Intervención farmacológica actual y manejo médico para receptores de trasplante de riñón diabéticos
Mar 24, 2022
Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com
Theerawut Klangjareonchai1,2, Natsuki Eguchi1, Ekamol Tantisattamo3, Antoney J. Ferrey 3, Uttam Reddy 3, Donald C. Dafoe 1y Hirohito Ichii1,*
Resumen:Hiperglucemia despuésriñónel trasplante es común tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos. Tanto la diabetes mellitus pretrasplante como la postrasplante se asocian con un aumentoriñónFracaso del aloinjerto y mortalidad. El control de la glucosa puede ser un reto parariñóntrasplantedestinatarios La fisiopatología y el patrón de hiperglucemia en pacientes después deriñóntrasplante son diferentes de los que tienen diabetes mellitus tipo 2. En pacientes con diabetes mellitus preexistente y postrasplante, existen datos limitados sobre el manejo de la hiperglucemia despuésriñóntrasplante. El siguiente artículo analiza la nomenclatura y el diagnóstico de la diabetes mellitus antes y después del trasplante, el impacto de la hiperglucemia relacionada con el trasplante en los resultados del paciente y del aloinjerto renal, los factores de riesgo y los posibles mecanismos patogénicos de la hiperglucemia después del trasplante renal, el manejo de la glucosa antes y después trasplante y modalidades para la prevención de la diabetes mellitus postrasplante.
Palabras clave:diabetes mellitus;riñóntrasplante; diabetes mellitus postrasplante (PTDM); diabetes de nueva aparición después del trasplante (NODAT); ciclosporina; tacrólimus; Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DDP-4)
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1. Introducción
Riñóntrasplante(KT) es actualmente la forma más prometedora de terapia de reemplazo renal [1]. KT mejora la supervivencia del paciente, la calidad de vida [2] y la rentabilidad [3] en comparación con la diálisis. Según los datos de la Red de obtención y trasplante de órganos (OPTN), al 23 de febrero de 2021, la KT se ha convertido en la práctica estándar, con casi medio millón de personas que se han sometido a este procedimiento en los Estados Unidos entre 1988 y 2021. La utilización de numerosos agentes inmunosupresores ha mejorado la supervivencia del injerto y del paciente, lo que lleva a una atención del receptor a largo plazo [4]. Los agentes inmunosupresores, incluidos los corticosteroides, la ciclosporina y el tacrolimus, influyen en el metabolismo de la glucosa y aumentan el riesgo de diabetes mellitus (DM).
El análisis de datos del Sistema de datos renales de los Estados Unidos (USRDS, por sus siglas en inglés) informa que la diabetes pretrasplante ocurre en el 24 % de los pacientes y la aparición total de diabetes mellitus posterior al trasplante (PTDM, por sus siglas en inglés) es del 16 % y el 24 % de los casos 1 y 3 años después de la TR. respectivamente [5]. La DM pretrasplante se ha asociado con el fracaso del injerto y la muerte tras el TR, siendo los eventos cardiovasculares la causa de muerte en más del 60% de estos pacientes. Sin embargo, la pérdida del injerto censurada por muerte y el rechazo agudo del injerto son comparables entre pacientes con y sin DM pretrasplante [6]. Por otro lado, la PTDM se ha asociado con una mayor tasa de rechazo del injerto, falla del injerto y muerte, en contraste con los receptores sin DM [7]. Esta revisión discutirá primero la terminología y el diagnóstico de la DM pretrasplante y postrasplante. En segundo lugar, se explicará el efecto de la hiperglucemia relacionada con el trasplante sobre la enfermedad cardiovascular, la mortalidad y las complicaciones relacionadas con el trasplante. En tercer lugar, se discutirán los cambios en el metabolismo de la glucosa y los factores que contribuyen a la hiperglucemia después del TR. En particular, se discutirá el efecto de los agentes inmunosupresores diabetogénicos y la infección viral crónica sobre la hiperglucemia postrasplante. En cuarto lugar, discutiremos el manejo de la glucosa en los períodos previo y posterior al trasplante y revisaremos los agentes antidiabéticos que han sido evaluados por su eficacia y seguridad en los receptores de TR. Finalmente, discutiremos estrategias para la prevención de PTDM.
2. Impacto de la Diabetes Mellitus en el Trasplante Renal
2.1. Terminología y Diagnóstico
Los pacientes con DM preexistente o pretrasplante se definen como aquellos con diagnóstico clínico de DM previo al TR. La DM pretrasplante aumenta el riesgo de fracaso del injerto KT y la mortalidad [6]. Los pacientes que presentan hiperglucemia después del trasplante se clasifican como diabetes de nueva aparición después del trasplante (NODAT) o PTDM. NODAT es un término para pacientes que desarrollan DM de nueva aparición después de TR y excluye a pacientes con diabetes preexistente no diagnosticada, así como hiperglucemia temporal posterior al trasplante que generalmente es causada por la inducción de esteroides en dosis altas. NODAT se considera una complicación del trasplante de órganos sólidos. Un estudio transversal demuestra que el 8 por ciento de los candidatos a KT tienen DM no diagnosticada y el 37 por ciento de ellos tienen condiciones prediabéticas [8]. Como consecuencia de la prevalencia de DM pretrasplante no diagnosticada, NODAT se sustituye por PTDM. La PTDM se caracteriza como DM recién diagnosticada, presente pero no detectada antes del TR. La subclasificación de la diabetes postrasplante en NODAT y PTDM es importante debido a la prevalencia de DM pretrasplante no diagnosticada. Esto puede deberse a varias razones. En primer lugar, la DM pretrasplante a menudo no se diagnostica debido a la influencia de enfermedades crónicas.riñónenfermedadsobre el metabolismo y el aclaramiento de la insulina. En segundo lugar, la prueba de tolerancia oral a la glucosa, que es el método preferido y más preciso para diagnosticar DM, no se evalúa de forma rutinaria en los candidatos a TR. En tercer lugar, dado que el tiempo de espera para el KT de donante fallecido se ha alargado, algunos candidatos a KT pueden desarrollar DM no diagnosticada durante este período.
Las pautas de diagnóstico para PTDM son glucosa plasmática en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl en más de una ocasión, glucosa plasmática aleatoria mayor o igual a 200 mg/dl con síntomas, o glucosa plasmática a las 2 h mayor o igual a 200 mg/dl después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) de 75 g, que es el método de evaluación preferido. La hemoglobina A1C (HbA1C) superior o igual al 6,5 por ciento solo se puede usar para detectar PTDM a los 45 días después del TR debido a posibles factores de confusión en el período posterior al trasplante temprano [9]. Anemia postrasplante temprana, la función dinámica deriñónSe ha demostrado que el aloinjerto y el uso de hierro y agentes estimulantes de la eritropoyetina tienen un efecto sobre la HbA1C independientemente del cambio glucémico [9]. Además, la hiperglucemia por estrés es muy común (ocurre en aproximadamente el 90 por ciento de los receptores) durante la fase temprana posterior al TR [10]. Por lo tanto, el diagnóstico de PTDM solo debe realizarse una vez que el paciente se haya estabilizado con agentes inmunosupresores de mantenimiento sin infección ni rechazo. Cabe destacar que el diagnóstico de PTDM no tiene "fecha de finalización". Si a un receptor de KT se le diagnostica DM 1, 5 o 10 años después, aún tiene derecho a ser denominado PTDM.
Dado que PTDM y NODAT no tienen en cuenta la población de pacientes en etapa prediabética, se ha creado una nueva terminología para abarcar completamente a toda la población de riesgo: diabetes pretrasplante, NODAT y PTDM. El diagnóstico de hiperglucemia asociada a trasplante (TAH) incluye PTDM, alteración de la glucosa en ayunas (IFG) y alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT) para la población general, según la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Tabla 1).
2.2. Impacto de la hiperglucemia asociada al trasplante en la enfermedad cardiovascular y la mortalidad
Se ha demostrado que tanto la DM previa al trasplante como la PTDM afectan negativamente a la supervivencia del paciente [11]. Varios estudios han relacionado la PTDM con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (CV) [12-14]. Los datos de registro recopilados por USRDS demostraron que después del diagnóstico de PTDM, el riesgo de infarto de miocardio posterior al trasplante aumentó en un 60 por ciento [14]. La incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con normoglucemia fue significativamente mayor entre los pacientes con IFG y PTDM. Además, el aumento de la glucosa plasmática por encima de 100 mg/dl se correlacionó con un aumento del riesgo CV en cualquier momento después del primer mes después del TR [12]. Respaldando estos hallazgos, los datos de Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS) revelaron que la DM previa al trasplante se asocia con un mayor riesgo de muerte por todas las causas y CV. Parte de la alta tasa de mortalidad en receptores con PTDM puede atribuirse a complicaciones infecciosas [5]. Por otro lado, NODAT tuvo una tendencia estadísticamente insignificante hacia un mayor riesgo de mortalidad CV y por todas las causas durante el primer año [15].
2.3. Asociación de hiperglucemia asociada al trasplante y complicaciones relacionadas con el aloinjerto renal
Además del aumento de la mortalidad, la PTDM también se asocia con la pérdida del injerto y la pérdida del injerto censurada por muerte [5]. Hay varios mecanismos potenciales en los que PTDM contribuye a la pérdida del injerto. Primero, la PTDM puede causar nefropatía diabética en elriñónaloinjerto En segundo lugar, la DM con síndrome metabólico puede provocar un deterioro de la salud vascular y presión arterial alta. Por otro lado, el rechazo o la disfunción agudos del injerto pueden provocar hiperglucemia porque los pacientes pueden requerir dosis más altas de agentes inmunosupresores diabetogénicos (p. ej., corticosteroides, tacrolimus y ciclosporina) [16].
2.4. Metabolismo de la glucosa después del trasplante de riñón
La hiperglucemia es común tanto en pacientes con DM como sin DM en la fase temprana del postrasplante. El patrón diurno distintivo de la hiperglucemia es predecible, con una marcada tendencia hacia niveles más altos de glucosa en la tarde (2 a 3 p. m.) y en la noche (7 a 8 p. m.). Los pacientes con DM preexistente tienen mayor variabilidad glucémica en los primeros 5 días posteriores al TR que los pacientes sin DM. Esto puede reflejar el efecto de la terapia de inducción con dosis altas de glucocorticoides. La variabilidad y el control de la glucemia mejoraron después del TR durante 3 a 6 meses [17]. losriñónDesempeña un papel importante en el metabolismo y la eliminación de la insulina. La insulina es filtrada por los glomérulos y reabsorbida en el túbulo proximal. La tasa de depuración de insulina se reduce en individuos con tasa de filtración glomerular (TFG) de menos de 40 ml/min por 1,73 m2 y la vida media de la insulina aumenta cuando la TFG cae por debajo de 20 ml/min por 1,73 m2.
Curiosamente, los pacientes con PTDM exhibieron peor control glucémico y variabilidad que los pacientes no trasplantados con DM tipo 2 (T2DM) [18]. La fisiopatología de PTDM varía de la de T2DM. A diferencia de la DM2 en sujetos no trasplantados, se cree que la NODAT es principalmente el resultado de una secreción de insulina alterada de las células beta del páncreas en lugar de una reducción de la sensibilidad a la insulina periférica [19]. Además, en la PTDM también se observan alteraciones en la captación de glucosa en el músculo y el tejido adiposo, aumento de la producción de glucosa, señales inadecuadas de incretina entre el intestino y el páncreas y disminución de la supresión del glucagón [20,21]. Aunque PTDM no informa disfunción de neurotransmisores en el cerebro que regula el apetito, el uso de corticosteroides en receptores de KT puede estimular el apetito y la ingesta de alimentos que resultará en un aumento de peso a largo plazo [22]. En la DM2 se produce un aumento de la gluconeogénesis renal y de la reabsorción de glucosa en los túbulos proximales, pero aún no se ha establecido en la PTDM [16,23].
2.5. Factores que afectan el metabolismo de la glucosa en receptores de aloinjertos de riñón
El análisis de datos del USRDS identificó varios factores de riesgo modificables para PTDM, como la obesidad, la infección por hepatitis C y el tipo de agentes inmunosupresores de mantenimiento inicial utilizados. En los receptores tratados con tacrolimus, el riesgo de PTDM es un 53 % mayor, mientras que el uso de azatioprina y micofenolato de mofetilo se asocia con un 16 % y un 22 % menos de riesgo de PTDM, respectivamente. Otros factores de riesgo para desarrollar PTDM incluyen la edad avanzada, la raza afroamericana, el origen étnico hispano, el donante masculino, las incompatibilidades del antígeno leucocitario humano (HLA) y una educación inferior a la universitaria [5]. Además, antecedentes familiares de DM, género del receptor masculino, donante fallecidoriñón, antecedentes de rechazo agudo, ciertos HLA (HLA A30, B27 y B42), hipomagnesemia, proteinuria postrasplante, infección por citomegalovirus y componentes del síndrome metabólico (obesidad, IFG/IGT pretrasplante, hiperlipidemia e hipertensión) se han asociado con un mayor riesgo para desarrollar PTDM [24-26]. Los factores de riesgo sugeridos que afectan el metabolismo de la glucosa después del TR se pueden categorizar como no modificables y potencialmente modificables, como se muestra en la Tabla 2.
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3. Mecanismos potenciales de agentes inmunosupresores diabetógenos yInfección viral
3.1. corticosteroides
Se han implicado varios mecanismos en la hiperglucemia inducida por corticosteroides. En primer lugar, los corticosteroides pueden contribuir a la hiperglucemia al disminuir la sensibilidad periférica a la insulina, aumentar la gluconeogénesis hepática, aumentar la lipólisis y reducir la captación de glucosa en el músculo y el tejido adiposo. En segundo lugar, puede inhibir la secreción y producción de insulina de las células beta pancreáticas e inducir la apoptosis de las células beta. En tercer lugar, los corticosteroides pueden potenciar el efecto del glucagón secretado por las células alfa pancreáticas, lo que aumenta la síntesis endógena de glucosa. En cuarto lugar, puede reducir el efecto de la incretina al disminuir la hormona del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) secretada por el intestino, lo que induce más apetito a largo plazo y acompaña el aumento de peso.
3.2. Inhibidores de calcineurina (CNI) (ciclosporina y tacrolimus)
Los CNI son bien conocidos por inducir hiperglucemia de una manera dependiente de la dosis [27]. Esto puede deberse a la reducción de la secreción de insulina, ya que se ha demostrado que los ICN reducen la expresión del gen de la insulina y cierran los canales de potasio sensibles al trifosfato de adenosina (ATP). El tacrolimus tiende a causar daño más frecuente y severo a las células de los islotes en comparación con la ciclosporina. La toxicidad de CNI para las células de los islotes se considera reversible. Además, en pacientes con infección por el virus de la hepatitis C, la PTDM se produjo con mayor frecuencia en pacientes tratados con tacrolimus en comparación con ciclosporina A. Este no fue el caso en individuos no infectados [28].
3.3. Inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) (sirolimus y everolimus)
Se ha demostrado que sirolimus causa hiperglucemia dependiente de la dosis y reduce la sensibilidad a la insulina a corto plazo. Además, el sirolimus disminuye la secreción de insulina de las células beta pancreáticas y la proliferación de células beta [29]. Everolimus es un inhibidor de mTOR más nuevo, por lo que existen pocos estudios que evalúen sus efectos diabetogénicos. Sin embargo, se sugiere que everolimus, al igual que sirolimus, reduce la sensibilidad a la insulina [22].
3.4. Otros agentes inmunosupresores
No se ha demostrado que los antimetabolitos azatioprina y micofenolato mofetilo (MMF) afecten el metabolismo de la glucosa. Además, el análisis de datos del USRDS ilustra que la azatioprina y el MMF están asociados con un menor riesgo de desarrollar PTDM [14]. Belatacept es una proteína de fusión humanizada que inhibe la vía coestimuladora al bloquear la activación de las células T. Los regímenes basados en belatacept no parecen aumentar el NODAT después del TR en comparación con los regímenes basados en ciclosporina [30].
3.5. Infección por el virus de la hepatitis C
La infección crónica por el virus de la hepatitis C influye principalmente en la sensibilidad periférica a la insulina al reducir la absorción hepática de glucosa y la glucogénesis [31]. Un estudio indicó que la infección por el virus de la hepatitis C se asoció de forma independiente con un aumento de la resistencia a la insulina en un 62 %, mientras que no se observaron diferencias en la función de las células beta entre la presencia y la ausencia de la infección por el virus de la hepatitis C [32].
3.6. Infección por citomegalovirus (CMV)
La infección por CMV asintomática y sintomática es un factor de riesgo para desarrollar PTDM. La infección por CMV aumenta 4- la incidencia de NODAT en los tres primeros meses después del TR [33]. Un mecanismo propuesto de la DM inducida por CMV es la liberación de citoquinas proinflamatorias que pueden inducir la apoptosis o causar alteraciones funcionales de las células beta pancreáticas [27]. La patogenia y los factores de riesgo del metabolismo de la glucosa después del TR y los sitios de acción de los agentes antidiabéticos se muestran en la Figura 1.
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4. Gestión de glucosa en KT
El manejo adecuado de la glucosa en los receptores de KT es fundamental para minimizar los eventos adversos posteriores al trasplante. Se deben seguir diferentes pautas durante los períodos de pretrasplante, peritrasplante y postrasplante (Figura 2).
4.1. Período previo al trasplante
La evaluación previa al trasplante para pacientes con DM preexistente debe incluir una revisión de los antecedentes de complicaciones diabéticas, incluidas complicaciones microvasculares (retinopatía diabética y neuropatía diabética) y macrovasculares (comorbilidades cardiovasculares y cerebrovasculares), documentación de los niveles de glucosa, antecedentes de hiperglucemia. y eventos hipoglucémicos, y el uso de medicamentos antidiabéticos. Se sugiere que la HbA1c antes del trasplante se mantenga en menos del 8 por ciento para los candidatos a DM preexistentes con tratamiento de hemodiálisis, ya que el control glucémico deficiente antes del trasplante aumenta la mortalidad por todas las causas, incluidos los eventos cardiovasculares. Además, el control glucémico deficiente está relacionado con tasas más altas de infección, inflamación crónica y complicaciones macrovasculares, lo que acorta la supervivencia del paciente. Sin embargo, en contra de la intuición, el nivel de HbA1c previo al trasplante no es un predictor de complicaciones relacionadas con el TR [34].
Además de una revisión del historial médico anterior, se debe usar el examen físico y las pruebas de laboratorio para detectar factores de riesgo de síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular: se debe realizar una OGTT de 75 g para la detección de DM antes de colocar a los pacientes en la lista de espera de TR. Sin embargo, en algunos centros de trasplante, la OGTT de 75 g puede no ser práctica debido al costo. Los pacientes con OGTT anormal antes del trasplante deben recibir instrucciones sobre los cambios en el estilo de vida, incluida la modificación de la dieta, la actividad física regular y la pérdida de peso. Además, se debe considerar el tratamiento de la infección por VHC pretrasplante para minimizar el riesgo de DM postrasplante. Por último, los regímenes inmunosupresores deben seleccionarse teniendo en cuenta el riesgo de desarrollar hiperglucemia, así como el riesgo de rechazo del injerto.
4.2. Período peri postrasplante
Las células beta pancreáticas están expuestas a varios factores estresantes hiperglucémicos durante el período inmediatamente posterior al trasplante, que es causado por la operación de TR en sí misma que implica dolor, pérdida de sangre, cambios hemodinámicos rápidos y administración de dosis altas de corticosteroides, y la adición de agentes inmunosupresores tales como ciclosporina o tacrolimus. No hubo objetivos glucémicos específicos para este período. El control estricto de la glucemia (objetivo de glucosa en sangre, 70-110 mg/dl) en las primeras 72 h después del TR se asoció con un aumento de los eventos hipoglucémicos y puede aumentar el riesgo de episodios de rechazo en comparación con el control glucémico convencional (objetivo de glucosa en sangre, 70-110 mg/dl). 180 mg/dl) [35]. Por lo tanto, parece adecuado que los receptores de TR sigan las pautas actuales para el control de la glucosa en pacientes hospitalizados.
El tratamiento con insulina debe iniciarse si el nivel de glucosa permanece por encima de 180 mg/dL para la hiperglucemia persistente. Para los pacientes en unidades de cuidados intensivos y no intensivos, se recomienda un nivel objetivo de glucosa en sangre de 140 a 180 mg/dl una vez que se inicia la insulina [36]. El régimen de insulina posterior al trasplante debe individualizarse en función de la salud general del paciente y la ingesta nutricional. Los pacientes hospitalizados que están gravemente enfermos deben usar infusión intravenosa continua de insulina y controles frecuentes de glucosa en sangre cada 30 min a cada 2 h. Para pacientes en unidades de cuidados no intensivos, se debe iniciar un régimen de insulina basado en la ingesta nutricional después de la operación. Los pacientes hospitalizados no críticos con mala ingesta oral deben ser tratados con insulina basal o un régimen de corrección de insulina basal más bolo, mientras que aquellos con buena ingesta oral deben ser tratados con componentes basales, prandiales y de corrección [36]. Los niveles de glucosa en sangre deben controlarse antes de cada comida en pacientes con buena ingesta oral o cada 4 a 6 h en pacientes que no comen. Una vez que los pacientes tienen una ingesta oral estable de alimentos, pueden hacer la transición a la terapia con insulina subcutánea. Al pasar a la terapia con insulina subcutánea, la dosis diaria total de insulina subcutánea debe ser aproximadamente del 60 al 80 por ciento de la dosis diaria de infusión de insulina. La insulina basal subcutánea debe administrarse de 2 a 4 h antes de suspender la insulina intravenosa. La estrategia general para la DM hospitalizada también evita el uso de hipoglucemiantes orales por temor a los efectos secundarios y la falta de eficacia en este contexto [36].
4.3. Período posterior al trasplante tardío
El postrasplante tardío se describe como más de 3 semanas después del TR. El control de la glucosa en el período postrasplante tardío es importante para reducir el riesgo de mortalidad asociado con la PTDM. Un estudio que realizó OGTT en receptores de KT 10 semanas después del trasplante encontró que cada aumento de 1 mmol/L (18 mg/dL) en la glucosa plasmática de 2 h se asoció con un 5 % más de riesgo de muerte por cualquier causa y un 6 % más de riesgo de muerte por eventos cardiovasculares. Además, este estudio demostró que la glucosa plasmática de 2 h es superior a la glucosa plasmática en ayunas después del trasplante renal para predecir la mortalidad cardiovascular y por todas las causas en los receptores deriñóntrasplante [37].
Aunque la patogenia de la PTDM es diferente a la de la DM2, el tratamiento con PTDM seguirá el control glucémico estándar para la DM2 en este período de tiempo. Según la ADA, el objetivo de HbA1c para la población general con DM es inferior al 7 %, el objetivo menos estricto es inferior al 8 % y el objetivo más estricto es inferior al 6,5 % para determinadas personas, según la duración de la DM. esperanza de vida, comorbilidades, eventos hipoglucémicos, preferencia del paciente y red de apoyo médico [38]. Para los receptores de KT, la Sociedad Estadounidense de Trasplantes y la Sociedad Estadounidense de Cirujanos de Trasplantes recomiendan que la HbA1c objetivo sea de alrededor de 7 a 7.5 por ciento. Además, debe evitarse una HbA1c inferior al 6 %, especialmente si los eventos hipoglucémicos son comunes en el paciente [39]. Un estudio de cohortes retrospectivo multicéntrico en Corea respalda estas recomendaciones para el control de la glucosa después de KT, aunque el rango exacto de HbA1c no concuerda. Este estudio mostró que tanto el control estricto de la glucosa como el control deficiente de la glucosa estaban asociados conriñónfalla del aloinjerto, que se definió como un compuesto de disfunción del injerto que requirió una nueva terapia de reemplazo renal después del trasplante o la muerte del paciente. El rango de HbA1c asociado con el mejor resultado del injerto fue del 7,6 al 8,6 por ciento [40]. El objetivo de HbA1c para el período posterior al TR debe individualizarse segúnriñónfunción del aloinjerto, riesgos de hipoglucemia e interacciones farmacológicas.
Se puede considerar la reducción gradual de la insulina y el puente a agentes hipoglucemiantes orales cuando el nivel de insulina es inferior a 15 a 20 unidades por día después de los primeros 1 a 3 meses posteriores al TR. Se debe recomendar la modificación del estilo de vida para controlar la DM, incluida una dieta saludable para diabéticos, ejercicio regular, reducción de peso y control del sueño y el estrés. Además, se debe considerar la modificación de la inmunosupresión si el control glucémico no logra alcanzar los objetivos terapéuticos. En estos casos, se debe considerar la reducción rápida de esteroides, los protocolos de ahorro de esteroides, la conversión de tacrolimus a la terapia con ciclosporina y evitar la terapia combinada con ICN e inhibidores de mTOR. Antes de manipular su terapia inmunosupresora, los médicos deben considerar el historial inmunológico de los pacientes, como el estado de anticuerpos reactivos del panel, la raza y el trasplante previo [25].
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5. Agentes antidiabéticos
Aunque se han utilizado muchas clases de fármacos para la DM2, solo unos pocos agentes antidiabéticos se han validado para tratar la hiperglucemia en los receptores de TR. La elección de los agentes antidiabéticos debe tener en cuenta el estado general de salud del paciente, las funciones delriñónaloinjerto, trastornos médicos asociados, eventos adversos de medicamentos, interacciones medicamentosas y gastos. Este abordaje individualizado hace referencia al ABCDE del tratamiento de la diabetes en receptores de TR:
A=Función de aloinjerto y eventos adversos de medicamentos
B=Peso corporal
C=Comorbilidades
D=Interacciones farmacológicas
E=Gastos
Las posibles ventajas y desventajas de los agentes antidiabéticos para los receptores de TR se muestran en la Tabla 3.
5.1. Insulina
Casi todos los pacientes con TR pueden experimentar hiperglucemia debido a la dosificación de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores. La hiperglucemia exacerba la lesión por isquemia o reperfusión, la inflamación y el estrés oxidativo. La regulación glucémica después de KT es un desafío. La terapia con insulina se prefiere a los agentes hipoglucemiantes orales en pacientes hospitalizados. Un ensayo controlado aleatorizado en 3-días después de un TR con DM o intolerancia a la glucosa demostró que el régimen de insulina convencional (isofana subcutánea o glargina y una parte del uso de insulina y un objetivo de glucosa en sangre de 70-180 mg/dL) redujo la incidencia deriñónepisodios de rechazo del aloinjerto y eventos hipoglucémicos graves en comparación con un régimen intensivo de insulina (uso regular de insulina intravenosa y objetivo de glucosa en sangre de 70 a 110 mg/dL). Sin embargo, los dos grupos de tratamiento no mostraron ninguna diferencia estadística en la prevalencia de función retrasada del injerto e hiperglucemia grave [35]. Por lo tanto, según las recomendaciones de práctica general actuales para el control de la glucosa en sangre en pacientes hospitalizados, los niveles de glucosa en sangre oscilarán entre 140 y 180 mg/dl en pacientes hospitalizados que usan terapia con insulina [36].
5.2. metformina
Las ventajas de la metformina son peso neutral, bajo riesgo de hipoglucemia, bajo costo, cardioprotección y pocas interacciones farmacológicas. La metformina no experimenta un metabolismo hepático significativo y, por lo tanto, se excreta principalmente sin cambios en la orina. Además, la metformina es un sustrato para múltiples transportadores de membrana en el hígado,riñón, e intestino, y por lo tanto, rara vez está involucrado en las interacciones farmacológicas [41]. Sin embargo, la metformina puede causar acidosis láctica, especialmente en el período postrasplante temprano. Los datos del Registro Científico de Receptores de Trasplantes muestran que casi el 5 por ciento de los pacientes con DM preexistente recibieron metformina en el primer año después del TR. El uso de metformina no está relacionado con ningún resultado negativo para el paciente o el injerto. De hecho, el uso de metformina se asocia con aproximadamente un 60 % menos de mortalidad por todas las causas, relacionadas con neoplasias malignas y relacionadas con infecciones en comparación con el uso de insulina sin metformina. Además, la metformina sola no tiene tendencias significativas hacia la disminución del riesgo de rechazo agudo, falla del injerto y muerte cardiovascular en comparación con el uso de insulina sin metformina. Aunque la recomendación es que se debe evitar el uso de metformina si la TFG es inferior a 30 ml/min por 1,73 m2, un estudio reveló que el 1,5 por ciento de los receptores de KT diabéticos con TFG < 30="" ml/min="" por="" 1,73="" m2="" están="" expuestos="" a="" metformina="" en="" el="" primer="" año.="" este="" estudio="" concluyó="" que="" el="" uso="" de="" metformina="" en="" receptores="" seleccionados="" de="" tr="" puede="" ser="" seguro="" [42].="" un="" pequeño="" ensayo="" controlado="" aleatorizado="" mostró="" que="" no="" hay="" ningún="" evento="" adverso="" grave="" ni="" episodio="" de="" acidosis="" láctica="" entre="" los="" receptores="" de="" kt,="" que="" tienen="" una="" tfg="" estimada=""> 30 ml/min por 1,73 m2. Los receptores informan dolor abdominal, indigestión y sabor metálico después del uso de metformina, que se resuelve después de la interrupción [43].
5.3. Sulfonilureas y Glinidas
Las sulfonilureas y las glinidas estimulan la secreción de insulina de las células beta del páncreas al cerrar los canales de potasio sensibles al ATP en la membrana plasmática de la célula beta. Las sulfonilureas son metabolizadas por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9) y CYP2C19, y los metabolitos resultantes se descomponen aún más por lariñones. Por tanto, en caso de insuficiencia renal y aumento del riesgo de hipoglucemia prolongada, pueden acumularse sulfonilureas. La trimetoprima, el metronidazol y el fluconazol son inhibidores de CYP2C9, que pueden aumentar los niveles de sulfonilureas y aumentar el riesgo de hipoglucemia.
La repaglinida se metaboliza ampliamente por las enzimas CYP, incluidas CYP3A4 y CYP2C8, con una eliminación renal mínima. El CYP3A4 también metaboliza ciclosporina, tacrolimus y sirolimus [41]. La ciclosporina eleva los niveles de repaglinida en voluntarios sanos mediante la inhibición de CYP3A4 [44]. Un estudio informó que la repaglinida puede ser una opción de tratamiento eficaz para los receptores de KT con PTDM, ya que redujo con éxito la glucosa en sangre, de manera similar al tratamiento con rosiglitazona. Se informó hipoglucemia leve en el 23 por ciento de los pacientes y el nivel de enzimas hepáticas no cambió significativamente durante el uso de repaglinida en la hepatitis viral crónica. Además, no hubo cambios significativos en los niveles de ciclosporina, tacrolimus y sirolimus después del uso de repaglinida en este estudio [45]. Algunas preocupaciones del tratamiento con sulfonilureas y glinidas son el aumento de peso, la hipoglucemia, la seguridad cardiovascular y el agotamiento de las células beta. Las sulfonilureas pueden causar una falla progresiva de las células beta después de los primeros 18 meses de tratamiento y, por lo tanto, no previenen ni retrasan la pérdida de células beta pancreáticas en la DM [46].
5.4. Tiazolidinedionas o Glitazonas
Las tiazolidinedionas actúan sobre el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), mejorando la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, incluidos los músculos, la grasa y el hígado. Debido a problemas de seguridad cardiovascular, la rosiglitazona se retiró del mercado. Por lo tanto, actualmente, la pioglitazona es la única tiazolidinediona en el mercado [47]. La pioglitazona es un sustrato de CYP2C8 y, en menor grado, de CYP3A4, pero no tiene efecto sobre la enzima CYP [48]. Por lo tanto, la pioglitazona no debería dar lugar a interacciones farmacológicas con agentes inmunosupresores en receptores de TR. En un ensayo controlado aleatorizado, la adición de pioglitazona a la insulina en receptores de KT diabéticos no solo redujo la HbA1c y los requisitos diarios de insulina, sino que también redujo los marcadores inflamatorios cardiovasculares, incluida la velocidad de sedimentación de eritrocitos, la proteína C reactiva y la proteína C reactiva de alta sensibilidad. . Además, la administración de pioglitazona no cambió el nivel de interleucina-18, la citocina proinflamatoria asociada conriñónrechazo y síndrome metabólico en comparación con el grupo placebo. Además, aunque el 10 por ciento de los pacientes en los grupos de pioglitazona informaron edema de leve a moderado en las extremidades inferiores, no hubo diferencias significativas en el peso corporal entre los dos grupos [49]. Algunos efectos adversos informados de la pioglitazona son aumento de peso, particularmente cuando se combina con sulfonilureas o insulina, retención de líquidos, lo que provoca edema en las piernas e insuficiencia cardíaca, mayor incidencia de fracturas óseas y cáncer de vejiga.
5.5. Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DDP-4) o gliptinas
Los inhibidores de DDP-4 incluyen sitagliptina, vildagliptina, linagliptina, saxagliptina, alogliptina y gemigliptina. Las gliptinas inhiben la degradación de las hormonas incretinas, incluido el GLP-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, al inhibir las enzimas DDP-4. Esto da como resultado una mayor síntesis y secreción de insulina, supresión de la secreción de glucagón, inhibición del vaciamiento gástrico y supresión del apetito y la ingesta dietética [50]. Los inhibidores de DDP-4 también han mostrado efectos positivos en el sistema cardiovascular y recientemente se han asociado con el control de la presión arterial [51]. Además, se ha demostrado teóricamente que los inhibidores de DDP-4 protegen las células beta del páncreas activando el GLP-1 [52]. Algunas características favorables de las gliptinas son peso neutral, bajo riesgo de hipoglucemia y bajo riesgo de interacciones farmacológicas.
Un ensayo controlado aleatorizado informó que la vildagliptina mejoró de forma segura y eficaz la glucosa posprandial y la HbA1c a las 2 h a los 3 meses del tratamiento, en comparación con los grupos de referencia y de placebo. No hubo diferencias en la sensibilidad a la insulina entre los dos grupos en ayunas y posprandiales, lo que sugiere que el efecto terapéutico de la vildagliptina probablemente fue el resultado de una mejor función de las células beta. Sin eventos adversos graves por medicamentos,riñón, y se informaron cambios en la función hepática, y no hubo diferencias en los niveles de tacrolimus y ciclosporina entre los grupos de vildagliptina y placebo [53].
En un estudio cruzado controlado aleatorizado en receptores de KT con PTDM, la terapia con sitagliptina aumentó la secreción de insulina de primera y segunda fase y la sensibilidad a la insulina en comparación con el control. Además, la glucosa plasmática en ayunas y la glucosa posprandial se redujeron después del tratamiento con sitagliptina. El tratamiento con sitagliptina no produjo diferencias significativas en el peso corporal, la presión arterial, la proteína C reactiva, la función hepática y las concentraciones mínimas de ciclosporina, tacrolimus, everolimus y micofenolato en relación con el control [54]. Sin embargo, en otro estudio, cuando se agregó a la metformina, el tratamiento con sitagliptina resultó en una pérdida de peso promedio de 0.4 kg, mientras que el tratamiento con insulina glargina resultó en una ganancia de peso promedio de 0.8 kg en KT destinatarios con PTDM. Este efecto de la sitagliptina sobre la pérdida de peso fue estadísticamente significativo. Además, la reducción de la HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas, y la aparición de hipoglucemia, fueron comparables entre sitagliptina e insulina glargina cuando se añadieron a metformina. Por lo tanto, este estudio sugiere que considerando que el tratamiento con metformina por sí solo no puede lograr una HbA1c de menos del 7 por ciento en receptores de TR con PTDM con función de aloinjerto estable durante más de 6 meses después de TR, la sitagliptina puede ser una terapia de segunda línea preferencial para prevenir el aumento de peso. durante el tratamiento con PTDM [55]. Apoyando estos hallazgos, un estudio en una pequeña cohorte de receptores de KT con PTDM ha demostrado que la sitagliptina es efectiva como agente único o en combinación con otros agentes antidiabéticos. Además, la sitagliptina también fue bien tolerada y no alteró la función renal ni los niveles de inmunosupresión durante los 12 meses posteriores al inicio de la sitagliptina [56].
Un estudio retrospectivo en entornos del mundo real informó que la linagliptina es eficaz para el control glucémico en pacientes con DM después de TR. Solo se observaron efectos secundarios mínimos y ningún cambio significativo en el nivel de tacrolimus, la función renal o el peso corporal después de 24 semanas de tratamiento con linagliptina [57]. En el período inmediatamente posterior al TR, la combinación de linagliptina más un régimen de insulina en bolo basal proporcionó un mejor control glucémico con menores demandas de insulina y una hipoglucemia menos grave que el régimen de insulina en bolo basal solo [58]. Por lo tanto, la linagliptina puede ayudar a disminuir la variación de la glucosa como factor de riesgo de hipoglucemia en pacientes hospitalizados con TR tratados con un régimen de insulina basal en bolo. En un estudio retrospectivo que comparó la eficacia de los inhibidores de DDP-4 (sitagliptina, vildagliptina y linagliptina) en receptores de TR con DM2, el grupo de linagliptina disminuyó significativamente la HbA1c en comparación con los grupos de vildagliptina y sitagliptina [59].
Por último, en cuanto al metabolismo de los inhibidores de DDP-4, la saxagliptina y la gemigliptina son metabolizadas por CYP3A4 y, por lo tanto, pueden usarse con agentes inmunosupresores. Todas las gliptinas se excretan predominantemente por víariñóncomo compuesto original inalterado, excluyendo linagliptina y gemigliptina, que se excretan principalmente por excreción biliar y, por lo tanto, no necesitan ajuste de dosis renal [60,61].
5.6. Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) o gliflozinas
La canagliflozina, la dapagliflozina y la empagliflozina son inhibidores de SGLT2. Las gliflozinas aumentan la excreción de glucosa urinaria al reducir la reabsorción de glucosa en los túbulos proximales. Los inhibidores de SGLT2 son un mecanismo independiente de la insulina, produciendo un efecto terapéutico al aumentar la excreción de glucosa urinaria sin causar hipoglucemia. El inhibidor de SGLT2 tiene algunos beneficios en la reducción del peso corporal y la presión arterial. Sin embargo, los inhibidores de SGLT2 se asocian con eventos adversos, como infección del tracto genitourinario, amputación de miembros inferiores, fracturas óseas, cetoacidosis diabética euglucémica, lesión renal aguda por diuréticos, medios de contraste, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y depleción de volumen [62]. ]. Por lo tanto, deben evitarse en personas con antecedentes de infecciones urinarias recurrentes y en aquellas que hayan demostrado previamente una propensión a la depleción de volumen. La eliminación farmacológica de los inhibidores de SGLT2 se produce principalmente por metabolismo hepático a través de la glucuronidación a metabolitos inactivos y, en menor grado, por eliminación renal como fármaco original. Las enzimas CYP juegan un papel relativamente limitado en el metabolismo de la gliflozina.
Las gliflozinas son un sustrato de la glicoproteína P de la bomba de eflujo (P-GP) [41]. En voluntarios sanos, la ciclosporina inhibe la P-GP y, por lo tanto, aumenta el nivel de canagliflozina. Sin embargo, debido al alto margen de seguridad de los inhibidores de SGLT2, es poco probable que cause hipoglucemia [63]. Un estudio piloto que examinó la eficacia y la seguridad de la canagliflozina en receptores con DM2 o PTDM mostró que 6 meses de terapia adicional con canagliflozina dieron como resultado una reducción de la HbA1c, el peso corporal y la presión arterial sistólica en comparación con el valor inicial.Riñónla función y el nivel de tacrolimus no se vieron afectados significativamente, no se encontró hipoglucemia en ningún caso, y las infecciones del tracto urinario y genitales no aumentaron [64]. Al igual que la canagliflozina, un ensayo controlado aleatorizado informó que la empagliflozina mejoró de forma segura el control de la glucosa en los receptores de KT con PTDM en comparación con el placebo. El estudio mostró una disminución significativa en la HbA1c y el peso corporal en el grupo de tratamiento con empagliflozina de 24- semanas en comparación con el placebo, sin diferencias significativas en los eventos adversos, las funciones renales y los niveles de tacrolimus, ciclosporina y everolimus entre los grupos. Sin embargo, tampoco hubo diferencias significativas en la secreción y la sensibilidad a la insulina entre los dos grupos [65].
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6. Prevención de PTDM
6.1. Modificación del estilo de vida
A pesar de recibir folletos de modificación del estilo de vida, el metabolismo de la glucosa se deteriora en los receptores de KT. La modificación intensiva del estilo de vida, incluida la remisión a un dietista, los programas de ejercicio y los consejos para perder peso, pueden revertir la intolerancia a la glucosa en comparación con un enfoque pasivo [66]. Un estudio de cohorte prospectivo demostró que una dieta de estilo mediterráneo puede ayudar a reducir el riesgo de NODAT y la mortalidad por todas las causas en los receptores de KT. La dieta de estilo mediterráneo es alta en el consumo de cereales integrales, legumbres, frutas, verduras, aceite de oliva y pescado y limitada en la ingesta de productos lácteos y carnes. Se considera que los altos niveles de antioxidantes, fibra, magnesio y ácidos grasos insaturados en la dieta de estilo mediterráneo mejoran la sensibilidad a la insulina y la función de las células beta pancreáticas y disminuyen la inflamación y las disfunciones endoteliales [67]. Por lo tanto, una dieta saludable es importante como prevención secundaria para pacientes sometidos a TR. La directriz de nutrición actual para los receptores de KT es 45-60 por ciento de la ingesta total de energía asignada a los carbohidratos, 10 a 30 por ciento a las proteínas y 20 a 30 por ciento a las grasas, con menos del 10 por ciento a las grasas saturadas. Tres micronutrientes clave, fósforo (1250 mg/día), magnesio (360 mg/día para mujeres y 410 mg/día para hombres) y vitamina D (600 UI/día), ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina y tienen efectos renoprotectores [68] .
6.2. Inyección de insulina basal para terapia oral
El estudio TIP (treat-to-target trial of basal insulin to oral therapy in post-transplant hyperglycemia) reveló que los receptores de TR tratados con insulina basal (insulina isófana para la glucemia vespertina > 140 mg/dl) durante las primeras 3 semanas después del TR exhibieron un nivel de HbA1C significativamente más bajo en comparación con los tratados con control de atención estándar (agentes antihiperglucémicos para glucosa en sangre > 180-250 mg/dL) a los 3 meses y después de 3 meses durante un seguimiento de 1-años. Además, el grupo de tratamiento con insulina basal mejoró la función de las células beta pancreáticas y redujo el riesgo de desarrollar DM después de 1-años después del trasplante en un 73 % [69].
6.3. Intervención Farmacológica en Receptores de TR
Un ensayo piloto controlado aleatorio mostró que la metformina no mostró eficacia para la prevención de PTDM en receptores de KT. No obstante, este estudio reveló que el uso de metformina en receptores de TR con eGFR superior a 30 ml/min por 1,73 m2 es seguro y tiene buena tolerabilidad sin efectos adversos graves [43].
Un ensayo controlado aleatorizado demostró que tanto el tratamiento con vildagliptina como con pioglitazona redujeron significativamente el nivel de glucosa en plasma a las 2 h a los 3 meses del inicio del tratamiento y disminuyeron la HbA1C en comparación con un grupo de placebo en receptores de TR con intolerancia a la glucosa. Por lo tanto, además de la modificación del estilo de vida, la intervención farmacológica con vildagliptina o pioglitazona en los receptores de TR con diagnóstico reciente de PTDM puede resultar beneficiosa [70].
7. Nuevos enfoques terapéuticos
Como se discutió anteriormente, la fisiopatología de NODAT y PTDM difiere de la de T2DM en que se considera que la hiperglucemia posterior al trasplante es el resultado de una alteración de la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas en lugar de una reducción de la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, los nuevos enfoques terapéuticos centrados en la preservación de las células beta pueden resultar beneficiosos para reducir el riesgo de desarrollar NODAT y PTDM. Hace tiempo que se sabe que algunos medicamentos antidiabéticos, especialmente los de la clase de las tiazolidinedionas, protegen las células beta al reducir la desdiferenciación y la apoptosis de las células beta a través de la activación de PPAR-gamma [71,72]. Sin embargo, más recientemente, el uso de activadores del factor 2 (Nrf2) relacionado con el factor eritroide 2-nuclear para la conservación de células beta muestra resultados prometedores. La vía Nrf2 juega un papel importante en la protección de las células beta contra varios factores estresantes, incluidos los oxidantes endógenos y exógenos. Un estudio que investigó el efecto de la activación de Nrf2 por dh404 en los islotes pancreáticos humanos encontró una regulación positiva de enzimas antioxidantes comunes que incluyen NAD (P) H: quinona oxidorreductasa, hemo oxigenasa 1 (HO-1), glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6Pd), sulfredoxina-1 y tiorredoxina reductasa 1 (TXNRD1) [73]. Teniendo en cuenta que la hiperglucemia se ha relacionado estrechamente con el desequilibrio redox en las células beta, los activadores Nrf2 pueden brindar protección a las células beta durante la inevitable hiperglucemia evidente en el período inmediatamente posterior al trasplante. In vitro, se ha demostrado que varios activadores de la vía Nrf2, incluidos el dimetilfumarato (DMF), el oltipraz, el dh404, la curcumina y el sulforafano, preservan la función y la masa de las células beta bajo diferentes factores estresantes en células beta humanas y/o de roedores [74– 77]. En un ensayo clínico, 9 meses de tratamiento con curcumina redujeron con éxito el número de pacientes prediabéticos que progresaron a DM2 [77]. Los estudios in vitro que utilizaron células beta pancreáticas humanas mostraron que la curcumina protegía a las células beta a través de la regulación positiva de los antioxidantes comunes y el aumento de la secreción de insulina [78,79]. Además, aunque solo se ha estudiado in vitro, junto con la ciclosporina, la curcumina inhibe sinérgicamente los linfocitos de sangre periférica de los receptores de KT que experimentan rechazo [80]. Apoyando estos hallazgos, otro estudio in vitro demostró que la curcumina y el resveratrol, otro activador de Nrf2, suprimieron la acción de las células T y las células B a través de la inhibición de la proliferación, la producción de anticuerpos y la secreción de linfoquinas [81]. Sin embargo, se ha demostrado que la curcumina inhibe significativamente la actividad de CYP3A4, lo que puede alterar el metabolismo de los medicamentos inmunosupresores [82]. De hecho, ha habido un caso informado sobre el nivel de tacrolimus supraterapéutico en un receptor de trasplante de hígado que consumió una dosis alta de curcumina a través de la ingestión de cúrcuma con alimentos [83]. Sin embargo, el paciente, en este caso, refirió haber tomado 15 cucharadas de cúrcuma/día, muy por encima de lo recomendado a 1 cucharadita/día (2,5-5 g/día). Por lo tanto, es necesario realizar más estudios para determinar si la curcumina en dosis más bajas podría usarse junto con medicamentos inmunosupresores o si la curcumina podría usarse para disminuir la dosis de tacrolimus recetada a los receptores de trasplantes. Con todo, el uso de activadores Nrf2 para la conservación de células beta para reducir el riesgo de desarrollar NODAT y PTDM tiene un enorme potencial preventivo y terapéutico.
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8. Conclusiones
KT es un tratamiento eficaz para la enfermedad renal en etapa terminal. Después del TR, el metabolismo de la glucosa se ve afectado por diversos factores. La DM pretrasplante y postrasplante se ha asociado con mayor fracaso del injerto y mortalidad. Se debe informar a todos los candidatos a TR que las tasas de DM recién diagnosticada son altas durante el primer año y que los pacientes con DM preexistente tendrán un control glucémico peor después de la TR. La detección de DM antes de KT puede requerir 75 g OGTT. El objetivo de HbA1c debe ser inferior al 8 por ciento para los candidatos con DM preexistente y entre el 7 y el 7,5 por ciento para los post-KT. Se debe recomendar la modificación del estilo de vida, incluida la derivación a un dietista, programas de ejercicio y reducción de peso, para controlar la DM. Además, se debe considerar el tratamiento de la infección por VHC y la selección de regímenes inmunosupresores para minimizar el riesgo de DM posterior al trasplante. Aunque actualmente hay muchos medicamentos antihiperglucemiantes disponibles, actualmente hay pocos datos clínicos informados para guiar al médico con respecto a las ventajas y riesgos de los medicamentos antidiabéticos en los receptores de TR. Los ensayos controlados aleatorios a gran escala de estos fármacos en el tratamiento de la DM tras el TR resultarán cruciales para determinar las pautas de tratamiento óptimas en estos pacientes.
Contribuciones de autor:TK y HI concibieron y diseñaron el estudio; TK redactó el manuscrito; TK, NE, ET, AJF, UR, DCD y HI editaron y revisaron el manuscrito. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo.
Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No corresponde.
Declaración de consentimiento informado:No aplica.
Declaración de disponibilidad de datos:No se aplica el intercambio de datos.
Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
1 División de Trasplantes, Departamento de Cirugía, Universidad de California, Irvine, Orange, CA 92868, EE. UU.;theerawutklang@gmail.com (TK); neguchi@hs.uci.edu (NE);
2 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Hospital Ramathibodi, Universidad Mahidol, Bangkok 10400, Tailandia
3 División de Nefrología, Hipertensión y Trasplante de Riñón, Departamento de Medicina, Universidad de California, Irvine, Orange, CA 92868, EE. UU.; etantisa@hs.uci.edu (ET); (AJF);ureddy@hs.uci.edu (UR)
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