Avances actuales de la terapia basada en células madre para enfermedades renales

Abstracto

Enfermedades renalesson un problema de salud prevalente en todo el mundo. Terapia multidrogas utilizada en el tratamiento de rutina actual paraenfermedades renalessólo puede retrasar la progresión de la enfermedad. Ninguno de estos medicamentos o tratamientos puede revertir la progresión a la enfermedad en etapa terminal. Por lo tanto, es crucial explorar nuevas terapias para mejorar la calidad de vida de los pacientes y posiblemente curar, revertir o aliviar la enfermedad renal. Las células madre tienen un potencial prometedor como una forma de medicina regenerativa paraenfermedades renalesdebido a su replicación ilimitada y su capacidad para diferenciarse en células renales in vitro. La creciente evidencia de la administración de células madre en un modelo experimental de enfermedad renal sugirió que la terapia basada en células madre tiene efectos terapéuticos o renoprotectores para atenuar el daño renal mientras mejora la función y la estructura de los compartimentos glomerular y tubular. Esta revisión resume los enfoques terapéuticos actuales basados ​​en células madre para tratarenfermedades renales,incluidas las diversas fuentes de células, modelos animales y estudios in vitro. También se destacan los desafíos de pasar de la prueba de principio en el laboratorio a la aplicación clínica generalizada y los resultados de los ensayos clínicos en humanos informados hasta la fecha. El éxito de la terapia basada en células podría ampliar el alcance de la medicina regenerativa en el futuro.

Palabras clave

Células madre; regeneración renal; Nefropatía; Células madre mesenquimales; Células madre embrionarias; Células madre pluripotentes inducidas

Punta central

Las células madre tienen el potencial de ser la próxima medicina regenerativa para tratarenfermedades renales. Cada vez hay más evidencia que sugiere que la terapia basada en células madre tiene efectos renoprotectores para atenuar el daño renal mientras mejora la función renal. Esta revisión resume los enfoques actuales de terapia basada en células madre para tratarenfermedades renalesen modelos experimentales y los resultados de los ensayos clínicos en humanos informados hasta la fecha.

INTRODUCCIÓN 

La enfermedad renal es un problema de salud mundial prevalente. Un nuevo análisis sugirió que la prevalencia global deenfermedad renal crónica (ERC)en el año 2017, fue de 9.1 por ciento (697.5 millones de casos). La Organización Mundial de la Salud ha estimado que entre 5 y 10 millones de personas mueren anualmente porenfermedades renalesmundial. Para 2040, se proyecta que la ERC sea la quinta causa principal de muerte en todo el mundo.

En los últimos años, la investigación sobre el uso de células madre y un remedio herbal chino para el tratamiento deenfermedades renalesha llamado mucho la atención. El mecanismo principal de las dos terapias es promover la reparación de los tejidos renales lesionados y proteger las funciones renales restantes.

El remedio herbal chino,cistanche, se ha utilizado en la medicina tradicional china para tratar diversasenfermedades renalesdesde la antigüedad. Se informa quecistanchetiene el potencial de reducir la inflamación,reducir la fibrosis renal, y promover la síntesis de componentes de la matriz extracelular. Se ha revelado que estos efectos se deben a sus componentes bioactivos, que incluyen muchas sustancias fenólicas, triterpenoides y cumarinas.

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Por otro lado, la tecnología de células madre ha supuesto una revolución en la práctica médica. La investigación ha demostrado que las células madre pueden diferenciarse en varios tipos de células renales y realizar actividades terapéuticas, incluida la protección de los tejidos renales funcionales restantes, la ralentización de la fibrosis tisular y la reparación de los tejidos renales dañados.

En última instancia, la combinación de la medicina tradicional china con la ciencia moderna podría ser la clave para tratar diversasenfermedades renales. Esta estrategia ha sido aceptada gradualmente por la comunidad médica y los estudios ya han demostrado que la terapia combinada de cistanche y el tratamiento con células madre puede reducir considerablemente la tasa de mortalidad deenfermedades renales. 

En conclusión, el uso de la cistanche y el tratamiento con células madre en el tratamiento deenfermedades renalesmuestra un gran potencial y requiere más investigación. La terapia combinada de los dos tratamientos podría brindar una mejor opción de tratamiento para aquellos que enfrentanenfermedades renales

Hasta la fecha, no ha habido un avance significativo en el tratamiento médico deenfermedades renales,mientras que el tratamiento de rutina actual que consiste en terapias con múltiples fármacos solo puede retrasar la progresión de la enfermedad. Estos medicamentos no pueden revertir la progresión hacia la enfermedad renal en etapa terminal (ESKD, por sus siglas en inglés). El repertorio terapéutico actual para prolongar la vida de los pacientes con ESKD se limita al reemplazo renal

terapia, diálisis o trasplante de órganos. Debido al alto costo médico que implica la terapia de diálisis, que además compromete la calidad de vida del paciente, la diálisis no es una solución ideal. Esto se debe principalmente a que la diálisis no restaura ni sustituye todas las funciones renales. Mientras tanto, la grave escasez de donantes de órganos y los posibles riesgos de rechazo de órganos limitan la práctica de los trasplantes de riñón. Por lo tanto, es crucial que los investigadores médicos exploren nuevas terapias para mejorar la calidad de vida de los pacientes conenfermedades renalesy potencialmente curar, revertir o aliviar la enfermedad renal.

Las células madre se definen como células capaces de autorrenovarse y pueden diferenciarse en una variedad de tipos de células. Además, las células madre poseen plasticidad celular y se expanden fácilmente in vitro, que son las propiedades beneficiosas de la terapia con células madre. Las células madre han sido ampliamente exploradas en el tratamiento de enfermedades cardíacas, neuronales, vasculares, inmunológicas yenfermedades renales. En algunos países, existen terapias con células madre basadas en células madre mesenquimales (MSC), que están disponibles como productos comerciales aprobados por las agencias reguladoras locales para enfermedades específicas o indicaciones de salud. Por lo tanto, esta forma de intervención puede allanar el camino para la próxima medicina regenerativa para enfermedades humanas. La Figura 1 muestra una descripción general de las estrategias basadas en células madre para tratarnefropatía.

Este artículo revisa la terapia basada en células madre en la regeneración renal basada en modelos animales y estudios in vitro, así como analiza su potencial para la aplicación clínica y los desafíos en la traducción de modelos animales a la aplicación clínica.

CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS

Las células madre embrionarias (ESC) son células pluripotentes con potenciales de diferenciación ilimitados. Varios grupos de investigación han demostrado que las ESC de ratón pueden integrarse en los compartimentos renales, lo que sugiere el valor potencial de las células madre en la reparación renal. La implantación de ESC directamente en cultivo de riñón embrionario de ratón dio como resultado túbulos derivados de ESC y células tubulares proximales. La exposición de ESC a inductores o factores específicos también provocó la inducción de células para diferenciarse en células de linaje renal in vitro. Kim y Dressler indujeron ESC de ratón para que se diferenciaran en células progenitoras renales y luego incorporaron estas células en el epitelio tubular mediante inyección en cultivos de riñón embrionario. En otro estudio, cuando se descelularizaron riñones de rata intactos de esta manera, se conservó la intrincada arquitectura del riñón y las ESC sembradas pudieron proliferar dentro de las estructuras glomerulares, vasculares y tubulares. Vázquez-Zapien et al informaron además que después de que los ratones con insuficiencia renal inducida por cisplatino recibieron ESC de ratón mediante inyección, la tasa de mortalidad disminuyó significativamente y evitó un mayor deterioro histológico relacionado con la enfermedad.

Figura 1 Descripción general de las estrategias basadas en células madre para tratar la enfermedad renal.Se exploraron diferentes tipos de células madre por su capacidad para tratar la enfermedad renal. Una estrategia fue dirigir la diferenciación de las células madre en células del componente renal in vitro o in vivo para reemplazar las células lesionadas o dañadas. Otras estrategias fueron trasplantar células madre o vesículas extracelulares derivadas de células madre para generar efecto paracrino/efecto endocrino y utilizar la formación de organoides renales para reemplazar órganos renales completos.

El riñón, por otro lado, es un órgano muy complejo formado por varios tipos de células (Figura 2). Por lo tanto, es un órgano complicado de reconstruir. Muchos investigadores han trabajado en un protocolo para inducir a las ESC a generar estructuras complejas que se parezcan a los riñones con múltiples tipos de células renales y que sean capaces de autoorganizarse, lo que se denomina organoide. Tan et al informaron que los progenitores de nefrona derivados de ESC de ratón, agregados con yema ureteral primaria, formaron organoides renales con estructuras de nefrona completas.

A pesar de su potencial clínico, el riesgo de tumorigenicidad, junto con preocupaciones legales y éticas, continúan obstaculizando el desarrollo de terapias basadas en SC. Además, las células diferenciadas derivadas de ESC son de naturaleza alogénica y, por lo tanto, pueden expresar proteínas de superficie específicas para activar el sistema inmunitario del receptor. Por lo tanto, el rechazo agudo y crónico, o la enfermedad de injerto contra huésped, puede ocurrir debido al uso de aloinjertos si no logran la inmunocompatibilidad con el receptor.

CÉLULAS MADRE PLURIPOTENTES INDUCIDAS

Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) comparten muchas propiedades regenerativas con las ESC. En 2006, Takahashi y Yamanaka demostraron que los fibroblastos adultos de ratón se pueden reprogramar en iPSC mediante la introducción de cuatro factores de transcripción (OCT4, SOX2, KLF4 y c-MYC). Este fue un hallazgo revolucionario que se convirtió en un hito en la investigación con células madre. El desarrollo de terapias basadas en iPSC podría superar los problemas específicos relacionados con el uso de ESC, como las preocupaciones éticas debido a la fuente de las células y el potencial de rechazo celular por parte del paciente receptor.

El uso de ESC tiene sus controversias debido a ciertas partes que opinan que destruir un embrión por sus ESC es similar a matar a un niño por nacer. Por lo tanto, las iPSC son una alternativa atractiva a las células madre tipo ESC, ya que las iPSC se pueden generar a partir de células adultas. Estas células también retienen los antecedentes genéticos y la memoria epigenética peculiar de su célula madre, evitando así posiblemente cualquier respuesta inmune fuerte. Hasta la fecha, las iPSC se han generado a partir de fibroblastos, sangre de cordón umbilical, sangre periférica y queratinocitos. Los investigadores también generaron con éxito iPSC a partir de células mesangiales, células tubulares renales y células epiteliales renales. Se cree que las iPSC reprogramadas de células renales pueden ayudar en el estudio de la genéticaenfermedades renales,lo que puede conducir al desarrollo de nuevas terapias.

Se ha explorado el potencial de las iPSC en la regeneración renal, incluido el establecimiento de métodos únicos para estimular las iPSC humanas para que se diferencien en linajes renales o estructuras tridimensionales del riñón. Toyohara et al establecieron un protocolo de diferenciación de varios pasos para inducir a las iPSC humanas a diferenciarse en progenitores renales capaces de construir estructuras similares a túbulos renales proximales tridimensionales in vitro. Posteriormente, el mismo grupo descubrió que el trasplante subcapsular renal de estos progenitores renales derivados de iPSC humanos mejoró la lesión renal aguda (IRA) en el modelo animal.

Además de confiar en la capacidad de diferenciación de las iPSC, los investigadores también han utilizado los factores renotrópicos producidos por las iPSC en la regeneración renal. El trasplante de iPSC en un modelo murino con LRA isquémica redujo la expresión de sustancias oxidativas, citoquinas proinflamatorias y factores apoptóticos, lo que resultó en una eventual mejora en la supervivencia. Además, Tarng et al demostraron que el medio acondicionado derivado de iPSCs atenuó la LRA y mejoró significativamente la supervivencia en un modelo animal.

A partir de desarrollos recientes, las iPSC ahora se pueden dirigir para diferenciar y generar organoides renales que se asemejan al riñón humano in vitro. Un riñón humano creado artificialmente se puede aplicar en medicina regenerativa y en modelos de desarrollo, toxicidad y enfermedades. Además, el uso de las propias iPSC de los pacientes para generar organoides renales de alta calidad permite la validación de fármacos de manera específica para el paciente. A esto contribuye la estrecha correlación entre los antecedentes genéticos individuales del paciente y la capacidad de respuesta al fármaco. El grupo de Melissa H Little había generado con éxito organoides de riñón derivados de iPSC humanos que tenían todos los tipos de células de riñón previstos. Estos organoides poseían nefronas segmentadas en glomérulo, túbulo proximal, asa de Henle y túbulo distal junto con el conducto colector, la red endotelial y el intersticio renal. Mientras tanto, de manera similar, el grupo de IzpisuaBelmonte también había generado un organoide de riñón que contenía glomérulos con podocitos, células de los túbulos proximales y distales y células endoteliales. Morizane et al informaron varios protocolos de diferenciación para crear organoides renales con estructuras epiteliales similares a las nefronas. Estos organoides expresaron los marcadores de podocitos, túbulos proximales, asas de Henle y túbulos distales.

Otros grupos de investigación informaron que las iPSC derivadas de varios tipos de células no son idénticas en su capacidad de diferenciación. Es probable que esto suceda porque las iPSC mantienen la memoria epigenética de sus células parentales. Por lo tanto, las células del parénquima renal pueden ser mejores candidatas que las células de otros tejidos para la reprogramación para tratarenfermedades renales

CÉLULAS PROGENITORAS ENDOTELIALES

Las células progenitoras endoteliales (EPC) tienen funciones esenciales en el mantenimiento de la integridad vascular y en la reparación de cualquier forma de daño endotelial. Las EPC se pueden aislar de diferentes fuentes de células, principalmente de la médula ósea, la sangre del cordón umbilical y la sangre periférica fácilmente disponibles. Los efectos beneficiosos de las terapias basadas en EPC se han demostrado en estudios realizados con diferentes modelos deenfermedades renalescomo IRA,ERCy estenosis de la arteria renal. En un modelo animal de LRA inducida por isquemia/reperfusión renal (I/R), las células similares a EPC derivadas de la arteria renal integradas en el endotelio después de la LRA dieron lugar a una disminución de los niveles de creatinina sérica (CrS) y albuminuria, mientras que el flujo sanguíneo mejoró. Patschan et al demostraron además que la inyección sistémica de EPC tempranos derivados de sangre periférica disminuyó la CrS, mejoró la fibrosis intersticial y, posteriormente, redujo la progresión aERCdespués de IRA.

El posible efecto del tratamiento con EPC sobre la progresión de la ERC se estudió en un modelo animal. En este estudio, las EPC derivadas de la médula ósea que se alojaron en el riñón lesionado evitaron que la afección inflamatoria afectara negativamente al riñón y preservaron con éxito la función y la estructura del riñón. Huang et al demostraron un modelo de roedor inyectado con EPC derivadas de sangre periférica y observaron una inhibición eficaz de la propagación de la ERC y el deterioro de la función renal. Las células inyectadas mejoraron la angiogénesis y el flujo sanguíneo y tenían capacidad antioxidante mientras suprimían la inflamación, el estrés oxidativo, la apoptosis y la fibrosis. Mientras tanto, en modelos de estenosis de la arteria renal, las EPC derivadas de sangre periférica demostraron efectos renoprotectores después de la inyección en el riñón estenótico, al mejorar la densidad microvascular y las funciones renales junto con la disminución de la fibrosis.

MSC

Friedenstein y sus colegas descubrieron por primera vez las MSC, o recientemente denominadas células estromales mesenquimales, a partir de la médula ósea. A lo largo de los años, los investigadores han descubierto que las MSC se pueden aislar de varios órganos o tejidos, como el tejido adiposo, el cordón umbilical, la placenta, la sangre periférica, el líquido amniótico y los músculos esqueléticos.

La médula ósea es la fuente más utilizada de MSC en tratamientos clínicos, incluido el tratamientoenfermedades renalesSin embargo, el uso de MSC derivadas de médula ósea (BM-MSC) se volvió limitado debido a un alto grado de exposición viral, y la capacidad de proliferación/diferenciación celular disminuye significativamente a medida que aumenta la edad del donante. Por lo tanto, los investigadores comenzaron a explorar otros tipos de MSC para la regeneración renal. Entre las muchas fuentes, las MSC derivadas del tejido adiposo (AD-MSC) y las MSC derivadas del cordón umbilical (UC-MSC) se han convertido en candidatas deseables porque una gran cantidad de las MSC se pueden obtener mediante procedimientos invasivos relativamente mínimos.

En el campo de la enfermedad renal, las MSC se encuentran entre el tipo de población celular más eficiente para activar la regeneración en un riñón dañado. Los informes preclínicos han demostrado el potencial terapéutico de las MSC en modelos animales de AKI yERC.Según una revisión sistemática de más de 70 artículos, las MSC se encuentran entre las poblaciones celulares más eficaces para tratarERC.Mientras tanto, en un metanálisis que involucró modelos animales de AKI crónica, las MSC condujeron a la regeneración renal a pesar de los modos variables de administración (arterial, venosa o renal). Existe evidencia que sugiere los efectos beneficiosos de las MSC en el bloqueo de la transición AKI-CKD, un término utilizado para describir una recuperación incompleta de AKI que resulta en déficits funcionales a largo plazo, comoERC.

En un experimento realizado por Brasile et al, cuando los riñones humanos dañados químicamente se perfundieron ex vivo con MSC durante 24 h, se documentó la regeneración renal. El tratamiento basado en MSC hizo que los riñones sintetizaran niveles significativamente más bajos de citoquinas inflamatorias. En comparación con la perfusión de apoyo metabólico exsanguíneo sola, hubo un aumento significativo en el número de células renales que sufrieron mitosis en los riñones tratados con MSC.

Numerosos estudios han demostrado que las MSC pueden diferenciarse en células renales en general o específicamente en células del componente renal, como células epiteliales renales, células mesangiales y células endoteliales.

BM-MSC

Muchos estudios han demostrado la eficacia de las BM-MSC en el tratamiento de la enfermedad renal utilizando modelos animales de LRA, lesión de podocitos y glomerulonefropatía. Morigi et al se encuentran entre los primeros grupos en demostrar el papel renoprotector de las BM-MSC y documentaron el potencial terapéutico de las BM-MSC humanas en el tratamiento deenfermedades renales,conduce a la supervivencia en modelos animales. El trasplante de BM-MSC humanas en ratones AKI inducidos con cisplatino resultó en una función y recuperación renal notablemente mejorada al acelerar la proliferación tubular y reducir la cantidad de túbulos afectados por apoptosis, necrosis y lesiones tubulares. Las BM-MSC inyectadas confirieron una forma similar de protección en un modelo de nefropatía pigmentaria inducida por glicerol y LRA inducida por I/R. Más importante aún, se ha demostrado que las BM-MSC infundidas mejoran la recuperación funcional renal incluso cuando se administran 24 horas después de la lesión. Además, las BM-MSC fueron más eficaces en el tratamiento de la LRA en el modelo animal en comparación con el candesartán, que es un bloqueador de la angiotensina II. En esencia, existe buena evidencia de que cuando las CMM se trasplantan en modelos animales tóxicos e isquémicos, las células protegen a los animales contra la LRA y aceleran la fase de recuperación.

Las BM-MSC también se han mostrado prometedoras en el tratamiento deERCen modelos animales. Las BM-MSC previnieron la pérdida de capilares peritubulares y ralentizaron la progresión de la proteinuria (proteína en la orina). Durante la fase inicial de la respuesta inmune antes del inicio deERC,estas células también redujeron la fibrosis renal. Según el análisis histológico de un modelo de rata conERC, las BM-MSC redujeron la glomeruloesclerosis, lo que resultó en la preservación de la función renal y la atenuación de la lesión renal. Además, cuando los modelos animales con ERC se trataron con BM-MSC, hubo una progresión reducida de la proteinuria y un injerto escaso de estas células en los riñones. Estas observaciones sugirieron que estos efectos beneficiosos probablemente fueron causados ​​por citoquinas o factores de crecimiento, que también se conocen como la secreción paracrina de mediadores.

Además de la capacidad de las BM-MSC para diferenciarse en células renales, informes más recientes sugirieron que las BM-MSC ejercen efectos protectores y regenerativos en los riñones por sus propiedades paracrinas antiinflamatorias, antifibróticas y de vascularización. Según los informes, las BM-MSC pueden transferir señales biológicas a través de la secreción de vesículas extracelulares (EV) para promover procesos regenerativos en las células renales lesionadas.

Varios estudios investigaron los efectos de las BM-MSC en modelos experimentales de trasplante de órganos renales. La mayoría de los estudios se centraron en la eficacia de la intervención a través de la supervivencia prolongada del injerto y la inhibición del proceso de rechazo. Dada la ventaja de que las BM-MSC tienen una baja inmunogenicidad y propiedades inmunorreguladoras, las BM-MSC pueden reducir la lesión aloinmune y los efectos secundarios relacionados con la supresión inmune para optimizar la preservación de las funciones del riñón trasplantado.

AD-MSC

Las AD-MSC son muy abundantes en los tejidos adiposos y se pueden extraer fácilmente mediante liposucción, un método que se usa ampliamente en el entorno clínico. El tejido adiposo puede convertirse en la fuente preferida de MSC debido a su obtención menos invasiva y su mayor concentración de MSC que las que se encuentran en la médula ósea. Su trasplante alergénico por vía intrarrenal contribuyó a un bajo grado de necrosis pero provocó una mayor vascularización del parénquima renal en ratas Wister. Hay informes sobre el efecto terapéutico de AD-MSC en modelos animales inducidos por LRA. Kim et al han demostrado que las AD-MSC redujeron la muerte celular apoptótica y, al mismo tiempo, redujeron la activación de p53, c-Jun NH2-quinasa terminal y quinasa regulada por señales extracelulares, que son moléculas relacionadas con la inflamación. Estos efectos dieron como resultado una mayor tasa de supervivencia de los animales inducidos por AKI. Katsuno et al descubrieron además que las AD-MSC humanas cultivadas en suero bajo secretaban altos niveles de hepatocitos y factores de crecimiento del endotelio vascular. Cuando estas células se trasplantaron a ratas inducidas por AKI, mejoraron la atenuación del daño renal. Aunque el tejido adiposo es una buena fuente de MSC, las AD-MSC han sido menos eficaces en las actividades proliferativas y regenerativas del riñón en comparación con las BM-MSC.

UC-MSC

La fácil recolección de UC-MSC proporciona una nueva fuente abundante de MSC. El uso de UC-MSC transforma los desechos médicos en un producto beneficioso con aplicaciones clínicas. En comparación con las MSC de otras fuentes, las UC-MSC tienen una inmunogenicidad baja, lo que evita la aparición de rechazo inmunitario en el trasplante alogénico. Además, las UC-MSC tienen una mayor capacidad de proliferación en comparación con las BM-MSC y las AD-MSC. Las UC-MSC tampoco muestran signos de senescencia en varios pases, por lo que la producción celular masiva de UC-MSC es muy posible sin causar la pérdida de potencia celular.

Otras fuentes de MSC

Además de BM-MSC, AD-MSC y UC-MSC, los investigadores también han utilizado otros tipos de MSC que se estudian con menos frecuencia para estudios de regeneración renal. La eficacia de la administración de MSC derivadas de la sangre del cordón umbilical (CB-MSC) en la restauración de la función renal se ha informado en modelos animales de LRA. Este estudio demostró que las CB-MSC promovieron la regeneración renal y prolongaron la supervivencia del animal. Según este estudio, la acción paracrina de las CB-MSC en las células tubulares puede haber estado mediada por la reducción del estrés oxidativo, la apoptosis y la inflamación. Hauser et al y George et al encontraron que las MSC derivadas del líquido amniótico (AF-MSC) poseen la misma caracterización que las BM-MCS, lo que facilita la mejora funcional y estructural en un modelo de rata deERC.Sedrakyan et al demostraron que la inyección de AF-MSC en ratones retrasa la progresión de la fibrosis renal. Mientras tanto, en unERCEn un modelo de rata inducido en un estudio realizado por Cetinkaya et al, las MSC derivadas de placenta trasplantadas (PL-MSC) aliviaron el daño renal e inhibieron la apoptosis inducida por fibrosis. Las PL-MSC también se usaron para tratar la lesión renal y la inflamación en ratones con nefritis lúpica (LN).

Vehículos eléctricos derivados de células madre

Los EV son pequeñas vesículas de membrana secretadas por varias células y que se encuentran en la mayoría de los fluidos corporales. Esta revisión utiliza el término general, EV, porque no existe un método para identificar con precisión las vesículas. Los vehículos eléctricos se pueden clasificar en tres categorías principales, que son exosomas, microvesículas y cuerpos apoptóticos. En el contexto actual, los investigadores sugieren que los vehículos eléctricos podrían transferirse a las células lesionadas para restringir la lesión tisular, reducir la inflamación, inhibir la apoptosis e inducir el reingreso al ciclo celular de las células residentes, todo lo cual conduce a la proliferación celular, la autorreparación del tejido, y regeneración. Tras la administración con un régimen terapéutico, los vehículos eléctricos imitarán los efectos de las células madre en varios modelos experimentales.

El uso de vehículos eléctricos derivados de células madre podría tener múltiples ventajas en la aplicación clínica, incluida la elusión de la mayoría de los problemas de seguridad relacionados con la terapia con células madre, como la contaminación celular con células oncogénicas, la tumorigenicidad y la formación de émbolos después del trasplante. De manera similar, los EV también permiten una amplia gama de posibles manipulaciones de moléculas transportadoras para mejorar la entrega y los efectos deseados. Los vehículos eléctricos también se pueden almacenar de forma segura en instalaciones médicas sin perder ninguna de sus funciones.

Varios estudios han proporcionado pruebas convincentes del potencial regenerativo de los vehículos eléctricos liberados por las células madre, específicamente las MSC, en diferentes modelos de lesión renal. Los estudios in vitro han demostrado el potencial de los EV derivados de MSC para transferir ARNm, miARN y proteínas a las células renales. Actualmente, esta terapia libre de células se está estudiando en modelos animales de AKI y CKD. Los EV derivados de MSC intravenosos ejercen efectos renoprotectores al reducir el daño de las células renales y la apoptosis al tiempo que mejoran la proliferación de las células renales. Estos efectos conducen a una función renal mejorada, similar a la inducida por las MSC, como se informó en ratas inyectadas con EV de EPC e iPSC.

Cuando un paciente que vive con ESKD se somete a un trasplante de riñón, la calidad de vida del paciente mejora significativamente. Sin embargo, la nefropatía crónica del injerto limita la supervivencia del órgano, por lo que el paciente debe someterse a un trasplante renal más de una vez en la vida. Se descubrió que la administración de EV después del trasplante de riñón mejora la lesión por I/R en las etapas aguda y crónica, favorece la tolerancia y prolonga la supervivencia del aloinjerto.

El preacondicionamiento de un riñón con vehículos eléctricos derivados de células madre también puede limitar convenientemente el daño tisular causado por la nefropatía crónica del injerto. La evidencia mostró que los EV derivados de MSC entregados en el perfundido durante la perfusión en frío del órgano durante 4 h protegieron al riñón del daño por reperfusión y pueden preservar la maquinaria enzimática del órgano, que es esencial para la viabilidad celular.

TRADUCCIÓN DEL MODELO ANIMAL A LA APLICACIÓN CLÍNICA HUMANA: LOS DESAFÍOS

A pesar de numerosos experimentos con animales para demostrar la eficacia de la terapia con células madre en la enfermedad renal, los resultados de esos modelos animales se reprodujeron sin éxito en estudios clínicos en humanos en su totalidad. El hecho de no traducir los resultados prometedores de un experimento animal, que tiene un diseño y una conducta sólidos y estandarizados, a una aplicación clínica se debe a las variaciones en el modelo animal y la fisiología humana.

Humanoenfermedades renalesson típicamente inducidos artificialmente en el modelo animal. La lesión inducida es generalmente aguda y no fisiológica, y no puede personificar el humanoenfermedades renalescaracterísticas patológicas complejas. Por lo tanto, es difícil simular o predecir con precisión la respuesta de la enfermedad renal humana al tratamiento mediante el uso de un modelo animal. Los experimentos con animales con ERC son insuficientes para reflejar las condiciones de la enfermedad porque no se representan otros factores como la edad, el sexo y las comorbilidades. Los pacientes con ERC también pueden tener comorbilidades que involucran múltiples órganos y funciones que agravan aún más los procesos patológicos subyacentes a la ERC. En el modelo animal, sin embargo, no se tuvieron en cuenta estas complicaciones.

Tanto los humanos como los animales pueden tener las mismas funciones proteicas, pero existen diferencias específicas de especie en la regulación molecular de los genes. Esto dificulta la extrapolación de un resultado de un análisis genético animal a las condiciones fisiológicas del cuerpo humano. Las diferencias entre los sistemas inmunitarios de los animales y los humanos son otra razón por la que no se traducen las terapias con estudios in vivo con resultados prometedores en una aplicación clínica con potencial.

AVANCES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS DE CÉLULAS MADRE PARA LA ENFERMEDAD RENAL

Hasta marzo de 2021, más de 40 ensayos clínicos, en curso o finalizados, relacionados con el uso de terapia basada en células madre en el tratamiento deenfermedades renaleshan sido registrados en la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (ClinicalTrials.gov). La mayoría de estos ensayos clínicos con células madre para la enfermedad renal utilizan MSC en su enfoque. La Tabla 1 muestra los ensayos clínicos completados de terapias basadas en MSC y EPC enenfermedades renales

Los primeros ensayos que utilizaron MSC de diferentes fuentes de tejido (médula ósea, tejido adiposo, cordón umbilical, etc.), ya sea de forma autóloga o alogénica, sugirieron que estas células se pueden administrar de manera segura a los humanos. Sin embargo, la eficacia de las MSC para tratarenfermedades renalestener resultados mixtos. En un estudio, los pacientes que tenían un alto riesgo de LRA posoperatoria y se sometieron a una cirugía cardíaca al mismo tiempo recibieron BM-MSC alogénicas. Los pacientes tuvieron una estancia hospitalaria más corta y no necesitaron readmisión. Las BM-MSC administradas no tuvieron efectos adversos y protegieron a los pacientes contra el deterioro temprano y tardío de la función renal posquirúrgica. Sin embargo, Swaminathan et al informaron un hallazgo contrastante, por el cual la administración de MSC alogénicas no disminuyó el tiempo de recuperación de la función renal en pacientes con una etapa desarrollada de AKI después de la cirugía cardíaca. Tampoco detectaron diferencias significativas entre el grupo tratado con MSC alogénicas y el grupo tratado con placebo en el estudio de mortalidad por todas las causas de 30-días. Si bien las tasas de eventos adversos no difirieron entre los grupos, la infusión de MSC fue segura y bien tolerada.

Se han realizado más ensayos en humanos utilizando MSC para tratar la ERC. Un estudio piloto que evaluó la seguridad y la viabilidad clínica de la administración autóloga de AD-MSC para pacientes con ERC informó que las células eran seguras y no ejercían ningún efecto adverso. Al mismo tiempo, se observó una mejora en la excreción urinaria de proteínas. Sin embargo, Makhlough et al no informaron cambios significativos en la tasa de filtración glomerular estimada y la CrS durante los 18 meses de seguimiento después de que se trasplantaran BMMSC autólogas en estos pacientes con ERC.

En estudios relacionados con el tratamiento de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES) con MSC, se investigaron los beneficios terapéuticos de las células. Sun L y su equipo realizaron ensayos clínicos de fase I/II para examinar los efectos de las infusiones de BM-MSC y UC-MSC alogénicas en pacientes con LES primario y refractario. Descubrieron que la infusión de BM-MSC alogénicas o UC-MSC era segura y bien tolerada. Además de mejorar el índice de actividad de la enfermedad SLE y la función renal, el nivel de proteinuria disminuyó 24 h después del trasplante de MSC. Además, entre los pacientes con LES, el trasplante alogénico de MSC resultó en una remisión renal para los pacientes con NL activa dentro de un período de seguimiento de 12- meses. Barbado et al en su estudio piloto también informaron una mejora espectacular en los niveles de proteinuria durante el primer mes posterior al tratamiento. Las mejoras se mantuvieron durante el período de seguimiento de nueve meses. Por el contrario, un reciente ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado mostró que las UC-MSC no tienen efectos adicionales aparentes por encima de la terapia inmunosupresora estándar.

Dadas las propiedades inmunomoduladoras de las MSC, estas células se han trasplantado en pacientes que recibieron trasplantes de riñón para promover la tolerancia inmunitaria al trasplante de riñón en el contexto de la terapia de inducción de reducción de células T peritrasplante. Los informes mostraron que las CMM trasplantadas eran seguras y sin efectos secundarios importantes, incluso durante un seguimiento a largo plazo. Además, se observó una mayor proliferación de Treg, un incremento en la proporción de células T reguladoras y una mejor función temprana del aloinjerto. Simultáneamente, las MSC trasplantadas también controlaron las funciones de las células T CD8 plus de memoria y redujeron la respuesta citolítica de las células T CD8 plus específicas del donante. Además, la infusión de MSC mostró una menor incidencia de rechazo agudo, lo que provocó un menor riesgo de infecciones oportunistas y una recuperación más rápida de la función renal que los controles. Estos datos preliminares sugieren que las MSC trasplantadas son seguras, bien toleradas y pueden suprimir las respuestas inmunitarias del huésped después de los trasplantes de riñón con la combinación del régimen inmunosupresor adecuado.

Se informó sobre un ensayo de fase I reciente que utilizó CD34 autólogo más EPC para tratar la ERC en estadio III o IV. Yip HK y su equipo demostraron que la transfusión arterial intrarrenal de CD34 más EPC era segura y bien tolerada. Sin embargo, cuando se investigó más a fondo la eficacia en el ensayo controlado aleatorizado de fase II, las EPC infundidas no ofrecieron beneficios adicionales a los pacientes con ERC hasta un período de seguimiento de 12 meses. A pesar del resultado menos alentador, vale la pena señalar que los resultados clínicos desfavorables, como la diálisis o la muerte, fueron significativamente más bajos en el grupo de tratamiento que en el grupo de control. Actualmente, muchos ensayos clínicos aún están en curso y proporcionarán más información y posiblemente respaldarán aún más estos logros con la terapia basada en células paraenfermedades renales. 

CONCLUSIÓN

Aunque las terapias con células madre en la regeneración renal de estudios preclínicos e in vitro son prometedoras, y se ha demostrado un perfil de seguridad alentador en ensayos clínicos en humanos en fase inicial, estas terapias basadas en células aún deben traducirse en pruebas más significativas de eficacia clínica. Los efectos secundarios de las terapias con células madre enenfermedades renalesaún necesitan más investigación, ya que los resultados preliminares disponibles aún carecen de datos de seguimiento a largo plazo. Deben tenerse en cuenta algunas preocupaciones sobre el uso de células madre vivas. Los vehículos eléctricos también deben evaluarse como una posible alternativa a las células madre vivas. Se podría buscar el uso de vehículos eléctricos derivados de células madre que puedan imitar los efectos de sus células parentales en la renoprotección. Sin embargo, parece que la terapia con células madre tendrá un gran futuro en el campo de la regeneración renal. Se obtendrán más aclaraciones sobre los mecanismos protectores de las células madre en el tratamiento deenfermedades renalesa través de una mayor comprensión de los mecanismos de acción de las células madre in vivo. El éxito de esta nueva terapia basada en células podría cambiar realmente el alcance del futuro de la medicina regenerativa.

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PARA MÁS INFORMACIÓN: david.deng@wecistanche.com