La quinasa mitocondrial PINK1 en la enfermedad renal diabética

Chunling Huang*, Ji Bian, Qinghua Cao, Xin-Ming Chen y Carol A. Pollock*

Abstracto: Las mitocondrias son orgánulos críticos que desempeñan un papel clave en el metabolismo celular, la supervivencia y la homeostasis. La disfunción mitocondrial se ha implicado en la patogénesis de la enfermedad renal diabética. La función de las mitocondrias está regulada críticamente por varias proteínas quinasas mitocondriales, incluida la quinasa 1 inducida por homólogos de fosfatasa y tensina (PTEN) (PINK1). El foco de investigación de PINK1 se ha centrado en las enfermedades neuronales. Estudios recientes han revelado un vínculo estrecho entre PINK1 y muchas otras enfermedades, incluidas las enfermedades renales. Esta revisión proporcionará un resumen conciso de PINK1 y su regulación de la función mitocondrial en la salud y la enfermedad. También se resumirá el papel fisiológico de PINK1 en las principales células involucradas en la enfermedad renal diabética, incluidas las células tubulares proximales y los podocitos. En conjunto, estos estudios sugirieron que apuntar a PINK1 puede ofrecer una alternativa prometedora para el tratamiento de la enfermedad renal diabética.

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Palabras clave: ROSA1; enfermedad renal diabética; mitocondrias; control de calidad de las mitocondrias; mitofagia

1. Introducción

Las mitocondrias, los generadores de energía de la célula, realizan una amplia gama de funciones celulares [1]. El mantenimiento de la función y el recambio mitocondrial es fundamental para el metabolismo celular, la supervivencia y la homeostasis. El daño mitocondrial y la desregulación del recambio conducen a disfunción metabólica, estrés oxidativo, inflamación y muerte celular, todos los cuales están involucrados en la patogénesis de la enfermedad renal diabética (ND) [2]. Como resultado, la disfunción mitocondrial ha sido reconocida como un importante contribuyente al desarrollo y progresión de la enfermedad renal diabética [3]. La preservación de la homeostasis mitocondrial teóricamente evitará el daño renal y mantendrá la función renal normal. Los estudios han demostrado que la función mitocondrial está regulada principalmente por las proteínas quinasas mitocondriales [4]. La activación de esas proteínas quinasas mitocondriales ha surgido como un mecanismo molecular importante que media la respuesta mitocondrial al estrés metabólico en la DKD. La cinasa 1 inducida por el homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) (PINK1) ha recibido una atención creciente como una importante cinasa dirigida a las mitocondrias. Poco después de que PINK1 fuera identificado como un gen asociado a la enfermedad de Parkinson en 2004, la investigación centrada en las funciones biológicas de PINK1 se centró principalmente en las enfermedades neuronales [5]. Estudios recientes han demostrado la estrecha asociación entre PINK1 y muchas otras enfermedades, como el cáncer, la diabetes y las enfermedades renales [6]. Esta revisión proporcionará una descripción general concisa de PINK1 y explorará su función celular en las mitocondrias sanas y dañadas, así como su función fisiológica en las células renales que participan principalmente en el inicio y la progresión de la DKD.

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2. Resumen de PINK1

2.1. Expresión y Características de PINK1

La quinasa mitocondrial PINK1 fue identificada y nombrada en 2001 cuando se reconoció que era inducida por el gen supresor de tumores PTEN en células de cáncer de endometrio [7]. PINK1, codificado por el gen PARK6, consta de ocho exones, que codifican una proteína de 581 aminoácidos (aa) con secuencias de direccionamiento mitocondrial (MTS) N-terminal, un dominio transmembrana (TMD), seguido de un dominio de serina/treonina quinasa, y un dominio supuestamente regulador C-terminal. Como la mayoría de las proteínas mitocondriales, el polipéptido PINK1 se codifica en el núcleo, se sintetiza en los ribosomas citosólicos como precursor y se transporta a las mitocondrias.

En condiciones saludables y de estado estacionario, PINK1 se importa a la mitocondria mediante un MTS N-terminal cargado positivamente, a través de la vía de secuencia, que está involucrada en la orientación de la mayoría de las proteínas localizadas en la matriz y algunas de la membrana interna mitocondrial (MIM)- y Proteínas localizadas en el espacio intramembranoso (IMS) [8]. A través de esta secuencia de señal N-terminal escindible, las proteínas precursoras son reconocidas primero por los receptores Tom expuestos al citosol (Tom20, Tom22, Tom70) de la membrana externa mitocondrial (MOM), se guían al canal Tom40 y se transfieren al complejo Tim23 en el MIM. Las proteínas alcanzan la membrana interna mitocondrial a través del canal Tim23, dependiendo del potencial transmembrana mitocondrial, la secuencia motora asociada a la translocasa (PAM) y la proteína de choque térmico mitocondrial dependiente de ATP 70 [8].

Una serie de eventos de escisión proteolítica están involucrados en el proceso de importación de PINK1. Mientras se extiende por la membrana interna mitocondrial, el dominio MTS N-terminal llega a la matriz y es escindido por la proteasa localizada en la matriz (MPP), lo que da como resultado una forma intermedia de 60-kDa (escisión entre aa 34 y 35) [ 9]. La proteasa de la membrana interna mitocondrial, la proteasa de tipo romboidal asociada a la presenilina (PARL), luego cataliza una segunda escisión entre los aminoácidos Ala103 y Phe104 dentro de la secuencia PINK1, generando el PINK1 procesado 52-kDa [10–13]. Además, se ha informado que otras dos proteasas mitocondriales dependientes de ATP, la matriz-AAA (m-AAA) y la peptidasa de la matriz mitocondrial caseinolítica están involucradas en la escisión de PINK1 [9]. Sin embargo, es necesario aclarar las funciones exactas y los sitios de escisión precisos de estas proteasas. Después de la escisión por las diferentes proteasas, el PINK1 maduro y 52-kDa procesado se libera en el citosol, donde probablemente se estabilizó a través de la formación de complejos con diferentes proteínas o degradado por proteosomas [14]. Las proteínas que interactúan con PINK1 y regulan su estabilidad incluyen proteínas chaperonas como Hsp90/Cdc37, miembros de proteínas atanogénicas asociadas a Bcl-2 como BAG2, BAG5 y BAG6 [15–18], así como el componente de maquinaria de clasificación y montaje (Sam50) [19]. La degradación de 52-kDa PINK1 está regulada principalmente por la vía de la ubiquitina/proteasoma a través de la ubiquitinación específica en Lys-137 (K137), pero no por un mecanismo de regla N-end, como se propuso anteriormente [20,21 ]. Recientemente, se identificó una nueva vía de degradación del proteasoma para PINK1, que se basa en la interacción con la maquinaria de degradación asociada al retículo endoplásmico, incluida la proteína que contiene valosina (VCP), las ligasas E3 gp78 y HRD [22]. Como resultado, en las mitocondrias sanas, PINK1 se importa, escinde y degrada de manera constitutiva, lo que conduce a un bajo nivel de PINK1 en un estado inactivo y a la prevención de la activación de la quinasa PINK1.

2.2. La función de PINK1 en las mitocondrias

PINK1 se expresa de manera ubicua en todo el cuerpo y se localiza tanto en las mitocondrias como en el citosol. Como una de las proteínas quinasas humanas más diversas, PINK1 regula una amplia gama de vías mitocondriales y citosólicas a través de varios sustratos según su localización subcelular y el estado de salud de las mitocondrias (Figura 1)

Figura 1.Funciones de PINK1 en mitocondrias sanas y dañadas. En mitocondrias sanas, PINK1 regula la apoptosis, la respiración mitocondrial, el crecimiento o la diferenciación celular y la autofagia/mitofagia. En las mitocondrias dañadas, PINK1 desempeña un papel clave en la autofagia/mitofagia, la fisión y fusión mitocondrial, la biogénesis mitocondrial, la motilidad mitocondrial y las vesículas derivadas de mitocondrias (MDV), así como en la señalización de calcio y la apoptosis.

2.2.1. El papel de PINK1 en las mitocondrias sanas

En mitocondrias sanas, estudios recientes han revelado que PINK1 escindido N-terminal liberado en el citosol tiene distintas funciones celulares que funcionan a través de diferentes sustratos aguas abajo [14]. El PINK1 citosólico truncado en el extremo N protege contra la apoptosis inducida por el estrés oxidativo mediante la fosforilación de la proteína 1 asociada al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAP1)/proteína de choque térmico 75 (Hsp75), un miembro de la familia HSP90 de la chaperona mitocondrial [23] y serina proteasa alta temperatura-requisito proteína A2 (HtrA2) [24]. PINK1 regula la respiración mitocondrial a través de la fosforilación de la subunidad del complejo I, NADH deshidrogenasa ubiquinona 1 alfa subcomplejo 10 (NdufA10) [25]. Además, el PINK1 citosólico promueve el crecimiento y la diferenciación neuronal mediante la activación del objetivo de mamíferos del complejo 2 de rapamicina (mTORC2)/Akt [26], así como la fosforilación de las vías de señalización de PKA/p47 [27]. Curiosamente, se ha informado que PINK1 citosólico suprime la autofagia/mitofagia a través de la modulación de la fisión mitocondrial [28] y la fosforilación de LC3 mediada por PKA [29]. Al unirse directamente a la Parkina citosólica, la PINK1 citosólica previene la translocación de la Parkina a las mitocondrias externas y atenúa la mitofagia posterior dependiente de la valinomicina [30]. Alternativamente, junto con Parkin y la proteína citosólica DJ-1 (PPD), formando un complejo de ligasa E3 funcional, PINK1 promueve la ubiquitinación y la degradación proteosomal de los sustratos de Parkin mal plegados, incluida la propia Parkin y la sinfilina-1 para prevenir el inicio de la mitofagia [31]. En cambio, el estudio de Gao et al. ha identificado la forma corta de PINK1 citosólico como un importante mediador de la formación de agresomas durante el estrés proteasómico. La fosforilación de la proteína de unión a ubiquitina SQSTM1/P62 (secuestosoma 1) en Ser28 por PINK1 es necesaria para la formación eficiente de agresomas, lo que indica un papel importante de PINK1 en la degradación autofágica [32].

2.2.2. PINK1 activado en mitocondrias dañadas

En respuesta al daño mitocondrial, la pérdida del potencial de la membrana mitocondrial conduce a la estabilización de PINK1 en la membrana externa mitocondrial. El PINK1 de longitud completa acumulado en la MOM se dimeriza, lo que posteriormente desencadena la autofosforilación y activación de la quinasa [33,34]. PINK1 activado luego funciona como una importante proteína de control de calidad mitocondrial en la regulación de la homeostasis mitocondrial, incluida la mitofagia, la fisión y la fusión, así como la biogénesis a través del reclutamiento y la fosforilación de múltiples sustratos [6].

La mitofagia es la degradación selectiva de las mitocondrias defectuosas por autofagia después de un daño o estrés, lo que desempeña un papel importante en el mantenimiento de la aptitud mitocondrial. Durante el proceso de mitofagia, PINK1 activado desencadena una cascada de eventos a través de diferentes sustratos. En primer lugar, PINK1 se activa a través de la autofosforilación en Ser228, Ser402, Thr257 y Thr313, de los cuales los dos primeros afectan a Parkin y la posterior fosforilación de ubiquitina [33]. Parkin, una ubiquitina ligasa E3, es uno de los sustratos aguas abajo mejor caracterizados de PINK1, y la vía PINK1/Parkin se reconoce como el principal mediador de la mitofagia. PINK1 estabilizado fosforila Parkin en el residuo Ser65 de su dominio similar a la ubiquitina N-terminal e induce el reclutamiento de Parkin en las mitocondrias dañadas [35]. PINK1 también fosforila la ubiquitina en el residuo Ser65, lo que condujo a la activación de la actividad de la ligasa Parkin E3 [36]. Juntas, estas acciones proporcionan un ciclo de retroalimentación positiva para activar la actividad de la ligasa E3 de Parkin, lo que le permite ubiquitinar proteínas ubicadas en la interfaz MOM e iniciar la mitofagia. Además, PINK1 también activa varias otras ligasas de ubiquitina E3 para mediar en la mitofagia independiente de Parkin, que incluyen Siah E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (SIAH1) [37], Ariadne RBR E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (ARIH1) [38] y ubiquitina mitocondrial. ligasa 1 (MUL1) [39]. PINK1 fosforilado recluta y activa Parkin u otras ligasas E3 para ubiquitinar proteínas mitocondriales, lo que luego promueve el reclutamiento de proteínas adaptadoras de mitofagia (es decir, proteína de punto nuclear 52 y optineurina) y facilita la eliminación de las mitocondrias dañadas a través de la mitofagia mediada por ubiquitina [40].

Se ha demostrado que PINK1 interactúa con componentes de la maquinaria de fusión y fisión mitocondrial, lo que refleja su papel en la dinámica mitocondrial [41]. La fisión mitocondrial es necesaria para la mitofagia al generar pequeñas partículas mitocondriales que serán engullidas por el autofagosoma. La proteína 1 relacionada con la dinamina (Drp1) es un importante regulador de la fisión mitocondrial. PINK1 promueve la fisión mitocondrial dependiente de Drp1-a través del reclutamiento de Drp1 a las mitocondrias junto con Parkin durante la mitofagia [42]. Además, PINK1 actúa como un potente activador de la fisión para promover la fisión de las mitocondrias mediante la regulación indirecta de la actividad de Drp1 a través del eje proteína 1 de anclaje de la cinasa A (AKAP1)-proteína cinasa A (PKA), que es independiente de la actividad de Parkin y del calcio. Un estudio reciente confirmó que PINK1 puede fosforilar directamente a Drp1 en el sitio Ser616, proporcionando un mecanismo novedoso para que PINK1 regule la fisión mitocondrial [43,44]. La fusión mitocondrial es crucial para mantener una población mitocondrial saludable al redistribuir el contenido mitocondrial para evitar la acumulación de componentes dañados. La fusión mitocondrial de la MOM está regulada por la mitofusina 1 (Mfn1) y la mitofusina 2 (Mfn2). Mfn1 y Mfn2 se han identificado como nuevos sustratos de ubiquitinación durante la mitofagia que, como se indicó anteriormente, depende de PINK1 y Parkin [45]. PINK1 media la ubiquitinación y la degradación proteasómica de Mfn1/2 de manera dependiente de Parkin y p97-para inhibir la refusión de mitocondrias dañadas de mitocondrias sanas y facilitar la eliminación de mitocondrias dañadas [46]. Rocha et al. han identificado y validado tres sitios de fosforilación de PINK1 en humanos Mfn2 (Ser378, Thr111, Ser442) usando espectrometría de masas [47]. La fosforilación de Mfn2 por PINK1 en Ser378 modula la fusión mitocondrial, mientras que la fosforilación de Mfn2 por PINK1 en Thr 111 y Ser 442 sirven como receptores mitocondriales para que Parkin promueva la mitofagia [47,48]. Sin embargo, Mfn2 también actúa como una atadura mitocondrial-retículo endoplásmico (RE) para ejercer su efecto antagonista sobre la mitofagia [49], que es independiente de la fusión mitocondrial. La ubiquitinación de fósforo y la degradación de Mfn2 mediada por PINK1/Parkin interrumpen los contactos mitocondria-ER y liberan ER de las mitocondrias para impulsar la mitofagia, lo que indica un papel crítico de los contactos ER-mitocondria para la mitofagia [49].

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La biogénesis mitocondrial, un proceso para aumentar la masa mitocondrial, es una parte importante de la red mitocondrial. También se ha demostrado que PINK1 está involucrado en la biogénesis mitocondrial. PINK1 puede influir directamente en la síntesis de ADN mitocondrial, que es necesaria para la biogénesis mitocondrial [50]. La actividad de la quinasa PINK1 es necesaria para la ubiquitinación mediada por Parkin y la degradación del sustrato que interactúa con Parkin (PARIS), una proteína KRAB y con dedos de zinc, a través de la fosforilación directa en los residuos de serina 322 y 613 [51]. El agotamiento de PINK1 conduce a la acumulación de PARIS y a la represión del coactivador transcripcional, el coactivador gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisomas-1-alfa (PGC-1), un regulador maestro de la biogénesis mitocondrial, lo que inhibe la biogénesis mitocondrial [ 51]. El papel de PINK1 en la biogénesis mitocondrial a través del eje PARIS/PGC-1 se confirma aún más en los modelos de Drosophila [52].

Hay varios sustratos PINK1 adicionales que se informa que están involucrados en el control de calidad mitocondrial. Miro, una Rho GTPasa mitocondrial en la membrana externa mitocondrial, es fosforilada por PINK1 no solo en S156 sino también en T298/299. El estado de fosforilación de Miro regula la motilidad mitocondrial a través de la modulación de los niveles de Parkin. La fosforilación dependiente de PINK1- de Miro en Ser156 recluta Parkin en las mitocondrias y conduce a la degradación proteasómica de Miro y a la inhibición de la motilidad mitocondrial, mientras que la fosforilación de Miro en T298/T299 ejerce el efecto contrario [53,54]. La activación impulsada por sustrato a través de Miro probablemente forma otro modo para la activación de Parkin además de la fosforilación de PINK1 de ubiquitina o Parkin [53]. Un estudio de cribado fosfoproteómico reveló que las Rab GTPasas, incluidas Rab8A, Rab8B y Rab13, se han identificado como nuevos objetivos aguas abajo de PINK1. El PINK1 activado fosforila indirectamente Rab GTPasas Rab8A en la serina 111, lo que regula negativamente la fosforilación de Rab8A mediada por la repetición rica en leucina quinasa 2 (LRRK2) en Thr72 [55,56]. La inhibición de la actividad de la quinasa LRRK2 restableció la mitofagia dependiente de PINK1-defectuosa en la enfermedad de Parkinson, lo que indica un vínculo entre PINK1 y LRRK2 [56,57]. Vale la pena señalar que PINK1 también está involucrado en la formación de vesículas derivadas de mitocondrias (MDV), que es una vía alternativa para la degradación de las mitocondrias y diferente de la mitofagia canónica [58]. Los MDV dependientes de PINK1/Parkin inducidos por el estrés transportan selectivamente el contenido mitocondrial oxidado o dañado al endosoma/lisosoma tardío para su degradación, que está mediada por la sintaxina-17 [58].

Además de su papel en el control de calidad mitocondrial, PINK1 juega un papel fundamental en otras funciones celulares. Por ejemplo, PINK1 puede promover la autofagia a través de la interacción directa con Beclin1, una proteína proautofágica crucial [59]. La actividad de la quinasa PINK1 es necesaria para la regulación del Ca2+ mitocondrial. PINK1 regula directamente la salida de calcio mitocondrial a través de la modulación del intercambiador mitocondrial Na+/Ca2+ [60]. Un estudio de pantalla de interactómica basado en espectrometría de masas identificó la proteína transmembrana 1 (LETM1) que contiene la mano EF con cremallera de leucina, una proteína de la membrana interna mitocondrial, como las posibles proteínas que interactúan con PINK1 [61]. PINK1 fosforila LETM1 en Thr192 para mediar el transporte mitocondrial de Ca2 plus [61]. Además, PINK1 puede proteger contra la muerte celular apoptótica inducida por cianuro de carbonilo m-clorofenilhidrazina (CCCP) a través de la fosforilación de la proteína antiapoptótica Bcl-xL en la serina 62, un miembro de la familia Bcl-2 [62] .

Colectivamente, parece que PINK1 regula el control de calidad mitocondrial para mantener la homeostasis energética, incluida la mitofagia (como Parkin, ubiquitina, ligasas E3), dinámica mitocondrial (a través de Mfn1/Mfn2, Drp1), biogénesis mitocondrial (a través de PARIS), motilidad mitocondrial (a través de Miro ) y MDV (vía sintaxina-17), así como maquinaria de autofagia (vía Beclin 1), señalización de calcio (vía Na más/Ca2 más intercambiador, LETM1) y apoptosis (vía Bcl-xL).

Por lo tanto, las diferentes isoformas de PINK1 se ubican en diferentes grupos subcelulares, que ejercen actividades multifuncionales a través de varios sustratos aguas abajo (Tabla 1). Una mayor identificación de sustratos de PINK1 proporcionará una mejor comprensión de sus funciones celulares.

MOM, membrana externa mitocondrial, IMS, espacio intermembrana, MIM, membrana interna mitocondrial.

3. Papel fisiológico de PINK1 en DKD

Cada vez se reconoce más que la disfunción mitocondrial se ha implicado en la patogenia de la DKD. PINK1 está presente en las principales células involucradas en el desarrollo de DKD, incluidas las células tubulares proximales y los podocitos (Tabla 2). Por lo tanto, dirigirse a las mitocondrias para restaurar la función mitocondrial puede proporcionar terapias prometedoras para mejorar la ND.

3.1. PINK1 en células epiteliales tubulares

Las células epiteliales del túbulo proximal, el tipo de célula más prominente en la corteza renal, desempeñan un papel en la reabsorción de líquido, glucosa, aminoácidos y otras sustancias filtradas por el glomérulo. Las células del túbulo proximal son ricas en mitocondrias con una alta demanda de energía y, por lo tanto, son vulnerables a la disfunción mitocondrial [72]. La creciente evidencia sugiere que la lesión del túbulo proximal está estrechamente relacionada con las anomalías de la función renal y se reconoce cada vez más como un mediador clave en el inicio y la progresión de la ND [73,74].

El papel de PINK1 en las células tubulares en condiciones diabéticas está emergiendo, con evidencia reciente que sugiere que el control de calidad mitocondrial mediado por PINK1-, especialmente la mitofagia desregulada, está involucrado en la lesión tubular diabética. Zhan et al. informó que la hiperglucemia inhibía la expresión de PINK1, LC3 puntiforme (proteína 1A/1B-cadena ligera 3 asociada a microtúbulos) y la proteína de profusión mitocondrial Mfn2, pero aumentaba la expresión de la proteína de fisión mitocondrial Drp1 y Fis1 en células tubulares proximales renales en condiciones de alta presión. condiciones de glucosa y en ratones diabéticos tipo 1 inducidos por estreptozotocina (STZ) [63]. Los cambios anormales indicaron un control de calidad mitocondrial deteriorado con mayor fragmentación mitocondrial y mitofagia reducida, que fue atenuada por la inhibición de la mioinositol oxigenasa (MIOX), una enzima específica de los túbulos, con D-glucarato [63]. Del mismo modo, la mitofagia mediada por PINK1-también se inhibió en células tubulares de ratones db/db de 24-semanas de edad, un modelo de ratón con diabetes tipo 2. La mitofagia defectuosa en ratones diabéticos se caracterizó por la disminución de la transcripción de PINK1 y la fosforilación de Parkin, que se acompañó de una dinámica mitocondrial aberrante con activación de Drp1 y supresión de Mfn2. El tratamiento con MitoQ atenuó la lesión renal y la fibrosis tubulointersticial en la DKD a través de la restauración de la mitofagia en los riñones diabéticos, que está mediada por la vía Nrf2/PINK [64]. Por el contrario, se informó una mayor expresión de PINK1 en ratas diabéticas inducidas por STZ de cuatro semanas junto con una mayor expresión de Drp1. La disfunción mitocondrial renal inducida por la diabetes puede estar asociada con la pérdida de calpaína renal 10, una cisteína proteasa mitocondrial y citosólica regulada por Ca2 plus [65]. Un estudio de Liu et al. demostraron que la mitofagia mediada por PINK1/Parkin, como lo demuestran los niveles aumentados de PINK1 y Parkin, se activó en los riñones de ratones db/db de 21-semanas de edad [66]. Estos hallazgos fueron confirmados por el mismo grupo en su estudio reciente [67]. Los autores argumentaron que la discrepancia en el nivel de expresión de PINK1 y el estado de la mitofagia en DKD probablemente se deba a la selección del modelo animal, el ciclo experimental y los niveles de glucosa en sangre, ya que el nivel de mitofagia cambia junto con la progresión de DKD. 67]. Por lo tanto, se necesita una mayor investigación utilizando modelos animales de knockout del gen PINK1 para comprender mejor el papel exacto de PINK1 en DKD.

3.2. PINK1 en Podocitos

Los podocitos son células altamente especializadas con un papel fundamental en el mantenimiento de la barrera de filtración glomerular. El daño o la disfunción de los podocitos contribuye a la proteinuria, que es una de las primeras características observadas en la ND [75]. Aunque el contenido mitocondrial celular en los podocitos es más bajo que en las células epiteliales tubulares, la disfunción mitocondrial de los podocitos causada por una mitofagia defectuosa está involucrada en las lesiones glomerulares diabéticas, lo que indica la importancia de los podocitos en la ND [76]. Por lo tanto, el mantenimiento de la homeostasis de las células podocitarias es crucial para la preservación de la función glomerular.

La incubación de podocitos de ratón en medio con alto contenido de glucosa (HG) durante 72 h inhibió la actividad de la mitofagia, como lo demuestra la reducción de la expresión de PINK1, que se acompañó de una disminución de la actividad transcripcional de la clase O1 de forkhead-box (FoxO1) y un aumento de la apoptosis de los podocitos [68]. La sobreexpresión de FoxO1 redujo la apoptosis de los podocitos y disminuyó el daño de las células de los podocitos a través de la regulación positiva de la expresión de PINK1 en podocitos tratados con HG y glomérulos de ratones diabéticos, lo que indica la interacción entre PINK1 y FoxO1 [68]. El mismo grupo confirmó además que la hiperglucemia inhibió la mitofagia en los podocitos, lo que resultó en una morfología mitocondrial aberrante y disfunción mitocondrial en células de podocitos de ratón cultivadas (CIMP) y ratones diabéticos inducidos por STZ [69]. Mediante el estudio de la actividad del promotor, se confirmó que PINK1 es un objetivo directo aguas abajo de FoxO1, que actúa principalmente a través del sitio de unión de PINK1- [69]. La regulación al alza de FoxO1 protegido contra la glucosa alta induce la disfunción mitocondrial y la lesión de los podocitos en modelos diabéticos tanto in vitro como in vivo, que estuvo mediada por la activación de la mitofagia dependiente de PINK1/Parkin [69]. Zhou y sus colegas también informaron disminuciones notables en la expresión de PINK1, PARK2, PGC-1 y Sirt1, lo que indica que la mitofagia y la biogénesis mitocondrial estaban alteradas en la DKD [70]. La administración de progranulina (PGRN), una glicoproteína secretada, previno la progresión de la DKD mediante la eliminación selectiva de las mitocondrias disfuncionales a través de la mitofagia y la inducción de la biogénesis mitocondrial para mantener la homeostasis mitocondrial en los podocitos [70]. La dislipidemia diabética es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo y progresión de la ND. Curiosamente, el ácido palmítico (PA) indujo una mayor expresión de PINK1 y Parkin en los podocitos, lo que indica que la mitofagia mediada por PINK1/Parkin se activó en la lipotoxicidad inducida por lípidos, lo que se confirmó en el modelo de rata de obesidad inducida por HFD [71]. La caída de Parkin inhibió la mitofagia en los podocitos, lo que mejoró aún más el daño mitocondrial inducido por PA, la producción de mitoROS y la apoptosis de los podocitos, lo que sugiere que la mitofagia mediada por PINK1/Parkin ejerce una función protectora contra la hiperlipidemia en la DKD [71].

Aunque el nivel de mitofagia dependiente de PINK1/Parkin, como lo indica el nivel de expresión de PINK1, varía en diferentes modelos celulares y animales, se acepta ampliamente que la mitofagia mediada por PINK1-desempeña un papel protector en la ND. Por lo tanto, la activación de la actividad de PINK1 para restaurar la mitofagia puede ser beneficiosa en la DKD.

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4. Activación farmacológica de PINK1

La actividad de la quinasa PINK1 se puede aumentar directamente mediante activadores de moléculas pequeñas. El análogo de ATP N6-furfuril ATP (trifosfato de cinetina, KTP) fue el primero en ser identificado como un activador molecular pequeño directo de PINK1 en las células, lo que mejora la fosforilación dependiente de PINK1-y el reclutamiento de Parkin para mitocondrias despolarizadas para iniciar la mitofagia mediada por PINK1- [77]. Sin embargo, KTP, un neosustrato de ATP, solo puede activar PINK1 en presencia de un agente despolarizante de mitocondrias como CCCP, lo que limita su aplicación. Posteriormente, Osgerby et al. empleó la potente tecnología de profármacos de fosfato ProTide para desarrollar moléculas basadas en nucleósidos y demostró que el ribósido de cinetina (KR) y su ProTide pueden mejorar la actividad de PINK1, que es independiente de la despolarización mitocondrial [78]. Se justifican más estudios in vivo para validar las actividades de esos compuestos.

Como PINK1 puede activarse por la pérdida del potencial de membrana mitocondrial, otro enfoque para aumentar indirectamente la actividad quinasa de PINK1 podría ser despolarizar el potencial de membrana mitocondrial. Esto podría lograrse utilizando el ionóforo de protones, CCCP, cianuro de carbonilo-4-fenilhidrazona (FCCP), el uniportador de potasio valinomicina o una combinación de antimicina A y oligomicina A [79]. Sin embargo, la toxicidad celular inherente restringe su aplicación in vivo. Recientemente, el fármaco antihelmíntico niclosamida, aprobado por la FDA para el tratamiento de infecciones por tenia, ha sido identificado como un activador indirecto de PINK1 a través del desacoplamiento del potencial de la membrana mitocondrial [80]. El efecto terapéutico potencial de la niclosamida y sus análogos se ha informado en muchas enfermedades, incluida la enfermedad de Parkinson, el cáncer, la diabetes tipo 2, las infecciones bacterianas y virales, la artritis reumatoide y la esclerosis sistémica a través de múltiples mecanismos, como el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y la modulación de Wnt. Vías de señalización de /-catenina, mTORC1, STAT3, NF-κB y Notch [81,82]. Además, se ha demostrado que la niclosamida y sus análogos ejercen efectos renoprotectores en varios modelos renales, incluida la obstrucción ureteral unilateral, la lesión por isquemia/reperfusión renal, la nefropatía por adriamicina, así como la lesión renal diabética tipo 1 inducida por DB/DB y STZ [83–87]. ]. A pesar de su prometedor efecto antifibrótico en la enfermedad renal, el mecanismo subyacente aún no está claro. Hasta la fecha, no hay ningún estudio que demuestre la asociación directa de niclosamida con PINK1 en el riñón. La amplificación de la actividad de PINK1 y el inicio de la mitofagia dependiente de PINK1-pueden ser un mecanismo clave de la niclosamida en la protección contra la lesión renal, lo que merece validación. Dado el perfil de seguridad in vivo bien documentado, la niclosamida y sus análogos pueden reutilizarse como agentes potentes para tratar la ND.

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5. Conclusiones y Perspectivas

La participación de PINK1 en la función mitocondrial regulada, especialmente la mitofagia mediada por PINK1-, se ha estudiado intensamente en la enfermedad renal diabética. Aunque la función y la actividad de PINK1 y sus sustratos aguas abajo no están completamente dilucidadas, está claro que la quinasa PINK1 desempeña un papel clave en el mantenimiento de la función mitocondrial y la homeostasis celular, además de regular la mitofagia. Recientemente, hay un número creciente de ensayos clínicos con diversas modalidades terapéuticas dirigidas a diferentes aspectos de la disfunción mitocondrial, que incluyen la modulación del estrés oxidativo, el aumento de la biogénesis mitocondrial y la estimulación de la dinámica mitocondrial [88,89]. Dadas las diversas funciones de PINK1 en las mitocondrias, los estudios futuros para determinar la asociación entre PINK1 y los fármacos de ensayos clínicos aprobados/en curso como sonlicromanol (KH176), bezafibrato y NAD más precursores/moduladores merecen una mayor exploración [88,89]. Estos estudios no solo proporcionarán una comprensión más profunda del mecanismo molecular de los fármacos, sino que también identificarán nuevos agentes dirigidos a PINK1-para futuras aplicaciones clínicas. Cada vez se reconoce más que la mitofagia mediada por PINK1-defectuosa contribuye a la patogenia de la DKD. Por lo tanto, la activación farmacológica de la mitofagia dependiente de PINK1-puede ser una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento de la ND al mejorar la eliminación de las mitocondrias dañadas. Es probable que la investigación futura para comprender mejor la base molecular del papel protector de PINK1 en la ND sea beneficiosa desde el punto de vista terapéutico.

Contribuciones de autor: CH concibió y escribió el manuscrito; JB, QC y X.-MC revisaron el manuscrito; CAP revisó y revisó el manuscrito. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos: Esta investigación fue financiada por el Fondo Semilla de Ignición de la Universidad de Sydney (G205251).

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplica.

Declaración de consentimiento informado: No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos: Los datos presentados en este estudio están disponibles previa solicitud al autor correspondiente.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflicto de intereses

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