13 disminuyeron el estrés oxidativo al aumentar la actividad de SOD y disminuir el nivel de malondialdehído MDA en el cerebro de ratas diabéticas [83]. Estos hallazgos resaltan la importancia del efecto neuroprotector de la curcumina contra el daño cerebral en ratas diabéticas al regular tanto la inflamación como el estrés oxidativo. Esto es consistente con hallazgos previos en los que se demostró que la curcumina reduce significativamente la expresión de ARNm de NF-kB y TLR4 y mostró efectos protectores contra la neurotoxicidad del glutamato en ratas albinas macho [84]. Curiosamente, otro estudio que analizó los efectos neuroprotectores mediados por la curcumina sobre el envejecimiento cerebral inducido por modelos in vitro e in vivo de D-galactosa reveló un efecto antienvejecimiento a través de la regulación de la pérdida neuronal y la apoptosis en el envejecimiento cerebral inducido por D-galactosa y la enzima antioxidante expresión. [85].

Además, la curcumina mejoró la longitud neuronal y la senescencia celular mediante la expresión regulada negativamente de p16 y p21 y la expresión regulada positivamente de enzimas antioxidantes, incluidas SOD-1, GPX-1 y catalasa. La administración de curcumina mejoró el deterioro cognitivo y suprimió la apoptosis en la corteza cerebral al regular a la baja la expresión de Bax y poli(ADP-ribosa) polimerasa y aumentar la expresión de Bdl-2 [86 En enfermedades neurodegenerativas, como AD, PD , ALS, la microglía juega un papel importante al inducir el estrés oxidativo, el desequilibrio redox y la neuroinflamación. La microglía activada está representada por fenotipos funcionales M1 (proinflamatorios) y M2 (antiinflamatorios) basados ​​en las moléculas de superficie y los perfiles de expresión de citoquinas. Diferentes productos naturales muestran propiedades terapéuticas sobre la microglía y consecuentemente previenen enfermedades neurodegenerativas; actúan inhibiendo la polarización de la microglía y la producción de mediadores inflamatorios. En la microglía, la curcumina actúa sobre diferentes dianas moleculares. La curcumina inhibió el NF-kB inducido por LPS y las uniones de ADN de la proteína activadora -1(AP-1) en células microgliales BV2 [87], disminuyendo los mediadores inflamatorios. El receptor activado por la proliferación de peroxisomas (PPARy) es un factor de transcripción y una proteína receptora nuclear que regula las respuestas inflamatorias en la microglía y los astrocitos [88], y cuando se activa, el PPAR suprime la producción de citoquinas proinflamatorias y vías inflamatorias al unirse al elemento de respuesta al proliferador de peroxisomas [88]. La curcumina activa PPARy, que reduce la producción de citocinas NF-kB en un modelo de ratón con DA, en líneas celulares primarias de hipocampo de rata y astrocitos primarios [89]. Además, nuestro grupo descubrió que la curcumina suprime la respuesta inflamatoria inducida por LPS en las células microgliales mediante la regulación negativa de PI3K/Akt [90,91] y la vía de señalización JAK/STAT/SOCS [92]. Además, la curcumina induce mediadores antiinflamatorios, como HO-1/NRF-2, lo que reduce el estrés oxidativo y la neuroinflamación [93]. El tratamiento con curcumina mejoró la pérdida y la degeneración de las neuronas, al mismo tiempo que inhibió la senescencia celular y el estrés oxidativo al regular al alza la expresión de enzimas antioxidantes en las células SY5Y inducidas por la AR [94]. De acuerdo con los hallazgos descritos anteriormente, el efecto protector de la curcumina contra el deterioro cognitivo se ha demostrado en el modelo de déficit cognitivo inducido por hiperperfusión cerebral crónica/diabetes mellitus. Además, el tratamiento con curcumina atenuó la muerte neuronal y suprimió la neuroinflamación inducida por la activación microglial [95]. Estos efectos protectores implicaron la modulación de los receptores desencadenantes expresados ​​en la vía de las células mieloides 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB. El tratamiento con curcumina redujo la piroptosis dependiente de la proteína 3 (NLRP3) del receptor tipo nod. [95]. Dado que se ha informado que la piroptosis dependiente de NLRP3-está involucrada en la progresión de las enfermedades neurodegenerativas, este resultado sugiere que la curcumina puede ser útil como estrategia farmacológica para las enfermedades neurodegenerativas. Se necesitan más estudios para comprender mejor los efectos prometedores de la curcumina en la prevención de la pérdida neuronal y el deterioro cognitivo relacionado con el envejecimiento [96].

6. Curcumina y telomerasa en el cerebro

El estrés oxidativo inducido por ROS, conocido como un contribuyente potencial al proceso de envejecimiento, surge como daños causados ​​por productos del metabolismo energético en las mitocondrias [97] y, a su vez, conduce al acortamiento de los telómeros.

La telomerasa está presente en casi todos los organismos eucariotas y fue estudiada por primera vez en protozoos por la Premio Nobel Elizabeth Blackburn, su importancia para la salud humana durante el desarrollo, el envejecimiento y el cáncer pronto se hizo evidente [98].

Los telómeros son secuencias de ADN repetitivas altamente conservadas ubicadas al final de los cromosomas, que controlan la replicación celular y contribuyen a mantener la estabilidad cromosómica. Los telómeros disminuyen en 50-200 bases después de cada ronda de división celular. Cuando el telómero alcanza una longitud mínima crítica, las células se vuelven senescentes. Las células en división expresan telomerasa, una enzima ribonucleoproteica que sintetiza y alarga el ADN telomérico [99].

La telomerasa humana contiene dos subunidades: el componente de ARN de la telomerasa humana (hTR; también conocido como) y la transcriptasa inversa de la telomerasa humana (hTERT). La hTR está compuesta por una plantilla de ARN complementaria al saliente 3' de los telómeros [100]. hTERT actúa como la subunidad catalítica que agrega ADN telomérico al saliente 3' [101,102].

El nivel de expresión del ARNm de hTERT se correlaciona en gran medida con la actividad de la telomerasa celular [103], lo que indica que es esencial para la actividad de la telomerasa. Por lo tanto, será útil estudiar el mecanismo subyacente a la regulación de hTERT para aprovechar la telomerasa para el diagnóstico y tratamiento del cáncer.

La telomerasa está presente en ~90 por ciento de las células cancerosas y los tejidos tumorales, lo que demuestra que contribuyen a la proliferación infinita de células cancerosas [104]. Se demostró que la curcumina tiene efectos inhibitorios sobre la telomerasa e indujo el acortamiento de los telómeros y la apoptosis en las células tumorales cerebrales. La curcumina indujo la inhibición del crecimiento y la detención del ciclo celular en G2/M en células de meduloblastoma y glioblastoma [105].

En varios tipos de cáncer, se demostró que la curcumina se dirige selectivamente a las células que expresan la enzima telomerasa, lo que hace que estas células sean más vulnerables a la citotoxicidad de las células cancerosas inducida por la curcumina. Es importante destacar que el estudio mencionado anteriormente reveló que la acción compleja y diversa de la curcumina y su eficacia podrían depender de los tipos de células utilizadas. Los estudios a largo plazo sobre células tumorales cerebrales destacaron el uso de la curcumina como adyuvante para la terapia contra el cáncer. El acortamiento de los telómeros impulsa la senescencia de las células renales y conduce al envejecimiento renal.

Khaw y sus colaboradores han demostrado que la curcumina suprime la actividad de la telomerasa en las células tumorales cerebrales, lo que se asocia con una reducción de los niveles de hTERT. El tratamiento con curcumina induce un acortamiento significativo de los telómeros en las células tumorales cerebrales, lo que sugiere su posible aplicación clínica como inhibidor de la telomerasa y el uso de la curcumina en la terapia adyuvante contra el cáncer[105]. Por el contrario, en las células normales, la curcumina mejora la viabilidad al actuar sobre la telomerasa cuando las células han sido estimuladas con moléculas tóxicas. Un estudio realizado en células SK-N-SH tratadas con A 1-42, curcumina y Curl mejoró la viabilidad celular. Normalmente, hTERT fue inhibido por A 1-42; el telómero acortado no podía restaurar la longitud, y luego, había muchas células apoptóticas. El tratamiento con curcumina y Curl podría unirse a A 1-42 y antagonizar la neurotoxicidad; por lo tanto, la expresión de hTERT aumentó, los telómeros acortados restauraron la longitud y se incrementó el número de células. No se observó regulación positiva de hTERT en células SK-N-SH tratadas con curcumina o Curl sin tratamiento con A 1-42, lo que llevó a la conclusión de que la curcumina y Cur1 no tienen ningún efecto sobre la regulación positiva de hTERT en células normales [106]. Es importante destacar que la acción de la curcumina es compleja y diferente, y su eficacia puede depender de los tipos de células utilizadas en el estudio. Los estudios a largo plazo sobre células tumorales cerebrales subrayan el uso de la curcumina en la terapia adyuvante contra el cáncer.

7. Nuevas estrategias de nanoentrega para aumentar las actividades farmacológicas de la curcumina

Para aumentar la solubilidad, estabilidad, biodisponibilidad y actividad de la curcumina, se ha encontrado una estrategia común en diferentes investigaciones: la encapsulación.

Varios grupos de investigación demostraron la mejora de la curcumina encapsulada en comparación con las moléculas libres. Se han utilizado dos clases principales de nanoportadores: nanoportadores sintéticos y naturales.

Se han desarrollado diferentes tipos de nanotransportadores sintéticos para administrar curcumina: formulaciones de curcumina a base de lípidos (liposomas, nanopartículas sólido-líquido, transportadores de lípidos nanoestructurados) y formulaciones de curcumina a base de polímeros (micelas, nanopartículas poliméricas, conjugados poliméricos) (para una revisión, consulte [96,107 ]).

Debido a la riqueza de trabajos centrados en estrategias que utilizan estas formulaciones de curcumina sintética, resumiremos a continuación solo dos estrategias utilizadas para su nanoentrega (Ver Figura 3).

Los liposomas son sistemas compuestos por bicapas simples o múltiples hechas de fosfolípidos que atrapan moléculas hidrofílicas, lipofílicas y anfifílicas [108]. Se han elaborado modificaciones de esta estructura convencional, como liposomas que contienen una capa superficial de polietilenglicol, liposomas teragnósticos que contienen agentes de imagen y liposomas que contienen un ligando diana específico [109]. In vitro, la curcumina liposomal dio como resultado una inhibición de la proliferación dependiente de la concentración, la inducción de la apoptosis y la supresión de la motilidad de las células del carcinoma endometrial [110]. Además, no se ha encontrado toxicidad demostrable en el modelo de pez cebra, y los tumores se suprimen después del tratamiento con liposomas encapsulados en curcumina [110].

Además, se ha evidenciado la reducción de las disfunciones observadas en enfermedades neurodegenerativas utilizando partículas sólidas lipídicas de curcumina. El tratamiento agudo de partículas lipídicas sólidas de curcumina proporciona más efectos antiamiloides, antiinflamatorios y neuroprotectores que la curcumina libre en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer [11]. En el mismo modelo animal, las partículas lipídicas sólidas de curcumina redujeron las placas amiloides y la muerte neuronal, previnieron la pérdida de espinas dendríticas y preservaron los marcadores presinápticos y postsinápticos, además de mejorar parcialmente los resultados conductuales [112]. Las micelas son partículas coloidales de tamaño nanométrico que se autoensamblan con un núcleo hidrofóbico y una capa hidrofílica [113]. Se ha demostrado que las micelas de curcumina son una excelente formulación acuosa de curcumina inyectable por vía intravenosa; esta formulación puede inhibir el crecimiento del carcinoma de colon al inhibir la angiogénesis y matar directamente las células cancerosas[114]. Además, se ha observado que las nanomicelas cargadas con curcumina suprimieron la progresión de la EA reduciendo la fibrilación proteica e inhibiendo la amiloidogénesis a través del proceso de glicación debido a la liberación de curcumina, previniendo así la formación y acumulación de fibrillas de amiloide y la glicación. Este efecto también se sustenta en la mayor eficacia de las micelas cargadas de curcumina debido a su degradación o hidrólisis y, posteriormente, a la liberación de curcumina como agente antioxidante [115]. En un estudio reciente que evaluó el efecto comparativo de la curcumina convencional con nanopartículas de curcumina, la curcumina liposomal (LCC), en un modelo experimental de nefrotoxicidad inducida por gentamicina en ratas, se observó que la LC era más eficiente. Curiosamente, LCC mejoró todos los parámetros de estrés oxidativo: MDA, NO y estrés oxidativo total. En conjunto, la curcumina mostró un efecto de mejora dependiente de la dosis sobre los parámetros de estrés oxidativo/capacidad antioxidante del plasma, el nivel de MMP-2 y-9y los parámetros de la función renal en el modelo de nefrotoxicidad inducida por gentamicina [116].

Entre los nanoportadores naturales, los exosomas se han utilizado como un sistema eficaz de administración de fármacos [117,118]. Los exosomas pertenecen a la familia de las vesículas extracelulares y se liberan de las células por exocitosis después de la maduración de los cuerpos multivesiculares. Su composición de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos les confiere la capacidad de mediar en la comunicación celular. Los exosomas poseen la propiedad intrínseca de ser biocompatibles y no provocan efectos secundarios. Además, su pequeño tamaño les permite cruzar barreras biológicas y escapar del sistema inmunitario. Pueden unirse a moléculas hidrofóbicas, como las drogas, favoreciendo su transporte, biodisponibilidad y absorción [117]. De hecho, los exosomas se pueden manipular para generar exosomas encapsulados en curcumina. Son posibles dos estrategias de encapsulación pasiva: (i) tratamiento celular con curcumina y aislamiento de exosomas liberados (exosomas cargados) y (ii) carga de curcumina en los exosomas (exosomas cebados). La curcumina se puede autoensamblar en la membrana lipídica del exosoma mediante la interacción entre las colas hidrofóbicas y los fármacos hidrofóbicos. La inserción en la bicapa lipídica aseguró la protección de la curcumina contra la degradación [119]. El efecto terapéutico de los exosomas cargados de curcumina se demostró por primera vez en el contexto de la inflamación [119]. La curcumina encapsulada aumentó la solubilidad, la estabilidad y la biodisponibilidad de la curcumina y mejoró la entrega de curcumina a los monocitos activados. Como consecuencia, este novedoso sistema de administración de fármacos garantizó la protección de los ratones frente al LPS. shock séptico inducido [119].

Otros estudios demostraron el efecto beneficioso de los exosomas producidos tras el tratamiento de diferentes tipos de células con curcumina. Se ha demostrado que la curcumina promovió la secreción de exosomas en un modelo de deterioro del tráfico de colesterol intracelular [120]. De hecho, los exosomas cargados de células leucémicas tratadas con curcumina disminuyeron el crecimiento de células leucémicas [121] así como la angiogénesis tumoral al disminuir la migración de células endoteliales, la expresión de la molécula de adhesión de células vasculares-1 y la reducción de estructuras de tipo capilar [122]. De manera similar, los exosomas de células de adenocarcinoma pancreático y de carcinoma de pulmón de células no pequeñas tratados con curcumina poseían propiedades anticancerígenas [123,124]

Los exosomas de células endoteliales de cerebro de ratón tratadas con curcumina aumentaron la expresión de proteínas de unión y mejoraron la permeabilidad de las células endoteliales. Los efectos beneficiosos de estos exosomas también se deben a su capacidad para reducir el estrés oxidativo endotelial [125]. Los exosomas cargados con curcumina se administraron por vía intranasal en tres modelos de enfermedades mediadas por inflamación y un modelo de inflamación cerebral inducida por LPS, encefalitis autoinmune experimental y un modelo de tumor cerebral GL26 protegido de la inflamación cerebral inducida por LPS; la progresión de la encefalomielitis autoinmune experimental inducida por el péptido de glicoproteína de oligodendrocitos de mielina y había retrasado significativamente el crecimiento del tumor cerebral en el modelo de tumor GL26 sin efectos secundarios observables [126]. Además, se ha observado el potencial terapéutico de los exosomas de células madre embrionarias cargadas con curcumina en la restauración neurovascular después de una lesión por isquemia-reperfusión en ratones. El tratamiento con estos exosomas desencadenó una serie de efectos beneficiosos que incluyen una puntuación neurológica reducida, volumen del infarto, edema, inflamación y astrogliosis [127]. Los exosomas derivados de células de granulosa de búfalo tratadas con curcumina aliviaron la inflamación mediada por LPS al disminuir la expresión de citoquinas proinflamatorias y restaurar la producción de 17- estradiol [128]. Recientemente, se han diseñado exosomas para la administración pulmonar de péptidos terapéuticos y curcumina en los pulmones por inhalación [129,130]. Estos exosomas aumentaron el suministro de curcumina y citoquinas proinflamatorias en células activadas por LPS. En modelos animales de ALI, también aumentaron la eficiencia de administración de curcumina, reduciendo la inflamación en los pulmones.

Todos los estudios sugieren que la curcumina encapsulada puede considerarse una excelente herramienta para el tratamiento de diferentes patologías, al aumentar la biodisponibilidad y eficacia de la curcumina sin efectos secundarios observados.

8. Conclusiones

El descubrimiento de nuevas estrategias para contrastar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento es un objetivo importante de la investigación moderna. En nuestra opinión, la curcumina es uno de los mejores candidatos para lograr este objetivo con sus propiedades antivirales, antinociceptivas, antiinflamatorias, antipiréticas y antifatiga. Es importante resaltar que la curcumina carece de toxicidad significativa en la mayoría de las investigaciones preclínicas y clínicas, y pocas investigaciones han informado efectos negativos de la curcumina. Además, los productos naturales pueden ser una fuente segura y confiable para encontrar medicamentos responsables de controlar la pandemia actual, e incluso si aún no se han informado los efectos beneficiosos de la curcumina contra el SARS-CoV-2, la curcumina ha algunos efectos clínicos útiles que podrían ser efectivos para manejar los síntomas del paciente infectado con COVID-19. De hecho, la curcumina puede modular los eventos de entrada celular del SARS-CoV-2, su replicación y la cascada molecular que manifiesta las consecuencias fisiopatológicas de la COVID-19. Debido a sus importantes y saludables propiedades, pensamos que la suplementación dietética con curcumina podría ser un enfoque adecuado para prevenir un gran panel de enfermedades y mejorar la calidad de vida.

En esta revisión, hemos descrito el potencial antienvejecimiento de la curcumina con especial atención a la prevención y el tratamiento de enfermedades cerebrales, de diferentes maneras: (1) al actuar sobre diferentes proteínas diana, (2) al inducir antioxidantes y antiinflamatorios. (3) modulando la neuroprotección de la microglía y (4) actuando sobre la telomerasa para detener la progresión del cáncer. Las nuevas formulaciones de curcumina discutidas en esta revisión pueden ayudar a mejorar la biodisponibilidad y la estabilidad del compuesto natural, aumentando su potencial antienvejecimiento. Este último aspecto relacionado con el poder antienvejecimiento de la curcumina puede aumentar el rango de aplicaciones farmacológicas del polifenol amarillo y amerita más investigaciones en modelos in vivo, así como en investigaciones clínicas.

Este artículo está extraído de Molecules 2021, 26, 4794. https://doi.org/10.3390/molecules26164794 https://www.mdpi.com/journal/molecules